O uso da terapia hormonal para hiperplasia atípica do endométrio

O câncer de endometrio (ER) é a principal forma nosológica entre as doenças oncoginecológicas e dois terços dos pacientes pertencem à variante patogênica I e apresentam alterações pré-cancerosas - hiperplasia atípica do endométrio (AHE). As tendências atuais no tratamento de câncer e precancer são o uso de métodos de preservação de órgãos, e abordagens existentes para o tratamento de pacientes com hiperplasia atípica do endométrio têm eficácia diferente - desde a cura completa até a recaída e progressão adicional. Tal propagação em indicadores de desempenho está associada às características biológicas dos processos patológicos do endométrio e requer a busca de novos marcadores prognósticos. Um marcador biológico que determina a agressividade do processo patológico no endométrio e o efeito do tratamento pode ser a metilação do gene ESR. Além disso, em 15-40% dos casos de câncer de endométrio, observa-se uma alta instabilidade genética no tumor, que é revelada pelo resultado da análise de marcadores de microssatélites - instabilidade de microssatélites (MSI +). Isso significa que os genes das enzimas de reparo do DNA podem ser mutantes. Sugere-se que o MSI se desenvolva com patologia benigna do endométrio e promova a progressão da doença, o que requer um estudo mais aprofundado.

Assim, a determinação da relação entre a eficácia do tratamento da hiperplasia atípica do endométrio e as lesões moleculares subjacentes abre a perspectiva de identificar novos marcadores para melhorar os resultados da terapia e prevenir o carcinoma endometrial.

O objetivo do estudo foi estudar a eficácia clínica, a freqüência das recorrências e as progressões da hiperplasia atípica do endométrio utilizando terapia hormonal em pacientes dependendo da idade, presença de MSI e metilação do gene ESR.

67 pacientes com hiperplasia atípica do endométrio foram examinados na faixa etária de 35 a 69 anos, cuja idade média foi de 55,7 ± 5,3 anos. Os pacientes foram divididos em 3 grupos: grupo 1 - pacientes com presença de MSI (n = 15); grupo 2 - pacientes com metilação do gene ESR (n = 22), grupo 3 - pacientes com presença de MSI e metilação do gene ESR (n = 10). O grupo de controle consistiu em 20 pacientes com idade sem os distúrbios genéticos investigados. O diagnóstico em todos os casos foi verificado morfologicamente após a curetagem diagnóstica e / ou histeroscopia com biópsia alvo. O exame histológico dos tecidos foi realizado de acordo com o procedimento padrão.

Em todos os pacientes do tecido, a reação em cadeia da polimerase foi utilizada para estudar a presença de MSI + e metilação do gene ESR. Após o isolamento do DNA do tecido (endometrio hiperplásico) pelo método do fenol, foi detectada a metilação da região promotora do gene ESR, para a qual o DNA foi tratado com enzimas de restrição sensíveis ao metilo. A presença do genoma MSI + foi determinada utilizando os marcadores BAT 25 e BAT 26. Os estudos foram realizados no laboratório da Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Todos os pacientes foram submetidos à terapia hormonal de acordo com o protocolo de acordo com o Protocolo do Ministério da Saúde da Ucrânia, de 31 de dezembro de 2004, nº 676. A eficácia da terapia hormonal foi avaliada pela freqüência de queixas, recaídas e progressões da doença. Os dados obtidos como resultado da investigação foram processados de acordo com os métodos convencionais de estatísticas de variação usando o x2-

Os dados obtidos sobre a eficácia clínica da terapia hormonal em pacientes com idade reprodutiva e perimenopausa com hiperplasia atípica do endométrio, dependendo da presença de MSI + e gene de metilação VHS mostrou que a frequência de hemorragia acíclico antes do tratamento como uma percentagem foi nezavismoy semelhante de se os pacientes de instabilidade microssatélite transtorno epigenético do gene ESR ou ambos os tipos de distúrbios genéticos. Após 3 meses de tratamento acíclico frequência de sangramento no grupo de controlo e na presença de ambos os tipos de violações diminuiu 1,5 vezes na presença de mulheres MSI + - 1,25 vezes e no grupo com a metilação do gene ESR - 1,4 vezes. Após o término do tratamento, o sintoma analisado foi detectado com menos frequência, com o maior efeito clínico observado no grupo controle de pacientes (a frequência das queixas diminuiu 6 vezes). Nos demais grupos de pacientes, a freqüência de sangramento acíclico foi reduzida em menor grau e dependia do tipo de alterações genéticas. O melhor efeito clínico é alcançada na presença de distúrbios em pacientes ESR gene epigenético (frequência de queixas diminuiu em 3,5 vezes), e o pior - no grupo de pacientes com uma combinação de MSI + fenótipo e a expressão do gene violação ESR (frequência de queixas diminuiu em 1,5 vezes).

Antes do tratamento, a incidência de secreção sangüínea pré e pós-menstrual nos grupos analisados foi inicialmente diferente: a ocorrência menos freqüente foi encontrada no grupo de pacientes com ambos os tipos de transtornos genéticos (30%) e mais freqüentemente em pacientes com metilação do gene ESR (45% dos casos).

