Interferões e esclerose múltipla

Os ensaios preliminares com interferons no tratamento da esclerose múltipla começaram no início da década de 1980. Os interferons foram descritos pela primeira vez por Isaacs e Lindemann em 1957 como uma substância solúvel que protege as células da infecção viral. Mais tarde, descobriu-se que os interferons têm efeitos antiproliferativos e imunomoduladores e podem servir como um agente antitumoral eficaz. Existem interferons do tipo I, que incluem INFa (15 subtipos) e INFb* (1 subtipo), e interferons do tipo II, que incluem INFu. Além disso, existem mais dois tipos de interferons - INF-teta e INF-ômega. Os interferons do tipo I têm características estruturais e funcionais semelhantes e um receptor comum. Os interferons do tipo II diferem em estrutura e interagem com um receptor diferente. No entanto, seus mecanismos biológicos de ação são semelhantes. Os interferons se ligam a receptores na superfície celular e ativam uma família de agentes transcricionais chamados proteínas STAT (Transdutores e Ativadores da Transcrição Signa1), que formam um complexo com uma proteína ligada ao DNA, através da qual são translocados para o núcleo e modulam a transcrição de genes estimulados por interferon (ISG). Os interferons dos tipos I e II ativam proteínas envolvidas na fosforilação dependente de tirosina das proteínas STAT de forma diferente, o que pode determinar a especificidade de sua ação.

Interferons tipo I. INFa e INFb* são glicoproteínas que compreendem 166 aminoácidos, com 34% da sequência de aminoácidos coincidente. Seus genes estão localizados no cromossomo 9. O INFa é produzido predominantemente por leucócitos e o INFb* por fibroblastos. No entanto, algumas células produzem ambos os tipos de interferon. A produção de interferon é induzida pelo DNA viral de fita dupla, INFa e INFu. O efeito antiviral é proporcionado pela indução seletiva de certas enzimas, realizada via 2'5'-oligoadenilato, que é um marcador da atividade do interferon. Os interferons tipo I também têm efeito antiproliferativo e promovem a diferenciação celular.

O primeiro grande passo no tratamento de longo prazo da esclerose múltipla foi dado em 1993, quando o INFbeta1b se tornou o primeiro medicamento não citotóxico capaz de exercer um efeito significativo no curso da doença e foi aprovado para uso em esclerose múltipla. A eficácia do medicamento foi comprovada em um estudo multicêntrico de fase III, que mostrou que o tratamento reduziu significativamente a frequência das exacerbações, a duração do período antes da primeira exacerbação, bem como a gravidade das exacerbações e a extensão do dano cerebral de acordo com a ressonância magnética. Além disso, uma tendência à diminuição do grau de comprometimento funcional foi observada em pacientes tratados com interferon em comparação com o grupo controle. A ressonância magnética serviu como um importante marcador auxiliar de eficácia e demonstrou que o tratamento com INFbeta foi acompanhado pela estabilização do volume total de lesões detectadas em imagens ponderadas em T2, enquanto no grupo controle o número e o volume das lesões aumentaram.

Um segundo medicamento INF-β (INF-β 1a) foi aprovado para uso em pacientes com esclerose múltipla em 1996, com base nos resultados de um estudo de fase III, que demonstrou que o medicamento produziu uma redução modesta no comprometimento funcional ao longo de 2 anos. Também foi observada uma redução na atividade da doença, medida pelo número de lesões com realce de gadolínio na ressonância magnética.

