Utilização de terapia hormonal na hiperplasia endometrial atípica

O câncer endometrial (CE) é a principal forma nosológica entre as doenças oncoginecológicas, e dois terços das pacientes pertencem à primeira variante patogênica e apresentam alterações pré-cancerosas que precedem esse processo - hiperplasia endometrial atípica (AGE). As tendências modernas no tratamento do câncer e pré-câncer consistem no uso de métodos de preservação de órgãos, e as abordagens existentes para o tratamento de pacientes com hiperplasia endometrial atípica têm eficácia variável - da cura completa à recidiva e progressão adicional. Essa dispersão nos indicadores de eficiência está associada às características biológicas dos processos patológicos no endométrio e requer a busca por novos marcadores prognósticos. A metilação do gene ESR pode ser um marcador biológico que determina a agressividade do processo patológico no endométrio e o efeito do tratamento. Além disso, em 15-40% dos casos de câncer endometrial, o tumor apresenta alta instabilidade genética, o que é revelado pelo resultado da análise de marcadores microssatélites - instabilidade de microssatélites (MSI+). Isso significa que os genes das enzimas de reparo do DNA podem ser mutantes. Supõe-se que a MSI se desenvolva em patologia endometrial benigna e contribua para a progressão da doença, o que requer mais estudos.

Assim, determinar a relação entre a eficácia do tratamento da hiperplasia endometrial atípica e o dano molecular subjacente abre perspectivas para a identificação de novos marcadores para melhorar os resultados da terapia e prevenção do carcinoma endometrial.

O objetivo do estudo foi investigar a eficácia clínica, a taxa de recorrência e a progressão da hiperplasia endometrial atípica usando terapia hormonal em pacientes, dependendo da idade, da presença de MSI e da metilação do gene ESR.

Foram examinadas 67 pacientes com hiperplasia endometrial atípica, com idades entre 35 e 69 anos, com média de idade de 55,7 ± 5,3 anos. As pacientes foram divididas em 3 grupos: grupo 1 - pacientes com MSI (n = 15); grupo 2 - pacientes com metilação do gene ESR (n = 22); grupo 3 - pacientes com MSI e metilação do gene ESR (n = 10). O grupo controle foi composto por 20 pacientes com AGE sem os distúrbios genéticos estudados. O diagnóstico em todos os casos foi verificado morfologicamente após curetagem diagnóstica e/ou histeroscopia com biópsia direcionada. O exame histológico dos tecidos foi realizado de acordo com a técnica padrão.

Em todos os pacientes, a presença de MSI+ e a metilação do gene ESR foram estudadas no tecido usando o método da reação em cadeia da polimerase. Após o DNA ser isolado do tecido (endométrio hiperplásico), a metilação da região promotora do gene ESR foi detectada usando o método do fenol, para o qual o DNA foi tratado com enzimas de restrição sensíveis à metila. A presença do genoma MSI+ foi determinada usando os marcadores BAT 25 e BAT 26. Os estudos foram conduzidos no laboratório Virola da Academia Médica de Educação de Pós-Graduação de Kharkiv. Todos os pacientes foram submetidos à terapia hormonal de acordo com o esquema do Protocolo do Ministério da Saúde da Ucrânia datado de 31.12.2004, nº 676. A eficácia da terapia hormonal foi avaliada pela frequência de queixas, recidivas e progressões da doença. Os dados obtidos como resultado do estudo foram processados usando métodos geralmente aceitos de estatística de variação usando o critério χ2-.

Os dados obtidos sobre a eficácia clínica da terapia hormonal em pacientes reprodutivas e perimenopausais com hiperplasia endometrial atípica, dependendo da presença de MSI+ e metilação do gene ESR, mostraram que a frequência de secreção sanguinolenta acíclica antes do tratamento era aproximadamente a mesma em termos percentuais, independentemente da presença de instabilidade de microssatélites, distúrbio epigenético do gene ESR ou ambos os tipos de distúrbios genéticos nos pacientes. Após 3 meses de tratamento, a frequência de secreção sanguinolenta acíclica no grupo controle de pacientes e na presença de ambos os tipos de distúrbios diminuiu 1,5 vez, na presença de MSI+ em mulheres - 1,25 vez e no grupo com metilação do gene ESR - 1,4 vez. Após o término do tratamento, o sintoma analisado foi detectado com muito menos frequência, e o maior efeito clínico foi observado no grupo controle de pacientes (a frequência de queixas diminuiu 6 vezes). Em outros grupos de pacientes, a frequência de secreção sanguinolenta acíclica diminuiu em menor extensão e dependeu do tipo de alterações genéticas. O melhor efeito clínico foi alcançado em pacientes com distúrbios epigenéticos do gene ESR (a frequência de queixas diminuiu 3,5 vezes) e o pior - no grupo de pacientes com uma combinação do fenótipo MSI+ e expressão prejudicada do gene ESR (a frequência de queixas diminuiu 1,5 vezes).

