Lúpus eritematoso e nefrite lúpica - Tratamento

O tratamento do lúpus eritematoso e da nefrite lúpica depende da atividade da doença, da variante clínica e morfológica da nefrite. A biópsia renal é necessária para determinar as características das alterações morfológicas, a fim de selecionar a terapia adequada, bem como para avaliar o prognóstico da doença. O tratamento da nefrite lúpica deve corresponder à atividade da doença: quanto maior a atividade e mais graves os sinais clínicos e morfológicos da doença, mais precocemente deve ser prescrita a terapia ativa. Avanços significativos no tratamento da nefrite lúpica foram alcançados nos últimos 20 anos devido ao desenvolvimento de regimes terapêuticos complexos, incluindo principalmente dois grupos de medicamentos.

• Glicocorticoides.
  • A administração intravenosa de doses de "choque" de metilprednisolona ou prednisolona (pulsoterapia com glicocorticoides) promove um efeito mais rápido em pacientes com alta atividade da doença e permite reduzir a duração da administração oral em altas doses, o que reduz o risco de reações adversas. Na presença de síndrome nefrótica, deterioração rápida da função renal ou, especialmente, na combinação de ambos, a pulsoterapia é justificada no início da doença.
  • Após a pulsoterapia, para obter um efeito estável, é necessário continuar tomando glicocorticoides por via oral na dose de 0,5-1,0 mg/kg. No entanto, o uso prolongado de glicocorticoides leva ao desenvolvimento de complicações graves, às vezes fatais.
  • A hipertensão arterial grave concomitante não é considerada uma contraindicação à administração de glicocorticoides, pois na maioria dos casos serve como reflexo da atividade do processo e desaparece durante a remissão da doença.
• Os citostáticos constituem o segundo grupo de medicamentos cujo uso é patogeneticamente justificado na nefrite lúpica. Agentes alquilantes (ciclofosfamida, menos frequentemente clorbutina) e antimetabólitos (azatioprina) são os mais prescritos. O micofenolato de mofetila tem sido cada vez mais utilizado ultimamente.
  • Entre os citostáticos, a preferência é dada à ciclofosfamida, administrada por via oral ou intravenosa (pulsoterapia). A terapia com ciclofosfamida é indicada para formas ativas de nefrite lúpica, especialmente para nefrite lúpica de progressão rápida com sinais morfológicos de classe IV.
  • A azatioprina é geralmente usada para formas lentamente progressivas e para terapia de manutenção.
  • O micofenolato de mofetila é um citostático seletivo com efeito clínico semelhante à azatioprina; o medicamento é prescrito para nefrite lúpica ativa como uma alternativa à azatioprina e à ciclofosfamida.
  • A ciclosporina A é superior aos glicocorticoides em efeito clínico devido à sua capacidade de suprimir a produção de interleucina-2, bloqueando os T-helpers; no entanto, seu efeito na síntese de anticorpos contra o DNA nativo é mínimo. Essa circunstância, bem como a nefrotoxicidade, limitam o sucesso de seu uso no lúpus agudo. A ciclosporina A pode ser usada em formas de nefrite lúpica de progressão lenta que ocorrem sem hipertensão arterial grave e esclerose acentuada do tecido renal, bem como na terapia de manutenção como um medicamento que permite reduzir a dose de glicocorticoides e reduzir a proteinúria em pacientes com síndrome nefrótica grave.
• A base teórica para a administração intravenosa de γ-globulina é considerada a alteração na estrutura do anti-idiotipo por anticorpos anti-idiotípicos. Esses medicamentos são utilizados apenas em casos resistentes à terapia imunossupressora convencional. No entanto, após a melhora, frequentemente ocorrem recidivas, e pacientes com síndrome nefrótica apresentam deterioração transitória da função renal, em alguns casos como resultado do efeito osmótico da glicose.

Às vezes, anticoagulantes são usados no tratamento complexo da nefrite lúpica. Medicamentos à base de aminoquinolina para suprimir a atividade da nefrite lúpica são ineficazes e são prescritos apenas para formas periféricas de lúpus eritematoso sistêmico. AINEs, que permanecem relevantes para as manifestações extrarrenais da doença, não são usados para nefrite lúpica, pois podem levar à diminuição da filtração glomerular. Entre os métodos de tratamento extracorpóreo, a plasmaférese permanece relevante.