Interferon beta-1b. O INFbeta1b é uma proteína não glicosilada produzida por Escherichia coli contendo o gene INFb recombinante. Na molécula INFbeta1i, a posição 17 da série é substituída por cisteína, o que garante sua estabilidade. Em pacientes com esclerose múltipla, o fármaco é administrado por via subcutânea na dose de 8 milhões de unidades internacionais (UI), ou 0,25 mg, em dias alternados. A concentração sérica do fármaco após a administração de 0,25 mg atinge o pico em 8 a 24 horas e, em seguida, diminui para o nível inicial em 48 horas. A atividade biológica do INFbeta1b é avaliada pela dosagem sérica de beta2-microglobulina, neopterina, bem como da atividade da 2',5'-oligoadenilato sintetase em células mononucleares do sangue periférico. Em indivíduos saudáveis, uma única injeção de 8 MME do medicamento causa um aumento nos níveis desses marcadores biológicos, atingindo um pico após 48 a 72 horas. O nível permanece estável após 1 semana de tratamento com o medicamento sendo administrado em dias alternados. Após uma única injeção, o nível de beta2-microglobulina atinge uma concentração máxima de 2 mg/mL e, após 1 semana de tratamento, permanece estável.

A eficácia clínica do IFN-beta 1b no tratamento da esclerose múltipla foi demonstrada em um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, envolvendo 372 pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente. A idade média dos pacientes no grupo foi de 36 anos e a duração média da doença foi de 4 anos. Em média, os pacientes apresentaram 3,5 exacerbações nos 2 anos anteriores à inclusão no estudo. Três grupos foram formados - em um, os pacientes receberam o medicamento na dose de 8 MME, em outro - 1,6 MME, e no terceiro, um placebo foi usado. Após 2 anos de tratamento, o número médio de exacerbações por ano foi significativamente maior no grupo em que os pacientes receberam uma dose mais alta de interferon - em comparação com o grupo controle. Em pacientes que receberam uma dose menor do medicamento, foram observados resultados intermediários (o número médio de exacerbações por ano foi de 1,27 no grupo controle, 1,17 com 1,6 MME e 0,84 com 8 MME). Em pacientes que receberam 8 MME, foi observada uma redução de duas vezes na frequência de exacerbações moderadas e graves. Uma proporção maior de pacientes que receberam uma dose mais alta não apresentou exacerbações ao longo de 2 anos - 36 (8 MME) e 18 (placebo), respectivamente. Dados de ressonância magnética também confirmaram a eficácia do medicamento. A ressonância magnética foi realizada anualmente para todos os pacientes e a cada 6 semanas por 1 ano em um subgrupo de 52 pacientes. Em ambos os casos, uma redução estatisticamente significativa na atividade da doença foi observada no grupo que recebeu uma dose maior de interferon, expressa em uma diminuição no número de novos focos e no volume total de focos. Apesar desses achados, a gravidade do comprometimento funcional, medida pela EDSS, não se alterou significativamente nos grupos interferon ou controle ao longo de 3 anos. No entanto, houve uma tendência à diminuição do comprometimento funcional no grupo que recebeu altas doses de interferon. Portanto, o estudo teve poder estatístico insuficiente para detectar um efeito modesto no comprometimento funcional.

Um total de 16 indivíduos se retiraram do estudo devido a eventos adversos, incluindo 10 indivíduos no grupo de alta dose de interferon e 5 no grupo de baixa dose de interferon. Os motivos para a retirada do estudo foram alterações nos testes de função hepática, dor no local da injeção, fadiga, ritmos cardíacos anormais, reações alérgicas, náusea, dor de cabeça, síndrome gripal, mal-estar e confusão. Entre os pacientes tratados com INFbeta1b, houve também um suicídio e quatro tentativas de suicídio. No geral, os eventos adversos foram mais comuns no grupo de alta dose: reações no local da injeção foram observadas em 69% dos casos, febre em 58% dos casos e mialgia em 41%. Esses eventos adversos tenderam a diminuir após 3 meses de tratamento e atingiram a frequência observada no grupo controle após 1 ano.

