Marcadores serológicos do vírus da hepatite B

O HBsAg é um componente externo do vírus da hepatite B. Ele aparece no sangue de pacientes com hepatite aguda durante o período prodrômico da doença, persiste por cerca de 1 a 4 meses e desaparece durante a recuperação. A dosagem de HBsAg no sangue é um sinal de persistência do vírus da hepatite B. Isso é observado em pacientes com doenças hepáticas crônicas. Pode haver casos de "portadores saudáveis" de HBsAg.

HBeAg - é determinado no sangue de pacientes com HbsAg positivo, é detectado nos estágios iniciais da hepatite B viral aguda logo após o aparecimento do HBsAg e desaparece quando o quadro clínico se desenvolve.

Quando o processo inflamatório no fígado se torna crônico, o HBeAg permanece junto com o HBsAg no sangue por um longo período de tempo.

A presença do HBeAg reflete a fase de replicação do vírus da hepatite B e se correlaciona com a alta atividade do processo inflamatório no fígado e a contagiosidade do paciente.

HBcAg - não é detectado no sangue, localiza-se no núcleo dos hepatócitos. Nos últimos anos, utilizando microscopia imunoeletrônica, o HBcAg também foi detectado no citoplasma dos hepatócitos de pacientes.

Após a infecção pelo vírus da hepatite B, anticorpos contra os antígenos do vírus aparecem no sangue durante a resposta imune.

Os primeiros a aparecer são os anticorpos anti-HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), já 2 a 4 semanas após o aparecimento do HBsAg. A maioria dos anticorpos nesse momento é representada pela classe IgM (HBcAblgM), que permanece no soro sanguíneo dos pacientes por 6 a 9 meses. A presença de HBcAblgM indica hepatite aguda ou crônica com replicação contínua do vírus da hepatite B. Um pouco mais tarde, os HBcAb da classe IgG aparecem no sangue, o que pode ser determinado ao longo de muitos anos. A detecção de HBcAblgG pode indicar tanto uma hepatite viral aguda passada e completamente resolvida quanto a persistência do vírus da hepatite B.

Os anticorpos anti-HBeAg - HBeAb - surgem aproximadamente 2 semanas após o início da hepatite B viral aguda e, à medida que a concentração de HBeAg diminui, permanecem no sangue por 1 a 5 anos ou mais. O aparecimento de HBeAb indica a recuperação do paciente ou a transição da hepatite viral aguda para a crônica. À medida que a replicação do vírus da hepatite B cessa ou diminui significativamente, ocorre a integração do genoma do vírus da hepatite B no genoma do hepatócito, acompanhada por uma diminuição da atividade do processo inflamatório.

Os anticorpos anti-HBsAg - HBsAb - são detectados de 3 a 5 meses após o início da hepatite B aguda. Podem ser detectados no sangue do paciente por 5 a 10 anos ou mais. O aparecimento desses anticorpos indica a resolução imunológica da infecção, mas a presença do vírus da hepatite B nos hepatócitos não é descartada.

Alguns médicos acreditam que somente esses anticorpos têm propriedades protetoras e fornecem imunidade ao vírus da hepatite B.

O vírus da hepatite B em si não tem efeito citopático direto (ou seja, o vírus em si não destrói os hepatócitos); o dano ao fígado é explicado pela resposta imunológica pronunciada do corpo à introdução do vírus no hepatócito.

No ciclo de vida do vírus da hepatite B, distinguem-se duas fases: a fase de replicação e a fase de integração.

Durante a fase de replicação, o vírus se reproduz (multiplica). O hepatotropismo do vírus da hepatite B, ou seja, sua capacidade de penetrar no hepatócito, é determinado pelas proteínas da membrana externa da região pré-S. Nas membranas dos hepatócitos, existem zonas de albumina polimerizada correspondentes aos receptores pré-S 1.

Devido à interação das proteínas pré-S com seus receptores na superfície do hepatócito, o vírus se liga ao hepatócito. Na fase de replicação, o DNA viral penetra no núcleo do hepatócito e nele, como em uma matriz, com a ajuda da DNA polimerase, o nucleocapsídeo viral é sintetizado, contendo o DNA viral, os antígenos HBcAg, HBeAg e HBxAg. Os antígenos HBcAg e HBeAg são o principal alvo do sistema imunológico. Em seguida, o nucleocapsídeo migra do núcleo para o citoplasma, onde as proteínas da membrana externa (HBsAg) são replicadas e, assim, o vírion completo é montado. Nesse caso, o excesso de HBsAg, não utilizado para a montagem do vírus, entra na corrente sanguínea através do espaço intercelular. A montagem completa (replicação) do vírus termina com a apresentação de seu antígeno solúvel do nucleocapsídeo - HBeAg - na membrana do hepatócito, onde é "reconhecido" pelos imunócitos. A secreção de HBeAg no sangue desempenha um papel fundamental na proteção do vírus contra os efeitos do sistema imunológico. Foi estabelecido que o HBeAg circulante suprime ambos os elos da imunidade. A imunidade celular é inibida pela redução da síntese de interferon-y (que desempenha um papel fundamental no processo de reconhecimento de antígenos do vírus da hepatite B pelos linfócitos T), e a imunidade humoral - devido à supressão da formação de anticorpos pelos linfócitos B. Assim, o HBeAg é capaz de induzir um estado de imunotolerância, o que retarda sua remoção dos hepatócitos infectados.