A análise provisória da eficácia do tratamento mostrou uma dinâmica positiva clara em todos os grupos de pacientes. Após a conclusão da terapia, o melhor efeito foi obtido no grupo controle e no grupo 2 - a frequência das queixas diminuiu 8 e 5 vezes, respectivamente. A eficácia do tratamento de pacientes com instabilidade de microssatélites (grupo 1) ou ambos os tipos de transtornos genéticos (grupo 3) foi menor (a freqüência de queixas diminuiu 3 vezes).

A freqüência deragorrágica antes do início do tratamento variou de 33,3% em pacientes com a presença do fenótipo MSI + para 50% em pacientes do grupo controle. O efeito do tratamento aos 3 meses foi encontrado em todos os grupos de pacientes (de 1,25 vezes na presença do fenótipo MSI + a 2,5 vezes no grupo controle). Após a conclusão do tratamento, a freqüência deragorrágica diminuiu significativamente, mas as variações na eficácia também foram significativas. O maior efeito foi observado no grupo controle e nos pacientes do grupo 1 (a freqüência de menorragia diminuiu 10 e 5 vezes, respectivamente).

Antes do início do tratamento, observou-se dor abdominal inferior associada à menstruação em 20-31,8% dos casos. A análise intermediária da eficácia do tratamento mostrou uma tendência positiva em todos os grupos de pacientes, com exceção dos pacientes com presença de MSI +. Ao mesmo tempo, após 6 meses em todos os grupos, observou-se a eficácia do tratamento: a frequência das queixas diminuiu 5 vezes no grupo controle; no grupo com uma desordem epigenética do gene ESR, 3,5 vezes; e em pacientes com MSI + e com ambos os tipos de distúrbios genéticos do abdômen associado à menstruação, desapareceram.

A dor abdominal inferior, não associada à menstruação, foi menor que a menstruação e sua freqüência variou de 13,3% (grupo 1) a 20,0% (grupo 3). A avaliação dos resultados da terapia aos 3 meses desde o início revelou um resultado positivo em todos os grupos de pacientes, com exceção de pacientes com uma combinação de MSI + com metilação do gene ESR. Após o final do tratamento, a eficácia foi observada em todos os grupos de pacientes e foi caracterizada pelo desaparecimento de dores abdominais inferiores não associadas à menstruação, com exceção dos pacientes que tiveram uma violação da função do gene ESR, em que a incidência desse sintoma diminuiu 3 vezes.

Assim, a análise da eficácia clínica da terapia hormonal em pacientes com idade reprodutiva e perimenopausa com hiperplasia atípica do endométrio, dependendo da presença de MSI + e a violação da função do gene ESR, possibilitou estabelecer uma série de tendências. Primeiro, a maioria dos pacientes de todos os grupos teve uma freqüência similar de queixas antes do tratamento. As diferenças consistiram nas taxas de menorragia e, em menor grau, na dor no abdômen. No entanto, esses sintomas não dependeram dos distúrbios genéticos analisados. Em segundo lugar, a análise da eficácia do tratamento, realizada após 3 meses, mostrou que, nesta fase, há uma clara tendência para reduzir a freqüência de sintomas típicos. Essa tendência continua nos próximos meses de tratamento. Consequentemente, uma análise intermediária da eficácia do tratamento é uma fase importante da terapia, que deve ser realizada para determinar e corrigir novas táticas. Em terceiro lugar, em pacientes com idade reprodutiva e perimenopáusica com hiperplasia atípica do endométrio, a eficácia do tratamento foi diferente nos grupos analisados. A maior diminuição na freqüência de sintomas foi observada no grupo controle de pacientes, e nos outros grupos a eficácia foi menor 1,5-3 vezes e também dependia do tipo de transtorno genético. Assim, a menor diminuição na freqüência de sintomas foi observada no grupo de pacientes com uma combinação de inestabilidade de microssatélites do genoma com uma violação da expressão do gene ESR.

Pacientes em idade reprodutiva, independentemente da presença de MSI + e metilação do gene ESR, tiveram melhores resultados de tratamento.

A análise da eficácia do tratamento em pacientes em idade reprodutiva mostra que não houve recaídas no grupo controle. A presença de transtorno epigenético em pacientes com genes ESR piorou os resultados do tratamento e em 28,6% dos casos, observou-se a recorrência da hiperplasia atípica do endométrio. Os piores resultados foram registrados no grupo de pacientes com o fenótipo MSI + e, no caso de uma combinação de instabilidade de microssatélites do genoma com a função prejudicada do gene ESR, conseguiram resultados ligeiramente melhores. É incorreto falar sobre a confiabilidade dos resultados obtidos por causa do pequeno número de pacientes com instabilidade do genoma de microssatélites ou a combinação de MSI + com a metilação do gene ESR. No entanto, em geral, para as mulheres desse período de idade, o desenvolvimento de seus distúrbios genéticos caracteriza-se por uma diminuição significativa na eficácia da terapia hormonal.