Com base nos resultados deste estudo, o INFbeta1b foi aprovado para uso em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente que mantiveram a capacidade de se mover independentemente. O acompanhamento de cinco anos da coorte inicial de pacientes mostrou que, embora a redução na frequência de exacerbações tenha sido mantida, ela perdeu significância estatística no terceiro ano. Foi observado que os pacientes em todos os grupos que abandonaram o estudo apresentaram maior frequência de exacerbações e progressão mais pronunciada da doença, de acordo com dados de ressonância magnética, do que os pacientes que concluíram o estudo. Vários estudos avaliaram a eficácia do medicamento na esclerose múltipla progressiva secundária. Um deles observou uma diminuição na taxa de progressão, tanto de acordo com dados clínicos quanto de acordo com dados de ressonância magnética, enquanto em outro, o INFbeta1b reduziu a frequência de exacerbações e melhorou os parâmetros de ressonância magnética, mas não teve efeito estatisticamente significativo na taxa de acúmulo de comprometimento funcional.

Efeitos colaterais do INFbeta1b

• Neutropenia 18%
• Distúrbios do ciclo menstrual 17%
• Leucopenia 16%
• Mal-estar 15%
• Palpitações cardíacas 8%
• Falta de ar 8%
• Necrose no local da injeção 2%
• Reações no local da injeção 85%
• Complexo de sintomas gripais 76%
• Febre 59%
• Astenia 49%
• Calafrios 46%
• Mialgia 44%
• Suando 23%

Diversos estudos têm tentado elucidar o mecanismo de ação do INFb na esclerose múltipla. Observou-se que ele inibe a secreção de gelatinase por linfócitos T ativados in vitro, inibindo a migração através de uma membrana basal artificial. Outros estudos constataram que, sob a influência do INFb, há diminuição da concentração de moléculas de adesão, aumento da secreção de IL-10, inibição da ativação de células T, diminuição dos níveis de TNF e estimulação da produção de IL-6.

Interferon-beta1a. O INFb 1a é um interferon recombinante glicosilado com sequência completa de aminoácidos produzido por células de ovário de hamster chinês. O medicamento é administrado por via intramuscular na dose de 6 MME1 uma vez por semana. Uma única injeção dessa dose em indivíduos saudáveis aumenta o nível de beta2-microglobulina sérica, que atinge o pico em 48 horas e permanece elevado, embora em um nível mais baixo, por 4 dias. Essa dose foi escolhida para o estudo por induzir marcadores biológicos. Os efeitos colaterais puderam ser corrigidos com acetaminofeno (paracetamol), o que permitiu manter o caráter cego do experimento.

Um ensaio clínico que avaliou a eficácia do INFb1a e sua capacidade de retardar a progressão de déficits neurológicos utilizou o tempo até uma redução de 1 ponto no EDSS e a taxa de recidiva como medidas de desfecho primário. O estudo descobriu que, ao final do segundo ano de tratamento, 34,9% dos pacientes no grupo placebo e 21,4% dos pacientes no grupo do medicamento do estudo atingiram o ponto final estabelecido (p = 0,02). A taxa de recidiva foi significativamente reduzida em 30% nos pacientes que concluíram o estudo de dois anos, mas apenas em 18% em todos os pacientes. A medição do número e do volume de lesões realçadas por gadolínio, mas não do volume total da lesão em imagens ponderadas em T2, revelou uma redução significativa nesses parâmetros em pacientes tratados com INFb1a. Os efeitos colaterais foram semelhantes aos observados com INFbeta1b e incluíram dor de cabeça, sintomas gripais, dor muscular, febre, astenia e calafrios.

Com base nesses resultados, o INFb1a foi aprovado para uso em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente. Estudos subsequentes também observaram algum efeito benéfico do medicamento na esclerose múltipla progressiva secundária, mas este foi menos definitivo do que na esclerose múltipla recorrente-remitente. Recentemente, demonstrou-se que o INFb1a retarda a progressão da esclerose múltipla clinicamente significativa em pacientes que apresentaram um único episódio de doença desmielinizante, manifestada por neurite óptica, mielite ou sintomas cerebelares do tronco cerebral.

