Hipersensibilidade aos medicamentos: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A hipersensibilidade a medicamentos é uma reação imunomediada. Os sintomas variam de leves a graves e incluem erupção cutânea, anafilaxia e doença do soro. O diagnóstico é clínico; o teste cutâneo é informativo. O tratamento envolve a suspensão do medicamento, a administração de anti-histamínicos (se indicado) e, às vezes, a dessensibilização.

A hipersensibilidade a medicamentos deve ser diferenciada dos efeitos tóxicos e colaterais que podem ocorrer ao tomar medicamentos individuais ou sua combinação.

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Patogênese

Algumas proteínas e a maioria dos fármacos polipeptídicos (p. ex., insulina, anticorpos terapêuticos) podem estimular diretamente a produção de anticorpos. No entanto, a maioria dos fármacos atua como haptenos, que se ligam covalentemente a proteínas séricas ou celulares, incluindo aquelas que compõem as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Essa ligação torna essas proteínas imunogênicas, estimulando a produção de anticorpos antifármacos, uma resposta das células T contra o fármaco, ou ambos. Os haptenos também podem se ligar diretamente às moléculas do MHC de classe II, ativando diretamente as células T. Os pró-haptenos se tornam haptenos por meio de reações metabólicas; por exemplo, a penicilina em si não é um antígeno, mas seu principal produto de degradação, o ácido benzilpeniciloico, pode se combinar com proteínas teciduais para formar benzilpeniciloil (BPO), um importante determinante antigênico. Alguns fármacos se ligam diretamente aos receptores de células T (TCRs) e os estimulam; o significado clínico da ligação de não-haptenos aos TCRs ainda precisa ser estabelecido.

Não está claro como ocorre a sensibilização primária e como os mecanismos imunológicos inatos estão inicialmente envolvidos, mas uma vez que um fármaco tenha estimulado a resposta imune, observa-se reatividade cruzada com fármacos dentro e entre fármacos da classe. Por exemplo, pacientes sensibilizados à penicilina têm grande probabilidade de reagir às penicilinas semissintéticas (p. ex., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina), e cerca de 10% desses pacientes reagirão às cefalosporinas, que têm uma estrutura beta-lactâmica semelhante. No entanto, alguma reatividade cruzada aparente (p. ex., entre antibióticos sulfonamidas e não antibióticos) é mais provavelmente devida a uma predisposição a reações alérgicas do que a uma reatividade cruzada imunológica específica. Assim, nem toda reação aparente é alérgica; por exemplo, a amoxicilina causa erupção cutânea, mas a erupção cutânea não é imunomediada e não impede o uso futuro do fármaco.

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Sintomas hipersensibilidade a medicamentos

Os sintomas e sinais variam amplamente dependendo do paciente e do medicamento, e os mesmos medicamentos podem causar reações diferentes em pacientes diferentes. A manifestação mais grave é a anafilaxia; exantema, urticária e febre são mais comuns. Reações persistentes a medicamentos são raras.

Existem outras síndromes clínicas distintas. A doença do soro geralmente começa de 7 a 10 dias após a exposição ao fármaco e é caracterizada por febre, artralgia e erupção cutânea. O mecanismo de desenvolvimento envolve a formação de complexos fármaco-anticorpo e a ativação do complemento. Alguns pacientes desenvolvem artrite grave, edema ou sintomas gastrointestinais. Os sintomas são autolimitados e duram de 1 a 2 semanas. Antibióticos beta-lactâmicos e sulfonamidas, ferrodextrano e carbamazepina são os agentes causadores mais comuns.

A anemia hemolítica ocorre quando um complexo anticorpo-fármaco-eritrócito se forma ou quando um fármaco (p. ex., metildopa) altera a membrana dos eritrócitos, expondo antígenos que induzem a produção de autoanticorpos. Alguns fármacos induzem dano pulmonar. A nefrite túbulo-intersticial é uma reação alérgica renal comum; meticilina, antimicrobianos e cimetidina são causas comuns. Hidralazina e procainamida podem causar uma síndrome semelhante ao LES. Essa síndrome é relativamente benigna, poupando os rins e o sistema nervoso central; o teste de anticorpos antinucleares é positivo. A penicilamina pode causar LES e outras doenças autoimunes (p. ex., miastenia gravis).