Antes do início do tratamento, a frequência de sangramento pré e pós-menstrual nos grupos analisados inicialmente diferiu: o sangramento ocorreu com menor frequência no grupo de pacientes com ambos os tipos de distúrbios genéticos (30%) e com maior frequência em pacientes com presença de metilação do gene ESR (45% dos casos).

A análise interina da eficácia do tratamento mostrou uma dinâmica positiva clara em todos os grupos de pacientes. Após a conclusão da terapia, o melhor efeito foi obtido no grupo controle e no grupo 2 – a frequência de queixas diminuiu 8 e 5 vezes, respectivamente. A eficácia do tratamento em pacientes com instabilidade de microssatélites (grupo 1) ou ambos os tipos de distúrbios genéticos (grupo 3) foi menor (a frequência de queixas diminuiu 3 vezes).

A frequência de menorragia antes do tratamento variou de 33,3% em pacientes com fenótipo MSI+ a 50% em pacientes do grupo controle. O efeito do tratamento após 3 meses foi observado em todos os grupos de pacientes (de 1,25 vezes na presença do fenótipo MSI+ a 2,5 vezes no grupo controle). Após a conclusão do tratamento, a frequência de menorragia diminuiu significativamente, mas as flutuações na eficácia também foram significativas. O maior efeito foi observado no grupo controle e em pacientes do grupo 1 (a frequência de menorragia diminuiu 10 e 5 vezes, respectivamente).

Antes do tratamento, dor abdominal inferior associada à menstruação foi observada em 20-31,8% dos casos. A análise interina da eficácia do tratamento mostrou dinâmica positiva em todos os grupos de pacientes, exceto nas pacientes com MSI+. Ao mesmo tempo, após 6 meses, a eficácia do tratamento foi observada em todos os grupos: a frequência de queixas diminuiu em 5 vezes no grupo controle; em 3,5 vezes no grupo com distúrbio epigenético do gene ESR; e nas pacientes com MSI+ e com ambos os tipos de distúrbios genéticos, a dor abdominal inferior associada à menstruação desapareceu.

Dor abdominal inferior não associada à menstruação foi menos comum do que a associada à menstruação, e sua frequência variou de 13,3% (grupo 1) a 20,0% (grupo 3). A avaliação dos resultados da terapia três meses após o início revelou um resultado positivo em todos os grupos de pacientes, exceto para pacientes com a combinação de MSI+ com metilação do gene ESR. Após a conclusão do tratamento, sua eficácia foi observada em todos os grupos de pacientes e caracterizada pelo desaparecimento da dor abdominal inferior não associada à menstruação, com exceção das pacientes com disfunção do gene ESR, nas quais a frequência desse sintoma diminuiu três vezes.

Assim, a análise conduzida da eficiência clínica da terapia hormonal em pacientes em idade reprodutiva e perimenopausa com hiperplasia endometrial atípica dependendo da presença de MSI+ e disfunção do gene ESR nos permitiu estabelecer uma série de tendências. Primeiramente, a maioria das pacientes em todos os grupos apresentou frequência semelhante de queixas antes do início do tratamento. As diferenças consistiram na frequência de menorragia e, em menor extensão, dor abdominal inferior. No entanto, esses sintomas não dependeram dos distúrbios genéticos analisados. Em segundo lugar, a análise da eficiência do tratamento, realizada após 3 meses, mostrou que nesta fase há uma clara tendência de redução da frequência dos sintomas típicos. Essa tendência persiste durante os meses seguintes de tratamento. Portanto, a análise intermediária da eficiência do tratamento é uma etapa importante da terapia, que deve ser realizada para determinar e corrigir táticas futuras. Em terceiro lugar, em pacientes em idade reprodutiva e perimenopausa com hiperplasia endometrial atípica, a eficiência do tratamento foi diferente nos grupos analisados. A maior redução na frequência dos sintomas da doença foi observada no grupo de controle de pacientes, enquanto nos demais grupos a eficácia foi de 1,5 a 3 vezes menor, dependendo também do tipo de distúrbio genético. Assim, a menor redução na frequência dos sintomas foi observada no grupo de pacientes com uma combinação de instabilidade de microssatélites do genoma com violação da expressão do gene ESR.

Pacientes em idade reprodutiva, independentemente da presença de MSI+ e metilação do gene ESR, apresentaram melhores resultados no tratamento.

A análise da eficácia do tratamento em pacientes em idade reprodutiva demonstra que não houve recidivas no grupo controle. A presença de distúrbio epigenético do gene ESR em pacientes piorou os resultados do tratamento e, em 28,6% dos casos, observou-se recidiva de hiperplasia endometrial atípica. Os piores resultados foram registrados no grupo de pacientes com fenótipo MSI+ e, no caso de uma combinação de instabilidade microssatélite do genoma com função prejudicada do gene ESR em pacientes, foram alcançados indicadores ligeiramente melhores. É incorreto falar sobre a confiabilidade dos resultados obtidos devido ao pequeno número de pacientes com instabilidade microssatélite do genoma ou uma combinação de MSI+ com metilação do gene ESR. No entanto, em geral, para mulheres dessa faixa etária, com o desenvolvimento de distúrbios genéticos, uma diminuição significativa na eficácia da terapia hormonal é característica.