Outros interferons. Embora o INFa tenha sido testado tanto na EM recorrente-remitente quanto na EM secundariamente progressiva, seu uso não está aprovado para EM nos Estados Unidos. Um pequeno estudo demonstrou reduções significativas nas taxas de recidiva e na progressão da doença, conforme medido por ressonância magnética.

O INFt difere dos interferons tipo I por sua secreção não ser tão intensamente induzida por vírus ou DNA fita dupla. É menos tóxico e sua síntese é mais prolongada. Foi identificado pela primeira vez como um marcador hormonal de gestação em ruminantes, como ovelhas e vacas. O INFt possui atividade imunomoduladora, como os interferons tipo I, e bloqueia o desenvolvimento da EAE induzida pela ativação de superantígenos.

Tratamento de pacientes com interferons. As indicações para o uso de INFb na esclerose múltipla são formuladas com base no desenho de ensaios clínicos. Assim, o INFb 1b é recomendado para uso em pacientes com esclerose múltipla recorrente que mantiveram a capacidade de se mover independentemente, para reduzir a frequência de exacerbações clínicas. O INFb 1a é recomendado para o tratamento de pacientes com uma forma recorrente de esclerose múltipla para retardar o desenvolvimento de um defeito funcional e reduzir a frequência de exacerbações clínicas. Nenhum dos medicamentos é oficialmente aprovado para uso em esclerose múltipla progressiva secundária ou progressiva primária. Além disso, embora esses medicamentos difiram na frequência e gravidade dos efeitos colaterais, dose e via de administração, não há consenso sobre quando um ou outro medicamento deve ser preferido.

Em 1994, um grupo especial de especialistas foi convocado para decidir se seria apropriado prescrever INFb 1b a pacientes com doença mais grave ou com formas de doença diferentes das incluídas no estudo. O grupo concluiu que o INFb 1b pode ser útil na esclerose múltipla recorrente-remitente, quando o paciente tem mais de 50 anos de idade ou perdeu a capacidade de se movimentar independentemente, caso apresente exacerbações frequentes. O grupo também concluiu que o tratamento com interferon também pode ser eficaz em pacientes com curso progressivo-recorrente. Observa-se que os mesmos critérios do estudo podem ser usados como critérios para interromper o tratamento com INFb 1b.

Efeitos colaterais. Os efeitos colaterais dos interferons são dose-dependentes e tendem a diminuir com a continuação do tratamento. Eles incluem reações no local da injeção, sintomas gripais, distúrbios afetivos, diminuição da contagem de células sanguíneas e aumento das enzimas hepáticas. Aumentos graduais da dose, treinamento do paciente ou cuidador na técnica de injeção adequada e monitoramento mais frequente dos pacientes no início do tratamento contribuem para o sucesso do tratamento com interferon. As reações no local da injeção costumam ser particularmente incômodas para os pacientes. Elas variam de eritema leve a necrose da pele. A biópsia do local da injeção revelou infiltrados leucocitários e trombose vascular. O aquecimento da solução e uma velocidade de injeção mais lenta reduzem o desconforto associado a ela. Os sintomas gripais podem ser reduzidos com o uso de paracetamol, anti-inflamatórios não esteroidais ou pentoxifilina, e pela administração do medicamento em um horário em que o paciente esteja menos ativo (por exemplo, antes de dormir). A depressão leve pode ser corrigida com agentes farmacológicos. No entanto, o médico deve estar atento à depressão persistente ou grave ou à labilidade emocional. Interrupções temporárias do uso de medicamentos ajudarão a determinar a contribuição do interferon para o desenvolvimento de transtornos afetivos. Se um dos medicamentos INFb for intolerável, o paciente poderá ser transferido para outro medicamento.

O grupo de especialistas sugeriu que o interferon 1b pode ser útil em pacientes assistidos ou que perderam a capacidade de se mover, bem como em pacientes com curso progressivo-recidivante e com mais de 50 anos de idade.