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Tratamento moderno da nefrite lúpica

O tratamento moderno da nefrite lúpica (tanto no início quanto durante a exacerbação) consiste em um período de terapia imunossupressora intensiva (terapia de indução) e um período subsequente de terapia de manutenção de longo prazo e menos intensiva. Os objetivos da terapia de indução são retardar o desenvolvimento da lesão, restaurar a função renal e induzir a remissão da nefrite lúpica, controlando a atividade imunológica do processo. Para consolidar a remissão e prevenir exacerbações, a terapia de manutenção é prescrita com medicamentos ou regimes de tratamento com menor risco de complicações.

A terapia de indução para formas ativas de nefrite lúpica consiste na administração de pulsoterapia combinada com glicocorticoides e ciclofosfamida, e a terapia de manutenção pode consistir na continuação da pulsoterapia com ciclofosfamida em doses menores e em intervalos maiores, ou na substituição desta por azatioprina ou micofenolato de mofetila. Os critérios para resposta à terapia de indução em formas proliferativas de nefrite lúpica são a diminuição da hematúria, leucocitúria e do número de cilindros celulares no sedimento urinário, a diminuição ou pelo menos a estabilização da concentração de creatinina no sangue (em pacientes com alterações morfológicas irreversíveis no tecido renal, a normalização do conteúdo de creatinina no sangue pode não ocorrer), bem como a diminuição da proteinúria. No entanto, a diminuição máxima na excreção de proteínas ocorre após um período significativamente maior do que a diminuição da "atividade" do sedimento urinário e até mesmo uma melhora na função renal. A remissão da nefrite lúpica é definida como sedimento urinário "inativo". concentração de creatinina sanguínea não superior a 1,4 mg/dL e proteinúria diária não superior a 330 mg.

Além da terapia imunossupressora, a terapia renoprotetora também é indicada para nefrite lúpica, visando reduzir o risco de progressão não imune da nefrite causada pela hipertensão intraglomerular nos glomérulos preservados.

• Para tanto, são prescritos inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II, que possuem, além da ação anti-hipertensiva, ação antiproteinúrica.
• Outro método de renoproteção é o controle da hiperlipidemia (cujo desenvolvimento está associado à presença de síndrome nefrótica e/ou anticorpos antifosfolipídeos), para a qual são prescritos medicamentos hipolipemiantes.

O tratamento da nefrite lúpica, especialmente suas formas ativas, envolve a administração de terapia imunossupressora.