A capacidade do vírus da hepatite B de sofrer mutações já foi estabelecida. Mutações de frequência variável podem ocorrer em praticamente todos os genes do vírus da hepatite B, mas mais frequentemente na região do gene que codifica a síntese do HBeAg. Como resultado da mutação, o vírus perde a capacidade de sintetizar o HBeAg, o que permite que ele escape da vigilância do sistema imunológico e evite a eliminação. Assim, pode-se considerar que a mutação do vírus pode ser considerada uma forma de proteção contra o sistema imunológico e a sobrevivência (preservação) do vírus no corpo humano. Bonino (1994) define o vírus da hepatite B mutado como "HBV sem HBeAg". É frequentemente detectado nas doenças hepáticas mais graves causadas pelo vírus da hepatite B, em particular na variante HbeAg-negativa da hepatite crônica, que apresenta as seguintes características:

• ausência de HBeAg no sangue na presença de marcadores de replicação do VHB;
• detecção de DNA do VHB no soro e HBcAg nos hepatócitos;
• a presença de antígenos do nucleocapsídeo do VHB citoplasmáticos e nucleares em hepatócitos infectados;
• curso clínico mais grave da doença;
• resposta menos pronunciada ao tratamento com interferon em comparação com hepatite B crônica HBeAg-positiva.

Portanto, o vírus do tipo HBV sem HBeAg é mais patogênico do que o HBV do tipo selvagem, possivelmente devido à maior citopatogenicidade ou à maior eficiência dos linfócitos T citotóxicos.

Atualmente, a visão de que o "HBV sem HBeAg" é geralmente detectado na ausência de tolerância ao vírus é mais fundamentada, enquanto populações do vírus não mutado ("selvagem") predominam na presença de tolerância a ele. A irreconhecibilidade do HBV mutante causa a inadequação da resposta imune, o que altera o curso e o desfecho da hepatite viral B.

Os marcadores da fase de replicação do vírus da hepatite B são:

• detecção de HBeAg, HBcAblgM (razão HBcAbG/HBcAbM < 1,2), DNA viral em concentração > 200 ng/l (determinada pela reação em cadeia da polimerase), DNA polimerase e antígenos pré-S (que caracterizam a atividade funcional dos receptores sensíveis à albumina) no sangue;
• detecção de HBeAg e DNA de HBV em hepatócitos.

Em 7 a 12% dos pacientes com hepatite B viral crônica, é possível uma transição espontânea da fase de replicação para a fase não replicativa (neste caso, o HBeAg desaparece do sangue e o HBeAb aparece). É a fase de replicação que determina a gravidade da lesão hepática e a contagiosidade do paciente.

Foi estabelecido que a replicação do vírus da hepatite B ocorre não apenas no fígado, mas também em células progenitoras hematopoiéticas (na medula óssea); endotélio; monócitos, macrófagos dos linfonodos e baço, endotélio dos vasos renais; epitélio glandular e fibroblastos do estroma do estômago e intestino; em fibroblastos estromais dos testículos; neurócitos e fibroblastos estromais dos gânglios nervosos periféricos; fibroblastos da derme. Em 1995-1996, a replicação do vírus da hepatite B foi demonstrada nos tecidos do coração, pulmões, cérebro, glândulas sexuais, glândulas suprarrenais, tireoide e pâncreas.

A replicação extra-hepática do vírus da hepatite B pode ser a causa do desenvolvimento de várias manifestações extra-hepáticas (sistêmicas) da doença - infecção crônica generalizada.

Durante a fase de integração, o fragmento do vírus da hepatite B portador do gene HBsAg é integrado (embutido) ao genoma (DNA) do hepatócito, com subsequente formação predominantemente de HBsAg. Nesse caso, a replicação viral cessa, mas o aparato genético do hepatócito continua a sintetizar HBsAg em grandes quantidades.

O DNA viral pode ser integrado não apenas nos hepatócitos, mas também nas células do pâncreas, glândulas salivares, leucócitos, espermatozoides e células renais.

A fase de integração é acompanhada pelo estabelecimento da remissão clínica e morfológica. Nessa fase, na maioria dos casos, forma-se um estado de tolerância imunológica ao vírus, o que leva à supressão da atividade do processo e à transmissão do HBsAg. A integração torna o vírus inacessível ao controle imunológico.

Marcadores sorológicos da fase de integração:

• presença no sangue apenas de HBsAg ou em combinação com HBcAblgG;
• ausência de DNA polimerase viral e DNA viral no sangue;
• soroconversão de HBeAg em HBeAb (ou seja, desaparecimento de HBeAg do sangue e aparecimento de HBeAb).

Nos últimos anos, estabeleceu-se que, na hepatite B, a integração do genoma do vírus com o genoma do hepatócito não é obrigatória, mas opcional. Na grande maioria dos pacientes com hepatite B aguda, essa integração não ocorre. Em casos raros, a infecção crônica pelo VHB pode ocorrer sem integração com o genoma dos hepatócitos infectados. Nesses pacientes, registra-se a replicação ativa contínua do VHB.

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