Pacientes na perimenopausa reagiram pior aos métodos de tratamento utilizados. Assim, a freqüência de recorrência da hiperplasia atípica do endométrio no grupo controle foi de 22,2%. O desenvolvimento de distúrbios genéticos nas mulheres foi acompanhado por uma diminuição significativa na eficácia do tratamento. Foram obtidos resultados relativamente pior nos grupos de pacientes com instabilidade microssatélica do genoma (60,0% dos casos de recidivas, p <0,05) e em associação com MSI + com metilação do gene ESR (66,7% das recidivas, p <0,01 ). Em pacientes com violação da expressão do gene ESR, os resultados do tratamento foram 2,3 vezes pior do que os do grupo controle (p> 0,05). As características das mulheres desta faixa etária incluem não apenas uma diferença significativa na freqüência de recorrência da hiperplasia atípica do endométrio dependendo de fatores genéticos, mas também uma porcentagem significativa - em mais de metade dos casos, foram observadas recidivas e progressões da hiperplasia atípica no carcinoma endometrial.

O número de pacientes com hiperplasia endometrial atípica na menopausa nos grupos analisados foi pequeno, o que não permite falar sobre a confiabilidade dos resultados. No entanto, as tendências identificadas nesta faixa etária coincidem com os resultados obtidos em pacientes de outros grupos etários. Neste contexto, podemos dizer com bom motivo que existe uma correlação entre a frequência de recidivas e distúrbios genéticos. Em particular, no grupo controle, a freqüência de recorrência da hiperplasia atípica do endométrio foi mínima. Os piores resultados foram obtidos em grupos de pacientes com o fenótipo MSI + e no caso de uma combinação de instabilidade de microssatélites com o transtorno epigenético do gene ESR. Os resultados do tratamento de pacientes com metilação do gene ESR foram 2 vezes pior do que os do grupo controle.

Assim, a análise mostra flutuações significativas nas taxas de recorrência e progressão da doença em pacientes com hiperplasia atípica do endométrio, os resultados do tratamento dependendo da idade e a presença do MSI + do paciente e / ou metilação do gene ESR. As mulheres em idade reprodutiva receberam os melhores resultados do tratamento. Com a idade, a frequência de recorrências e progressões da doença em pacientes aumentou. No entanto, a presença de instabilidade de microssatélites no genoma, a interrupção epigenética do gene ESR ou uma combinação destes, diminui a eficácia do tratamento. Esta dependência é observada em mulheres de todas as faixas etárias e tem uma conexão clara com o tipo de transtorno. Em particular, uma violação da expressão do gene ESR leva a um aumento significativo na freqüência de recorrência da hiperplasia atípica do endométrio (3 vezes em comparação com o grupo controle, p <0,01). O diagnóstico de instabilidade dos microssatélites do genoma em pacientes é acompanhado por um aumento ainda maior (1,4 vezes em comparação com pacientes com metilação do gene ESR) por um aumento no número de recidivas e progressões da doença. A combinação de pacientes com MSI + e a metilação do gene ESR reduziram ligeiramente a eficácia do tratamento em comparação ao grupo de pacientes com apenas instabilidade de microssatélites do genoma (70,0 e 66,6% de recidivas, respectivamente). Os dados obtidos indicam que a presença de distúrbio genético na forma de MSI +, metilação do gene ESR ou sua combinação em pacientes com hiperplasia atípica do endométrio, reduz consideravelmente a eficácia da terapia hormonal padrão. Tal diminuição na eficácia do tratamento pode ser devida, a nosso ver, ao seguinte aspecto. Esses distúrbios genéticos afetam não só o desenvolvimento e eficácia do tratamento da hiperplasia atípica, mas também são fatores na progressão da hiperplasia endometrial sem atípia atípica e, posteriormente, no carcinoma.

As pesquisas conduzidas permitem tirar as seguintes conclusões.

A presença em pacientes com hiperplasia atípica do endométrio da instabilidade dos microssatélites do genoma, a metilação do gene ESR ou sua combinação não possui manifestações clínicas características.
A redução da freqüência e gravidade das manifestações clínicas da hiperplasia atípica do endométrio no processo de terapia hormonal pode ser utilizada como critério auxiliar para avaliar sua eficácia.

Independentemente da idade dos pacientes, a eficácia da terapia hormonal padrão para hiperplasia atípica do endométrio é significativamente reduzida quando diagnosticada em pacientes com MSI +, metilação do gene ESR ou uma combinação destes.

A alta incidência de recorrência e progressão da hiperplasia atípica do endométrio quando a terapia hormonal é utilizada em pacientes com MSI + ou uma combinação de MSI + com a metilação do gene ESR requer correção atempada da terapia ou uso de terapias mais radicais.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. O uso de terapia hormonal em hiperplasia endometrial atípica em pacientes com instabilidade de microssatélites e metilação do gene esr // International Medical Journal - 4 - 2012