Pacientes na perimenopausa responderam pior aos métodos de tratamento. Assim, a taxa de recorrência de hiperplasia endometrial atípica no grupo controle foi de 22,2%. O desenvolvimento de distúrbios genéticos em mulheres foi acompanhado por uma diminuição significativa na eficácia do tratamento. Resultados significativamente piores em comparação com o controle foram obtidos em grupos de pacientes com instabilidade de microssatélites do genoma (60,0% dos casos de recorrência, p < 0,05) e com uma combinação de MSI+ com metilação do gene ESR (66,7% dos casos de recorrência, p < 0,01). Em pacientes com expressão prejudicada do gene ESR, os resultados do tratamento foram 2,3 vezes piores do que no grupo controle (p > 0,05). As peculiaridades das mulheres nessa faixa etária incluem não apenas uma diferença significativa na frequência de recidivas de hiperplasia endometrial atípica dependendo de fatores genéticos, mas também sua porcentagem significativa - em mais da metade dos casos de observações, recidivas e progressão de hiperplasia atípica para carcinoma endometrial foram observadas.

O número de pacientes com hiperplasia endometrial atípica na menopausa nos grupos analisados foi pequeno, o que não nos permite falar sobre a confiabilidade dos resultados. No entanto, as tendências identificadas nesta categoria etária coincidem com os resultados obtidos em pacientes de outras faixas etárias. Nesse sentido, temos mais fundamentos para falar sobre a presença de uma correlação entre a frequência de recidivas e distúrbios genéticos. Em particular, no grupo controle, a frequência de recidivas de hiperplasia endometrial atípica foi a mais baixa. Os piores resultados foram obtidos em grupos de pacientes com o fenótipo MSI+ e no caso de uma combinação de instabilidade de microssatélites com distúrbio epigenético do gene ESR. Os resultados do tratamento de pacientes com metilação do gene ESR foram 2 vezes piores do que aqueles no grupo controle.

Assim, a análise conduzida indica variações significativas na incidência de recidivas e progressões da doença em pacientes com hiperplasia endometrial atípica, enquanto os resultados do tratamento dependem da idade e da presença de metilação do gene MSI+ e/ou ESR na paciente. Os melhores resultados do tratamento foram obtidos em mulheres em idade reprodutiva. A incidência de recidivas e progressões da doença em pacientes aumentou com a idade. No entanto, a presença de instabilidade de microssatélites do genoma, distúrbio epigenético do gene ESR ou sua combinação em pacientes reduz a eficácia do tratamento. Tal dependência é observada em mulheres de todas as faixas etárias e tem uma clara conexão com o tipo de distúrbio. Em particular, a expressão prejudicada do gene ESR leva a um aumento confiável na incidência de recidivas de hiperplasia endometrial atípica (3 vezes em comparação com o grupo controle, p < 0,01). O diagnóstico de instabilidade de microssatélites do genoma em pacientes é acompanhado por um aumento ainda maior (1,4 vezes em comparação com pacientes com metilação do gene ESR) no número de recidivas e progressões da doença. A combinação de metilação dos genes MSI+ e ESR em pacientes reduziu ligeiramente a eficiência do tratamento em comparação ao grupo de pacientes com instabilidade apenas de microssatélites do genoma (70,0 e 66,6% de recidivas, respectivamente). Os dados obtidos indicam que a presença de uma doença genética na forma de metilação dos genes MSI+ e ESR ou sua combinação em pacientes com hiperplasia endometrial atípica reduz a eficiência da terapia hormonal padrão em muitas vezes. Tal diminuição na eficiência do tratamento pode ser devida, em nossa opinião, ao seguinte aspecto. As doenças genéticas acima afetam não apenas o desenvolvimento e a eficiência do tratamento da hiperplasia atípica, mas também são fatores na progressão da hiperplasia endometrial sem atipia para atípica e, posteriormente, para carcinoma.

A pesquisa realizada nos permite tirar as seguintes conclusões.

A presença de instabilidade de microssatélites no genoma, metilação do gene ESR ou uma combinação de ambos em pacientes com hiperplasia endometrial atípica não apresenta manifestações clínicas características.
A diminuição da frequência e da gravidade das manifestações clínicas da hiperplasia endometrial atípica durante a terapia hormonal pode ser utilizada como critério auxiliar na avaliação de sua eficácia.

Independentemente da idade dos pacientes, a eficácia da terapia hormonal padrão para hiperplasia endometrial atípica é significativamente reduzida quando os pacientes são diagnosticados com MSI+, metilação do gene ESR ou uma combinação de ambos.

A alta frequência de recidivas e progressões de hiperplasia endometrial atípica ao usar terapia hormonal em pacientes com MSI+ ou uma combinação de MSI+ com metilação do gene ESR requer correção oportuna da terapia ou o uso de métodos de tratamento mais radicais.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Uso de terapia hormonal para hiperplasia endometrial atípica em pacientes com instabilidade de microssatélites e metilação do gene esr // International Medical Journal - N.º 4 - 2012