Para reduzir a probabilidade de efeitos colaterais, recomenda-se administrar o medicamento na metade da dose durante as primeiras 2 a 4 semanas de tratamento, prescrever um antipirético/analgésico (paracetamol, aspirina ou outro anti-inflamatório não esteroidal) 4 horas antes da injeção, no momento da injeção e 4 horas após a injeção, e administrar o medicamento à noite. Os pacientes devem ser instruídos sobre a técnica correta de injeção.

A descontinuação temporária do medicamento é possível em caso de ligeiro aumento da atividade das transaminases até que retorne ao nível inicial, após o que o tratamento é reiniciado com um quarto da dose total, aumentando-se posteriormente a dose conforme a tolerabilidade. Em caso de aumento persistente e elevado dos níveis de transaminases (10 ou mais vezes acima do normal), a descontinuação do medicamento é necessária.

Em pacientes em tratamento contínuo por 1 ano, se as exacerbações se tornarem mais frequentes ou se o quadro se deteriorar de alguma outra forma, é indicado um teste de anticorpos neutralizantes (o kit de teste é produzido pelo laboratório Veleh). Dois resultados positivos com um intervalo de 3 meses indicam a produção de anticorpos neutralizantes.

Depressões mais leves podem ser tratadas com antidepressivos e psicoterapia. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina podem ser benéficos, pois causam menos fadiga.

Se ocorrer uma reação leve no local da injeção, o tratamento pode ser continuado. Periodicamente, um profissional de saúde qualificado deve verificar se as injeções estão sendo aplicadas corretamente. Necrose cutânea no local da injeção ou outras reações graves no local da injeção (por exemplo, fascite) exigem a descontinuação temporária ou completa do medicamento.

Anticorpos neutralizantes para cIFN/f. Anticorpos neutralizantes ocorrem tanto com cIFNbeta1b quanto com cIFNb1a. Em ensaios clínicos, anticorpos neutralizantes foram detectados em 38% dos pacientes tratados com cIFNbeta1b. A frequência de exacerbações em pacientes com anticorpos é igual ou superior à frequência de exacerbações no grupo placebo. A porcentagem de pacientes com anticorpos neutralizantes é aproximadamente a mesma em pacientes tratados com cIFNb 1b nas doses de 1,6 MME e 8 MME. Eventos adversos em pacientes com anticorpos ocorreram com a mesma frequência que em pacientes nos quais os anticorpos não foram detectados. Em pacientes em tratamento com cIFNb, recomenda-se a realização de um estudo para anticorpos neutralizantes nos casos em que o tratamento continua por 1 ano e ocorrem exacerbações frequentes ou é observada progressão da doença. Se o resultado do estudo inicial for positivo ou questionável, recomenda-se um novo estudo após 3 meses.

No tratamento com INFb1a, anticorpos neutralizantes foram detectados em 14% dos pacientes ao final do primeiro ano e em 22% dos pacientes ao final do segundo ano do estudo – e em apenas 4% dos pacientes no grupo placebo. De acordo com dados preliminares, nos casos em que anticorpos neutralizantes são detectados, a eficácia do INFb1a, tanto clinicamente quanto de acordo com dados de ressonância magnética, também diminui.

Observou-se que o risco de exacerbações aumenta no início do tratamento com INFb, possivelmente devido à indução da secreção de INFy. Essa suposição baseia-se em dados que mostram um aumento no número de células mononucleares secretoras de INFy no sangue periférico, detectado nos primeiros 2 meses após o início do tratamento com INFb 1b. Nos primeiros 3 meses de tratamento com INFb 1a, também foi observado um aumento na frequência de exacerbações e o aparecimento de novos focos na ressonância magnética. Em um ensaio clínico com INFbSh, foi observada uma diminuição na frequência de exacerbações apenas 2 meses após o início do tratamento.

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