O que causa a doença de Willebrand?

Agora foi estabelecido que a doença de von Willebrand não é uma doença única, mas um grupo de diáteses hemorrágicas relacionadas causadas por uma interrupção na síntese ou anomalias qualitativas do fator de von Willebrand.

Doença hereditária de von Willebrand

A causa da doença de von Willebrand hereditária é o polimorfismo do gene que codifica a síntese do fator de von Willebrand. A doença de von Willebrand hereditária é a doença hemorrágica mais comum. A frequência de portadores do gene defeituoso do fator de von Willebrand na população chega a 1 em cada 100 pessoas, mas apenas 10 a 30% delas apresentam manifestações clínicas. É transmitida de forma autossômica dominante ou recessiva e ocorre tanto em meninas quanto em meninos.

O fator de von Willebrand é expresso em células endoteliais e megacariócitos. Está contido nos grânulos alfa das plaquetas, células endoteliais, plasma e matriz subendotelial. O fator de von Willebrand consiste em polímeros com peso molecular progressivamente crescente. Distinguem-se multímeros leves, médios, pesados e superpesados, com pesos moleculares que variam de aproximadamente 540 kDa para dímeros a vários milhares de quilodaltons para os multímeros maiores. Quanto maior o peso molecular do fator de von Willebrand, maior o seu potencial trombogênico.

Na hemostasia, o fator de von Willebrand desempenha um papel duplo: ele medeia a adesão das plaquetas às estruturas subendoteliais e a adesão mútua das plaquetas durante a formação do trombo, e serve como um “transportador” do fator VIII no plasma, prolongando significativamente seu tempo de circulação.

Doença de von Willebrand adquirida

A doença de von Willebrand adquirida é uma condição hemorrágica que se assemelha, laboratorial e clinicamente, aos distúrbios característicos da doença de von Willebrand congênita. No total, foram descritos cerca de 300 casos de doença de von Willebrand adquirida. Em crianças, a doença de von Willebrand adquirida se desenvolve em um contexto de doenças do coração, vasos sanguíneos, tecido conjuntivo, processos sistêmicos e oncológicos.

Mecanismos patogênicos de formação da deficiência do fator de von Willebrand:

• anticorpos específicos para fator VIII/fator von Willebrand;
• anticorpos não específicos que formam complexos imunes e ativam a depuração do fator de von Willebrand;
• absorção do fator de von Willebrand por células tumorais malignas;
• aumento da degradação proteolítica do fator de von Willebrand;
• perda de moléculas pesadas do fator de von Willebrand sob alto estresse de cisalhamento em condições de fluxo sanguíneo ativo;
• diminuição da síntese ou liberação do fator de von Willebrand.

Classificação e patogênese da doença de von Willebrand

Existem três tipos de doença de von Willebrand:

1. Tipo 1 - caracterizado por uma diminuição quantitativa do conteúdo do fator de von Willebrand no sangue de gravidade variável;
2. Tipo 2 - caracterizado por alterações qualitativas no fator de von Willebrand. Existem quatro subtipos: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Tipo 3 - ausência quase completa do fator de von Willebrand no sangue.

A pseudodoença de von Willebrand (tipo plaquetário) ocorre devido ao aumento da ligação do fator de von Willebrand à glicoproteína Ib-IX-V, o que está associado a alterações na estrutura desta última. Isso leva à eliminação acelerada, em primeiro lugar, dos complexos de alto peso molecular do fator de von Willebrand do plasma e a uma diminuição desproporcional de sua atividade em comparação com o antígeno. Trombocitopenia moderada é possível com a doença. A pseudodoença de von Willebrand é fenotipicamente semelhante à doença de von Willebrand tipo 2B, mas difere dela na localização da doença. Para o diagnóstico diferencial, é necessário realizar RIPA com baixas concentrações de ristomicina. Neste teste com plasma de um doador saudável e plaquetas do paciente, agregação será observada em um paciente com pseudodoença de von Willebrand, e no estudo com plaquetas de um doador saudável e plasma do paciente, agregação será observada em um paciente com doença de von Willebrand (tipo 2B).