Miastenia gravis: tratamento

Miastenia O tratamento inclui a terapia sintomática com inibidores da acetilcolinesterase, bem como terapia para alterar o curso natural da doença (timectomia, imunossupressão com corticosteróides, azatioprina, e / ou ciclosporina, plasmaferese, imunoglobulina intravenosa). Embora o conhecimento da patogênese da miastenia gravis, certamente ajuda a explicar os efeitos positivos destes tratamentos infelizmente não realizados grandes estudos duplo-cego controlados, cujos resultados poderiam ajudar a determinar qual o tratamento mais adequado em um determinado paciente em um determinado momento. Como resultado, especialistas diferentes recomendam esquemas de tratamento desiguais para a miastenia gravis.

Os fármacos anti-colinesterase podem aumentar a força muscular, estendendo a meia-vida da ACh na sinapse neuromuscular, o que aumenta a probabilidade de o neurotransmissor ser capaz de superar a fenda sináptica ampliada e interagir com AChR na membrana muscular, cujo número é reduzido. Dos inibidores da acetilcolinesterase, o mais utilizado é a piridostigmina. O tratamento geralmente começa com uma dose de 60 mg, que é prescrita até 4-6 vezes ao dia. Uma forma de dosagem de libertação sustentada de piridostigmina contendo 180 mg do fármaco e geralmente administrada antes da hora de dormir é emitida para manter a força muscular no início da manhã e permitir ao paciente engolir a dose matinal da droga. A dose de 60 mg começa em 30-60 minutos e atinge um pico após 2-3 horas e, em seguida, é enfraquecida dentro de 2-3 horas. A sensibilidade dos músculos ao fármaco é variável, a este respeito, para aumentar a força, a dose ea freqüência de tomar o medicamento é necessário aumentar. No entanto, a necessidade de tomar o medicamento em uma dose superior a 120 mg, mais frequentemente do que todas as 3 horas, ocorre raramente. É importante notar que, ao aumentar a dose do inibidor da acetilcolinesterase em alguns músculos, a força pode aumentar, enquanto em outros pode diminuir. Durante o período de tratamento, deve-se ter cuidado para garantir que a melhora na função de certos grupos musculares não seja acompanhada de uma piora da função respiratória, que deve ser monitorada de forma particularmente estreita. Os efeitos colaterais dos inibidores da acetilcolinesterase incluem diarréia, espasmos dolorosos, aumento da secreção brônquica, a maioria dos quais facilmente adaptável à correção. Como os inibidores da acetilcolinesterase fornecem apenas melhora sintomática, são frequentemente combinados com terapia imunossupressora, o que afeta o curso da doença.

Os corticosteróides têm, sem dúvida, um efeito positivo na miastenia gravis, mas os especialistas não concordam com o esquema ideal para seu uso. O efeito terapêutico dos corticosteróides provavelmente está relacionado ao seu efeito nos processos imunes, mas os mecanismos específicos de sua ação na miastenia não são claros. Tal como acontece com outras doenças auto-imunes, iniciando o tratamento com altas doses de corticosteróides, pode-se obter um efeito mais rápido do que prescrever doses mais baixas. Os efeitos colaterais são o principal fator que limita a duração da terapia com corticosteróides. Estes efeitos secundários incluem diabetes mellitus, úlcera gástrica, hipertensão, ganho de peso, retenção de líquidos, necrose asséptica de ossos, osteoporose e catarata. O medo também causa a possibilidade de infecções recorrentes, que geralmente ocorrem quando se usa qualquer regime de tratamento. Se um paciente já antes do tratamento revela uma dessas condições (por exemplo, diabetes mellitus, úlcera péptica), então os corticosteróides estão contra-indicados.

O uso de corticosteróides na miastenia gravis está associado a um risco especial, uma vez que suas altas doses podem provocar um rápido aumento da fraqueza, especialmente os músculos respiratórios. Dependendo da dose e modo de administração do medicamento, esta complicação pode ocorrer 4-7 dias após o início do tratamento. Consequentemente, doses elevadas de corticosteróides podem ser prescritas apenas se houver a possibilidade de acompanhamento cuidadoso da condição do paciente. Com fraqueza grave dos músculos orofaríngeos ou respiratórios, a hospitalização é geralmente indicada para controlar o estado neurológico, a função respiratória e a resposta ao tratamento. Em miastenia generalizada grave gravis em doentes com disfagia e leve a moderada insuficiência respiratória na ausência de contra-indicações, é possível recorrer a elevadas doses de metilprednisolona intravenosa (1.000 mg / dia durante 5 dias), com monitorização cuidadosa do açúcar no sangue, a pressão sanguínea, a função respiratória. Ao mesmo tempo, as preparações de cálcio e os antagonistas dos receptores H2 devem ser prescritos. Se a função respiratória piorar, o paciente deve ser transferido para a unidade de terapia intensiva e considerar o uso de outros métodos de imunoterapia, como plasmaferese e imunoglobulina intravenosa. Com sintomas decrescentes, o paciente é transferido para prednisolona, administrado oralmente a cada dois dias. Em alguns centros, a metilprednisolona é administrada com sucesso iv de uma maneira ligeiramente diferente.

