Metabolismo das drogas no fígado

Fase 1

O principal sistema que metaboliza fármacos está localizado na fração microsomática de hepatócitos (no retículo endoplasmático liso). Inclui monooxigenases com função mista, citocromo C-redutase e citocromo P450. O cofator é o NADPH reduzido no citosol. As drogas são submetidas a hidroxilação ou oxidação, que proporcionam um aumento na sua polarização. Uma reação alternativa da fase 1 é a conversão de etanol em acetaldeído usando álcool desidrogenases, que são detectadas principalmente no citosol.

A indução de enzimas é causada por barbitúricos, álcool, anestésicos, hipoglicemiantes e anticonvulsivantes (griseofulvina, rifampicina, glútimida), fenilbutazona e meprobamato. A indução de enzimas pode ser a causa de um aumento no fígado após o início da terapia com fármaco.

Fase 2

A biotransformação a que os fármacos ou seus metabolitos estão expostos, consiste em sua conjugação com pequenas moléculas endógenas. Enzimas que fornecem não são específicas para o fígado, mas são encontradas em altas concentrações.

Transporte ativo

Este sistema está localizado no pólo biliar do hepatócito. O transporte é realizado com o consumo de energia e depende do grau de saturação com a substância transportada.

Excreção com bile ou urina. Os produtos de biotransformação de drogas podem ser excretados com bile ou urina; O método de isolamento é determinado por muitos fatores, alguns dos quais ainda não foram estudados. Substâncias altamente polares, bem como metabolitos que se tornaram mais polares após a conjugação, são excretados com bile de forma inalterada. Substâncias com uma massa molecular acima de 200 kDa também são excretadas com bile. Quanto menor o peso molecular da substância, mais é excretado na urina.

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Sistema do citocromo P450

O sistema de hemoproteínas P450, localizado na rede de hepatócitos endoplasmáticos, fornece um metabolismo de drogas; ao mesmo tempo que se formam metabolitos tóxicos. Pelo menos 50 isoenzimas do sistema P450 foram identificadas, e não há dúvida de que existem ainda mais delas. Cada uma dessas enzimas é codificada por um gene separado. Nos seres humanos, o metabolismo das drogas é fornecido por citocromos pertencentes a três famílias: P450-I, P450-II e P450-III. Cada molécula do citocromo P450 tem um site único para o substrato, capaz de unir drogas (mas não todas). Cada citocromo é capaz de metabolizar várias drogas. Neste caso, as diferenças genéticas na atividade catalítica da enzima podem causar o desenvolvimento da idiossincrasia na droga. Por exemplo, a expressão anormal da isoenzima P450-I I-D6 mostra um agravamento do metabolismo da debrisoquina (medicamento antiarrítmico). O mesmo sistema enzimático é metabolizado pela maioria dos beta-bloqueadores e antipsicóticos. O distúrbio do metabolismo da debrisoquina pode ser determinado pela revelação dos sítios de genes mutantes do citocromo P450-II-D6 por reação em cadeia da polimerase (PCR). Isso nos permite esperar que, no futuro, seja possível prever reações patológicas às drogas.

A isoenzima P450-II-E1 está envolvida na formação de produtos eletrofílicos do metabolismo do paracetamol.

Isozyme P450-III-A está envolvida no metabolismo da ciclosporina, bem como outras drogas, especialmente eritromicina, esteróides e cetoconazol. O polimorfismo da isoenzima P450-II-C afeta o metabolismo da mefenitoin, diazepam e muitas outras drogas.

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Indução de enzimas e interações medicamentosas

Um aumento no conteúdo das enzimas do sistema do citocromo P450 como resultado da indução leva a um aumento na produção de metabólitos tóxicos. Foi revelado que na expressão transplantada do fígado das enzimas do sistema P450 e sua indução por fenobarbital são retidos em hepatócitos, independentemente da sua posição no acinus ou no estado das sinusoides.

Quando dois medicamentos ativos competem por um local de ligação na enzima, o metabolismo do fármaco com menor afinidade diminui e sua duração aumenta.

O etanol induz a síntese de P450-II-E1 e, assim, aumenta a toxicidade do paracetamol. A toxicidade do paracetamol também está aumentando com isoniazida, o que também induz a síntese de P450-II-E1.

Rifampicina e esteróides induzem ciclosporina metabolizante P450-III-A. Isso explica a diminuição do nível de ciclosporina no sangue quando é tomada em combinação com esses medicamentos. Ciclosporina, FK506, eritromicina e cetoconazol competem pelo local de ligação da isoenzima P450-III-A, portanto, o nível de ciclosporina no sangue aumenta com a administração desses fármacos.

Omeprazole induz P450-IA. Esta isoenzima desempenha um papel importante na biotransformação de procarcinogens, cancerígenos e muitas substâncias medicinais. Talvez tomar omeprazol aumenta o risco de desenvolver tumores.

No futuro, será possível identificar perfis P450 e identificar indivíduos com alto risco de reações adversas a medicamentos. Para modificar o perfil P450, podem ser utilizados inibidores seletivos ou indutores.

Hepatotoxicidade imunológica

O metabólito pode ser um hapteno para as proteínas das células do fígado e causar o seu dano imune. As enzimas do sistema P450 podem participar deste processo. Na membrana dos hepatócitos existem várias isoenzimas P450, cuja indução pode levar à formação de anticorpos específicos e danos imunes ao hepatócito.

Na hepatite causada pelo halotano, os anticorpos contra microsomas de proteína hepática, danificados por este medicamento, são detectados no soro de pacientes.

A idiossincrasia aos diuréticos e ao ácido tienil é acompanhada pelo aparecimento de autoanticorpos interagindo com microsomas de fígado e rim (anti-LKM II). O antígeno ao qual esses anticorpos são direcionados pertence à família P450-II-C, que também participa na metabolização do ácido tienil.