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Diagnósticos hipersensibilidade a medicamentos

O diagnóstico é feito quando a reação ao medicamento se desenvolve em um curto espaço de tempo: de alguns minutos a horas após a administração do medicamento. No entanto, muitos pacientes relatam uma reação tardia de origem incerta. Em alguns casos, quando não é possível encontrar um substituto equivalente (por exemplo, a penicilina no tratamento da sífilis), é necessário realizar testes cutâneos.

Teste cutâneo. O teste cutâneo em casos de hipersensibilidade imediata (mediada por IgE) auxilia no diagnóstico de reações a antibióticos beta-lactâmicos, soro estranho (xenogênico), algumas vacinas e hormônios polipeptídicos. No entanto, apenas 10 a 20% dos pacientes que reagem à penicilina costumam apresentar testes cutâneos positivos. Para muitos medicamentos (incluindo cefalosporinas), os testes não são confiáveis e, por diagnosticarem apenas alergia mediada por IgE, não predizem o desenvolvimento de erupção cutânea morbiliforme, anemia hemolítica ou nefrite.

O teste cutâneo com penicilina é necessário em pacientes com histórico de hipersensibilidade imediata que serão tratados com penicilina. O conjugado BPO-polilisina e a penicilina G são usados com histamina e solução salina como controles. Um teste de puntura é usado primeiro. Se o paciente tiver histórico de reações violentas graves, os reagentes devem ser diluídos 100 vezes para o teste inicial. Se o teste de puntura for negativo, o teste intradérmico pode ser realizado. Se o teste cutâneo for positivo, o tratamento do paciente com penicilina pode causar uma reação anafilática. Se o teste for negativo, uma reação grave é improvável, mas não excluída. Embora o teste cutâneo com penicilina não induza hipersensibilidade de novo, os pacientes são testados imediatamente antes de iniciar a terapia com penicilina.

No teste cutâneo para soro xenogênico, pacientes sem histórico de atopia e que não receberam previamente preparações de soro de cavalo são primeiramente testados por teste de puntura usando uma diluição de 1:10; se o resultado do teste for negativo, 0,02 ml de uma diluição de 1:1000 é injetado intradermicamente. Em pacientes sensíveis, uma pápula maior que 0,5 cm de diâmetro se formará em 15 minutos. Todos os pacientes que possam ter recebido previamente preparações de soro, tenham eles reagido ou não, e com suspeita de histórico de alergia são primeiramente testados usando uma diluição de 1:1000. Resultados negativos excluem a possibilidade de anafilaxia, mas não predizem a ocorrência futura de doença do soro.

Outros testes. Os testes de provocação medicamentosa utilizam medicamentos que podem causar reações de hipersensibilidade em doses crescentes até que uma reação ocorra. Este teste parece ser seguro e eficaz quando realizado sob supervisão. Os testes para medicamentos hematológicos incluem testes de antiglobulina diretos e indiretos. Os testes para medicamentos que causam outros tipos de hipersensibilidade (por exemplo, RAST, liberação de histamina, degranulação de mastócitos ou basófilos, transformação de linfócitos) não são confiáveis ou são experimentais.

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Diagnóstico diferencial

A hipersensibilidade a medicamentos deve ser diferenciada dos efeitos tóxicos e colaterais que podem ocorrer ao tomar medicamentos individuais ou sua combinação.

Tratamento hipersensibilidade a medicamentos

O tratamento consiste na interrupção do medicamento que causa a reação; a maioria dos sintomas e queixas desaparece alguns dias após a interrupção do medicamento. A terapia de suporte para reações agudas consiste em anti-histamínicos para prurido, AINEs para artralgia, glicocorticoides para reações mais graves (por exemplo, dermatite esfoliativa, broncoespasmo) e adrenalina para anafilaxia. Condições como febre medicamentosa, erupções cutâneas não pruriginosas e reações leves de outros sistemas orgânicos não requerem tratamento (para o tratamento de reações clínicas específicas, consulte outros capítulos desta publicação).