Com uma fraqueza leve, os pacientes podem ser tratados de forma ambulatorial, inicialmente a prednisolona é prescrita em uma dose de 60 mg / dia por dia e, após algumas semanas, eles passam gradualmente para tomar o medicamento a cada dois dias. Posteriormente, a dose de prednisolona é reduzida em 10 mg por mês para a dose mínima que mantém o efeito clínico. Normalmente, a dose de manutenção é de 15 a 20 mg em dias alternados. No entanto, mesmo com uma dose de 60 mg / dia em alguns pacientes subitamente crescendo em fraqueza. A este respeito, alguns especialistas iniciam o tratamento com uma dose de 20 mg / dia e, em seguida, aumentam semanalmente a dose em 10 mg para obter uma dose de 60 mg / dia. Depois disso, eles gradualmente passaram a tomar a droga todos os dias. Aumentando lentamente a dose de corticosteróide, você pode evitar a deterioração súbita da função respiratória, mas usando este esquema, o efeito terapêutico se desenvolve mais devagar e a probabilidade de outros efeitos colaterais não diminui. A necessidade de reduzir gradualmente a dose de corticosteróide é ditada pelo desejo de equilibrar a melhora clínica na forma de aumento da força muscular com risco crescente de efeitos colaterais. No entanto, com uma diminuição muito rápida na dose de corticosteróides, os sintomas da miastenia gravis podem aumentar.

A azatioprina na dose de 2-3 mg / kg / dia tem um efeito positivo em uma parte significativa (70-90%) dos pacientes com miastenia gravis. Ensaios clínicos mostraram que a eficácia da monoterapia com prednisolona ou azatioprina, bem como a sua combinação, não é significativamente diferente. No entanto, em casos graves com resistência à prednisolona, o efeito pode trazer uma combinação de prednisolona e azatioprina. As deficiências da azatioprina incluem o desenvolvimento lento do efeito clínico (ocorre apenas após 3-6 meses). O tratamento com azatioprina geralmente começa com uma dose de 50 mg / dia, então é aumentado em 50 mg a cada 3 dias para se obter uma dose diária de 150-200 mg. Deve ser dada especial atenção à possibilidade de desenvolver complicações hematológicas e danos ao fígado. O efeito irritante no trato gastrointestinal pode ser enfraquecido se tomar azatioprina fracionada após as refeições. A possibilidade de um efeito mutagênico exclui o uso de azatioprina em mulheres férteis. O uso de azatioprina também limita seu custo relativamente alto.

De acordo com alguns dados, a ciclosporina causa uma melhora significativa em pacientes com miastenia gravis, anteriormente não tratados com agentes imunossupressores. O tratamento com ciclosporina começa com uma dose de 5 mg / kg / dia, que é prescrita em 2 doses divididas em intervalos de 12 horas, sob o controle dos níveis séricos do fármaco. O uso de ciclosporina limita seu alto custo e possíveis efeitos colaterais, incluindo efeitos tóxicos nos rins e fígado, hipertensão arterial, que, no entanto, podem ser corrigidos pela redução da dose do medicamento. No entanto, devido ao alto custo e ao risco de efeitos colaterais, a maioria dos clínicos não considera a ciclosporina como a droga de escolha para a miastenia gravis.

A plasmeférese é indicada principalmente com o aumento súbito nos sintomas da miastenia gravis, se necessário, aumentar a força muscular em preparação para a cirurgia, com o desenvolvimento de efeitos colaterais de corticosteróides, bem como na ineficácia de outras terapias. A plasmaférese causa uma melhoria que pode durar apenas alguns dias, mas às vezes dura muitas semanas. Na maioria das vezes, são realizadas 6 sessões com a substituição de 2 litros por 9 dias. Após o procedimento, 30 mg de prednisolona e 100 mg de ciclofosfamida são prescritos diariamente para evitar um aumento ricocheto nos sintomas. Após o final do curso de plasmaferese, o esquema de tomar prednisolona é alterado - o paciente alterna entre 50 mg e 10 mg do fármaco em dias alternados, a ciclofosfamida é prescrita por 1 mês e depois cancelada. A combinação de plasmaferese com os dois agentes imunossupressores indicados torna possível alongar o seu efeito geralmente limitado no tempo em vários meses. Como resultado, em muitos pacientes tratados de acordo com este esquema, a necessidade de repetição da plasmaferese não ocorre antes de 1 ano. As reações adversas com este regime são geralmente mínimas. O uso de plasmaferese limita principalmente o alto custo e possíveis complicações, como dor e infecções associadas à imposição de uma derivação para proporcionar acesso ao leito vascular.

