Metabolismo dos medicamentos no fígado

Fase 1

O principal sistema de metabolização de fármacos está localizado na fração microssomal dos hepatócitos (no retículo endoplasmático liso). Inclui monoxigenases de função mista, citocromo C redutase e citocromo P450. O cofator é o NADP reduzido no citosol. Os fármacos sofrem hidroxilação ou oxidação, o que aumenta sua polarização. Uma reação alternativa da fase 1 é a conversão de etanol em acetaldeído pelas álcool desidrogenases, encontradas principalmente no citosol.

A indução enzimática é causada por barbitúricos, álcool, anestésicos, hipoglicemiantes e anticonvulsivantes (griseofulvina, rifampicina, glutetimida), fenilbutazona e meprobamato. A indução enzimática pode ser a causa do aumento do fígado após o início da terapia medicamentosa.

Fase 2

A biotransformação, pela qual os fármacos ou seus metabólitos passam, consiste na sua conjugação com pequenas moléculas endógenas. As enzimas que garantem isso não são específicas do fígado, mas são encontradas nele em altas concentrações.

Transporte ativo

Este sistema está localizado no polo biliar do hepatócito. O transporte é realizado com consumo de energia e depende do grau de saturação da substância transportada.

Excreção com bile ou urina. Os produtos da biotransformação de fármacos podem ser excretados com bile ou urina; o método de excreção é determinado por muitos fatores, alguns dos quais ainda não foram estudados. Substâncias altamente polares, bem como metabólitos que se tornaram mais polares após a conjugação, são excretados inalterados com a bile. Substâncias com peso molecular superior a 200 kDa também são excretadas com a bile. Quanto menor o peso molecular da substância, maior a sua excreção na urina.

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Sistema citocromo P450

O sistema hemoproteico P450, localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos, metaboliza fármacos, produzindo metabólitos tóxicos. Pelo menos 50 isoenzimas do sistema P450 foram identificadas, e sem dúvida existem mais. Cada uma dessas enzimas é codificada por um gene separado. Em humanos, o metabolismo de fármacos é fornecido por citocromos pertencentes a três famílias: P450-I, P450-II e P450-III. Cada molécula do citocromo P450 possui um sítio de substrato único que pode se ligar a fármacos (mas não a todos). Cada citocromo é capaz de metabolizar vários fármacos. Diferenças genéticas na atividade catalítica da enzima podem causar o desenvolvimento de idiossincrasia ao fármaco. Por exemplo, com a expressão anormal da isoenzima P450-I I-D6, observa-se deterioração do metabolismo da debrisoquina (um fármaco antiarrítmico). O mesmo sistema enzimático metaboliza a maioria dos betabloqueadores e neurolépticos. O metabolismo prejudicado da debrisoquina pode ser identificado pela detecção de regiões de genes mutantes do citocromo P450-II-D6 usando reação em cadeia da polimerase (PCR), aumentando as esperanças de que no futuro será possível prever reações patológicas a medicamentos.

A isoenzima P450-II-E1 está envolvida na formação de produtos eletrofílicos do metabolismo do paracetamol.

A isoenzima P450-III-A está envolvida no metabolismo da ciclosporina, bem como de outros medicamentos, especialmente eritromicina, esteroides e cetoconazol. O polimorfismo da isoenzima P450-II-C afeta o metabolismo da mefenitoína, do diazepam e de muitos outros medicamentos.

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Indução enzimática e interações medicamentosas

O aumento do conteúdo das enzimas do citocromo P450 como resultado da indução leva a um aumento na produção de metabólitos tóxicos. Constatou-se que, no fígado transplantado, a expressão das enzimas P450 e sua indução pelo fenobarbital são preservadas nos hepatócitos, independentemente de sua posição no ácino ou do estado dos sinusoides.

Quando dois fármacos ativos competem pelo mesmo sítio de ligação em uma enzima, o metabolismo do fármaco com menor afinidade é retardado e sua duração de ação é prolongada.

O etanol induz a síntese de P450-II-E1 e, portanto, aumenta a toxicidade do paracetamol. A toxicidade do paracetamol também aumenta com o tratamento com isoniazida, que também induz a síntese de P450-II-E1.

A rifampicina e os esteroides induzem a P450-III-A, que metaboliza a ciclosporina. Isso explica a diminuição dos níveis sanguíneos de ciclosporina quando administrados em combinação com esses medicamentos. Ciclosporina, FK506, eritromicina e cetoconazol competem pelo sítio de ligação da isoenzima P450-III-A, portanto, quando esses medicamentos são prescritos, os níveis sanguíneos de ciclosporina aumentam.

O omeprazol induz a enzima P450-IA. Esta isoenzima desempenha um papel importante na biotransformação de procarcinógenos, carcinógenos e muitos medicamentos. É possível que o uso de omeprazol aumente o risco de desenvolver tumores.

No futuro, será possível determinar os perfis P450 e identificar indivíduos com alto risco de reações adversas a medicamentos. Inibidores ou indutores seletivos podem ser usados para alterar o perfil P450.

Hepatotoxicidade imunológica

O metabólito pode ser um hapteno para proteínas das células hepáticas e causar danos imunológicos a elas. Enzimas do sistema P450 podem participar desse processo. Existem várias isoenzimas P450 na membrana do hepatócito, cuja indução pode levar à formação de anticorpos específicos e danos imunológicos ao hepatócito.

Na hepatite causada pelo halotano, anticorpos contra proteínas microssomais do fígado danificadas por esse medicamento são detectados no soro dos pacientes.

A idiossincrasia aos diuréticos e ao ácido tienílico é acompanhada pelo aparecimento de autoanticorpos que interagem com os microssomos hepáticos e renais (anti-LKM II). O antígeno ao qual esses anticorpos são direcionados pertence à família P450-II-C, que também está envolvida na metabolização do ácido tienílico.