Dessensibilização. A dessensibilização rápida pode ser necessária em casos de sensibilidade precisamente estabelecida e quando o tratamento com este medicamento for necessário na ausência de alternativas. Se possível, a dessensibilização é melhor realizada em conjunto com um alergista. O procedimento não é realizado em pacientes com síndrome de Stevens-Johnson. Antes da dessensibilização, 0,25 mg/ _dL, adrenalina e outros equipamentos para ressuscitação em caso de anafilaxia devem estar sempre disponíveis.

A dessensibilização baseia-se no aumento gradual da dose do alérgeno administrado a cada 30 minutos, iniciando com a dose mínima que induz anafilaxia subclínica, elevando a exposição a uma dose terapêutica. O efeito desse procedimento baseia-se na presença constante do fármaco no soro sanguíneo e sua administração não deve ser interrompida; a dessensibilização é seguida por uma dose terapêutica completa. A reação de hipersensibilidade geralmente é observada 24 a 48 horas após a interrupção da administração do fármaco. Reações mínimas (p. ex., prurido, erupção cutânea) são frequentemente observadas durante a dessensibilização.

Para a penicilina, pode-se utilizar a via oral ou intravenosa; a administração subcutânea ou intramuscular não é recomendada. Se o teste intradérmico for positivo, 100 unidades (ou mcg)/ml são injetadas intravenosamente em um balão de 50 ml (total de 5.000 unidades) muito lentamente pela primeira vez. Se não ocorrerem sintomas, a taxa de administração é gradualmente aumentada até que o balão esteja completamente vazio em 20 a 30 minutos. O procedimento é então repetido com uma concentração de 1.000 ou 10.000 unidades/ml, seguido pela dose terapêutica completa. Se surgirem sintomas alérgicos durante o procedimento, a taxa de administração deve ser reduzida e o paciente deve receber terapia medicamentosa adequada. Se o teste de puntura para penicilina for positivo ou se o paciente tiver apresentado reações alérgicas graves, a dose inicial deve ser menor.

Para dessensibilização por via oral, a dose começa com 100 unidades (mcg); a dose é dobrada a cada 15 minutos até 400.000 unidades (dose 13). O medicamento é então administrado por via parenteral e, se surgirem sintomas alérgicos, estes são tratados com medicamentos antianafiláticos apropriados.

Para trimetoprima-sulfametoxazol e vancomicina, a mesma técnica é usada para penicilina.

Para soro xenogênico. Se o teste cutâneo para soro xenogênico for positivo, o risco de anafilaxia é muito alto. Se o tratamento com soro for necessário, ele deve ser precedido por dessensibilização. Testes cutâneos são usados para determinar a dose inicial apropriada para dessensibilização, e a menor dose obtida de uma série de diluições (a concentração na qual há pouca ou nenhuma reação) é selecionada. 0,1 ml desta solução é injetado por via subcutânea ou intravenosa lenta; a via intravenosa, embora não convencional, requer supervisão médica até que a concentração terapêutica e a velocidade de administração sejam atingidas. Se nenhuma reação ocorrer em 15 minutos, a dose é dobrada após 15 minutos para atingir 1 ml de soro não diluído. Esta dose é repetida por via intramuscular e, se nenhuma reação ocorrer em mais 15 minutos, a dose completa é administrada. Se ocorrer uma reação, o tratamento ainda pode ser possível; a dose é reduzida, anti-histamínicos são prescritos, como para urticária aguda, e então a dose é aumentada muito ligeiramente.

Previsão

Com o tempo, a hipersensibilidade diminui. A IgE está presente em 90% dos pacientes dentro de um ano após uma reação alérgica e em apenas 20-30% após 10 anos. Em pacientes com histórico de anafilaxia, os anticorpos contra o medicamento persistem por mais tempo. Pacientes com alergia a medicamentos devem ser lembrados de evitar o uso do medicamento e usar uma pulseira de identificação ou de "alerta"; os prontuários médicos devem sempre ser marcados adequadamente.

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