Quando a miastenia gravis é utilizada com sucesso e imunoglobulina intravenosa. Em média, o efeito da imunoglobulina aparece após vários dias e persiste por várias semanas, mas a reação em diferentes pacientes é muito variável. Na presença de contra-indicações para o uso de corticosteróides e plasmaferese, a injeção intravenosa de imunoglobulina pode ser um método de escolha. Com a miastenia, a imunoglobulina é administrada na mesma dose que com outras doenças neuromusculares, ou seja, 2 g / kg. É administrado iv em várias doses por 2-5 dias. Para manter o efeito, recorrer à "terapia de pulso" com administração intravenosa de 600 mg / kg de imunoglobulina uma vez por mês. Embora o mecanismo de acção de imunoglobulina em miastenia não é exactamente conhecido, aparentemente, é o mesmo como no de outras doenças: devido à presença de anticorpos anti-idiotipo que bloqueiam a imunoglobulina de anticorpo Fc-componente impede a deposição de complemento, o desenvolvimento da resposta e produção de citocinas imune. Os efeitos colaterais da imunoglobulina - calafrios, dor de cabeça, febre - são descritos anteriormente. O principal fator que limita o uso da imunoglobulina intravenosa é alto custo. Em um estudo recente, 87 pacientes com miastenia com deterioração sintomática foram randomizados em dois grupos, tratados com três sessões de plasmaférese ou IV imunoglobulina (400 mg / kg) por 3-5 dias, respectivamente. O efeito foi observado na aplicação de ambos os métodos, mas com o uso de imunoglobulina, os efeitos colaterais foram observados com menos frequência. A amostra neste estudo foi bastante pequena, portanto, maiores, são necessários ensaios controlados adequadamente controlados para comparar a eficácia da plasmaferese e imunoglobulina intravenosa e determinar o padrão ótimo de seu uso.

A timectomia, sem dúvida, também tem um efeito positivo na miastenia gravis. Seu efeito continua a crescer mesmo após 7-10 anos após a cirurgia, com uma taxa de remissão de aproximadamente 50%. A melhora é observada em homens e mulheres e é prolongada. Em mulheres com início precoce da doença, hiperplasia da glândula timo, um título elevado de anticorpos contra AChR, o efeito se manifesta mais cedo, mas nem sempre é mais significativo. Em pacientes com mais de 60 anos, o tecido funcional do timo é de tamanho muito limitado, portanto, a eficácia da timectomia pode ser menor. A preparação ótima para a operação de pacientes com fraqueza grave pode exigir plasmaferese preliminar ou a determinação da terapia imunossupressora. Nas mãos de um cirurgião experiente, o acesso transtorácico transcutâneo cria as melhores condições para a remoção máxima do tecido do timo. O tratamento pós-operatório, realizado na unidade de terapia intensiva por especialistas experientes, proporciona um bom resultado final. A presença de timoma no mediastino anterior, detectado na tomografia computadorizada, requer intervenção cirúrgica. No pós-operatório, a sensibilidade dos pacientes aos inibidores da acetilcolinesterase aumenta acentuadamente, portanto é necessário ter cuidado ao usar esses medicamentos nas primeiras 24-36 horas após a operação.

O desenvolvimento da crise miastênica com violação da respiração e da deglutição requer hospitalização de emergência. Uma diminuição da capacidade vital dos pulmões abaixo de 2 litros é uma indicação para a transferência para uma unidade de terapia intensiva com experiência no tratamento de insuficiência respiratória. Com uma maior deterioração na função da respiração e uma diminuição da capacidade vital dos pulmões abaixo de 1 L ou 25% do valor adequado, a intubação e a ventilação artificial são indicadas. Também deve ser dada atenção especial ao equilíbrio água-eletrólito e ao possível desenvolvimento de infecção. Na unidade de terapia intensiva na ausência de infecção, o uso de plasmaferese é mostrado para acelerar a recuperação. Na presença de infecção, o uso de imunoglobulina iv em combinação com terapia antibiótica adequada é preferível. Embora a terapia imunossupressora também possa ser efetiva, o fator mais importante que determina o resultado de uma crise é, aparentemente, um suporte adequado e, acima de tudo, a terapia respiratória realizada por especialistas experientes. Atualmente, o prognóstico para pacientes com miastenia gravis melhorou dramaticamente e mais de 90% deles podem retornar à plena vida produtiva.

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