• Para o tratamento da nefrite lúpica de progressão rápida, cujo prognóstico é desfavorável e depende da implementação oportuna da
  terapia de atividade máxima, a ciclofosfamida na forma de pulsoterapia é considerada o medicamento de escolha.
  • Os medicamentos são administrados na dose de 15-20 mg/kg de peso corporal, ajustada para a concentração de creatinina no sangue e SCF (se o conteúdo de creatinina no sangue for de 350 μmol/l ou mais e o SCF for de 50 ml/min ou menos, a dose deve ser reduzida em 2 vezes) em intervalos de 3-4 semanas em combinação com terapia com glicocorticoides. A pulsoterapia com ciclofosfamida deve ser realizada continuamente por pelo menos 6 meses (uma sessão de pulsoterapia por mês) e então - dependendo da dinâmica dos parâmetros clínicos e laboratoriais: com restauração completa da função renal e manifestações mínimas de síndrome urinária (ausência de hematúria), a dose de ciclofosfamida pode ser reduzida e os intervalos entre as sessões de pulsoterapia podem ser aumentados (após 2, depois após 3 meses) com subsequente descontinuação completa dos medicamentos.
  • A primeira sessão de pulsoterapia com ciclofosfamida deve ser preferencialmente combinada com pulsoterapia com metilprednisolona (1 g por 3 dias), simultaneamente à prescrição de prednisolona oral na dose de 1 mg/kg de peso corporal por dia. Os pulsos de metilprednisolona podem ser repetidos em situações em que seja necessário reduzir rapidamente a dose de glicocorticoides administrados por via oral (devido a complicações) e a atividade do processo permaneça alta. Após a administração intravenosa de metilprednisolona, a dose de prednisolona oral pode ser significativamente reduzida. A prednisolona deve ser continuada por via oral na dose diária de 1 mg/kg de peso corporal por dia durante 6 a 8 semanas, diminuindo-a gradualmente em 6 meses para 20 a 30 mg/dia e, nos 6 meses seguintes, para uma dose de manutenção de 5 a 10 mg/dia, que deve ser tomada por 2 a 3 anos e, às vezes, 5 anos e por toda a vida. Normalmente, com essa terapia para nefrite lúpica de progressão rápida, a remissão clínica e laboratorial é alcançada dentro de 1,5 a 2 anos.
  • Em caso de progressão rápida da insuficiência renal, pode-se realizar plasmaférese (3 vezes por semana durante 1 a 3 semanas ou uma vez a cada 2 a 3 semanas, totalizando 6 a 8 procedimentos), preferencialmente com substituição do plasma removido por um volume adequado de plasma fresco congelado na proporção de 15 a 20 mg/kg de peso corporal. A plasmaférese é utilizada para remover imunorreagentes circulantes, mas não há consenso sobre a conveniência de seu uso na nefrite lúpica.
  • Se necessário, a terapia imunossupressora deve ser administrada em combinação com sessões de hemodiálise. Se forem detectados sinais clínicos e laboratoriais de síndrome da coagulação intravascular disseminada (CIVD), infusões de plasma fresco congelado (ou plasmaférese) são indicadas em combinação com a administração de anticoagulantes (heparina), antiplaquetários, inibidores de proteólise e agentes reológicos. É necessário corrigir a hipertensão arterial com o uso obrigatório de inibidores da ECA.
• No caso de uma variante lentamente progressiva da nefrite lúpica com síndrome urinária nefrótica ou ativa, qualquer variante morfológica da doença é possível.
  • As abordagens de tratamento para nefrite lúpica difusa ou focal e glomerulonefrite mesangiocapilar devem ser quase tão agressivas quanto para nefrite lúpica de progressão rápida, uma vez que com terapia inadequada a doença pode progredir para insuficiência renal.
  • Em outras variantes morfológicas (membranosa e mesangioproliferativa), o regime de imunossupressão pode ser mais brando: pulsoterapia combinada com metilprednisolona e ciclofosfamida no início do tratamento, seguida de prednisolona na dose de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia, em combinação com pulsoterapia com ciclofosfamida ou prednisolona na dose de 50-60 mg/dia + ciclofosfamida na dose de 100-150 mg/dia por via oral por 2 a 3 meses. Em seguida, as doses diárias de prednisolona são reduzidas para 20-30 mg e de ciclofosfamida para 100-50 mg (ou substituídas por azatioprina na mesma dose) e o tratamento é continuado até que a remissão seja alcançada.
  • Na ausência de confirmação morfológica de nefrite lúpica, as indicações para terapia ativa incluem síndrome nefrótica, eritrocitúria grave, hipertensão arterial e sinais de disfunção renal. Em caso de proteinúria isolada com eritrocitúria leve, é possível um tratamento menos ativo (monoterapia com prednisolona na dose de 50-60 mg/dia), mas em caso de síndrome urinária resistente ao tratamento (que persiste por mais de 8 semanas), medicamentos citostáticos devem ser adicionados à terapia.

A dose de corticosteroides e citostáticos deve ser reduzida muito lentamente (muito mais lentamente do que na nefrite de Bright). Após a remissão, a terapia de manutenção a longo prazo é necessária em qualquer caso. A indicação para a descontinuação da terapia imunossupressora, independentemente da forma clínica e morfológica da doença, é a ausência de sinais de atividade da nefrite (proteinúria não superior a 0,5 g/dia sem eritrocitúria) e sinais sorológicos de atividade da doença por pelo menos 2 anos.

Terapia de substituição renal para nefrite lúpica

Atualmente, apenas 10 a 15% dos pacientes com nefrite lúpica desenvolvem insuficiência renal terminal. Quando ela se desenvolve, é necessária terapia de substituição renal – diálise e transplante renal.

Aproximadamente 30-35% dos pacientes com nefrite lúpica que atingiram insuficiência renal terminal apresentam remissão do lúpus eritematoso sistêmico. No entanto, uma característica do estágio terminal da nefrite lúpica, em contraste com a glomerulonefrite crônica, é a alta atividade persistente do processo lúpico em alguns casos, representada por sintomas extrarrenais (ou anormalidades laboratoriais isoladas, geralmente persistindo em aproximadamente 30% dos pacientes em hemodiálise), apesar do desenvolvimento de nefroesclerose, o que determina a necessidade de continuar a terapia imunossupressora durante a hemodiálise. A sobrevida de pacientes com nefrite lúpica em diálise é comparável à sobrevida de pacientes com outras doenças e varia de 70 a 90% (sobrevida em 5 anos). O tipo de terapia dialítica (hemodiálise ou DP) não afeta a sobrevida.

O transplante renal é realizado em pacientes com quadro clínico de uremia completo, necessariamente na ausência de sinais de lúpus eritematoso sistêmico ativo. Os resultados do transplante são comparáveis aos de outros grupos de pacientes.