Hepatite Fulminante (maligna)

A hepatite fulminante é uma forma clínica especial de hepatite aguda, resultante da necrose hepática submissa ou maciça causada por um agente etiológico e caracterizada por um complexo de sintomas clínicos e bioquímicos de insuficiência hepática progressiva.

Infecção maligna HCV é descrito por vários nomes: necrose aguda do fígado, fígado tóxico, maciço ou submaciça hepatodystrophy necrose hepática, atrofia amarela aguda do fígado e etc. Todos os títulos existentes não pode ser considerado totalmente bem sucedida, uma vez que quer refletir as mudanças morfológicas (necrose hepática). , ou não cobre a essência patogenética das alterações no fígado (distrofia tóxica do fígado). Na literatura estrangeira, o termo "hepatite fulminante", isto é, hepatite com curso fulminante, é usado para designar tais formas. Em princípio, esta terminologia não é censurável, mas o termo "fulminante", ou "relâmpago" soa muito fatal, especialmente quando você considera que a doença muitas vezes acaba recuperação nos últimos anos.

Não satisfazer médicos e termos como "hepatodystrophy", "insuficiência hepática", "encefalopatia portal", "encefalopatia hepática", "gepatargiya" gepatonekroz "et al.

Na opinião da maioria dos clínicos, por exemplo, a hepatite viral, acompanhada de necrose hepática maciça ou submissa e insuficiência hepática progressiva, é mais corretamente chamada maligna, dada a gravidade das manifestações clínicas e alta mortalidade. A forma maligna não pode ser identificada com uma forma grave da doença. Estes são dois estados qualitativamente diferentes - tanto em manifestações clínicas (com formas malignas, sintomas ausentes em outras formas de hepatite) como morfológicas (masiva, por vezes, total, a necrose hepática é encontrada apenas em forma maligna). Por outro lado, a forma maligna não pode ser identificada com o conceito de "insuficiência hepática" ou "coma hepático". O termo "forma maligna" serve para se referir a uma forma clínica separada de hepatite viral, enquanto o conceito de "insuficiência hepática" reflete uma violação da função hepática. É aceito distinguir entre insuficiência hepática de graus I, II, III, bem como formas compensadas, subcompensadas e descompensadas de hepatite maligna. Nos casos em que a insuficiência hepática é acompanhada por danos no SNC, é costume falar sobre um coma hepático. Conseqüentemente, o coma hepático é uma manifestação extremamente grave de insuficiência hepática, seu estágio final.

A forma maligna não pode ser interpretada como uma complicação da hepatite viral. Ainda S.P. Botkin apresentou a proposição de que a atrofia amarela aguda se encaixa no conceito de "icterícia catarral" como a forma mais grave, unida com ela em etiologia e essência. De acordo com as idéias modernas, em cada caso, mesmo o mais fácil, a hepatite viral, as células hepáticas morrem, isto é, há "atrofia hepática em miniatura". Em vista disso, a forma maligna deve ser considerada como a forma mais grave de hepatite viral.

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Causas da hepatite maligna

Entre os fatores que podem determinar o desenvolvimento do processo fulminante no fígado, principalmente os vírus hepatotrópicos - patógenos da hepatite A, B, C, D e E, são distinguidos e sua participação na ocorrência de hepatite maligna é de 60-70%.

Os vírus herpéticos 1, 2, 4, 5 e 6 tipos podem ser isolados como agentes causadores de hepatite fulminante.

A hepatite Fulpminante pode ocorrer com danos tóxicos ao fígado devido a intoxicação por álcool, fungos, venenos industriais, bem como drogas (antidepressivos, medicamentos antituberculosos, paracetamol, etc.). Algumas doenças metabólicas ", como a doença de Wilson-Konovalov, a esteatohepatite, em alguns casos tornam-se a causa da hepatite fulminante. Deve-se notar que, de acordo com vários autores, em 20-40% dos casos a etiologia da hepatite fulminante permanece inesgotável.

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Patomorfologia

Em termos de gravidade e prevalência, a necrose hepática em formas malignas de hepatite pode ser maciça ou submissa. Com necrose maciça, quase todo o epitélio perece ou um rebordo insignificante de células é deixado em torno da periferia dos lóbulos. Com a necrose submissa, a maioria dos hepatócitos são destruídos. Principalmente no centro dos lóbulos.

A necrose do fígado pode ser aguda ou subaguda. Com hepatite viral, geralmente é observada no auge das manifestações clínicas, do 5º ao 14º dia da doença. Muitas vezes, a necrose maciça do fígado se desenvolve no início da doença, mesmo antes do aparecimento de icterícia (formas relâmpago-rápidas), ou no período tardio - na 3-4ª semana do início da doença (formas subagudas).

Quando a investigação pathoanatômica revelou necrose aguda do fígado, uma diminuição da massa quase duas vezes, observa-se uma cápsula enrugada de consistência flácida; o fígado parece borrar a mesa, o tecido facilmente rasga. Em uma seção, áreas extensas de cor ocre-amarelo ou vermelho escuro são determinadas impregnando o tecido com bile e perturbando a circulação sanguínea (muscat sublinhado). O exame histológico revela amplos campos do estroma devastado e adormecido com a preservação de apenas uma pequena margem do epitélio hepático ao longo da periferia dos lobos; processos regenerativos estão ausentes ou insignificantes. Stroma e reticuloendothelium geralmente não sofrem necrose. As mudanças necróticas são tão ótimas que a droga se assemelha a uma imagem de autólise cadavérica completa do fígado.

Essa figura geralmente é observada em casos de desfecho letal no dia 6 a 8 da doença. Em um aparecimento posterior da morte, o fígado também é reduzido em tamanho e flácido, mas um pouco mais elástico em consistência e é mostrado manchada pela alternância de muitos pequenos, vermelhos afundando e alguns remendos amarelos abaulentos. No estudo histológico, são determinados campos extensivos de diferentes graus de prevalência de alterações distróficas no parênquima hepático com eliminação gradual de detritos celulares, até a devastação completa do parênquima.

Com necrose subaguda, o fígado é geralmente denso, sem uma diminuição significativa no peso do órgão. Microscopicamente observada heterogeneidade de alterações morfológicas em diferentes regiões do mesmo, devido aos lóbulos de engate graduais no processo necrótico: em adição à necrose massiva e submassivnsh em certas lóbulos visível regeneração activa de sobreviver hepatócitos com localização de células regenerativas de um modo preferido em torno do portal tracto s, com proliferação de tecido conjuntivo e auditivos parênquima arquitectónica . As zonas de regeneração de células existe um tipo de atomização hepatócitos de obesidade com um aumento do seu tamanho e persistência no centro do núcleo. Os processos em diferentes partes do fígado são diferentes. No centro, especialmente prigiljusth, os locais próximos aos grandes vasos, o desenvolvimento de processos patológicos ultrapassa as mudanças nos locais periféricos de um órgão. Além disso, o lobo esquerdo do fígado é geralmente mais afetado pela direita. Se uma necrose hepática aguda foi adiada por um longo tempo (5-6 meses ou mais), então o quadro de cirrose postnecrotic.

Em formas malignas de hepatite, as alterações distróficas são encontradas não apenas no fígado, mas também nos rins, baço, cérebro e outros órgãos. Nos pacientes que morreram de coma hepática, os rins apresentam diferentes graus de distrofia de gordura e proteína, até a necrose generalizada do epitélio renal; no baço - lavagem, e hiperplasia de polpa myelosis reticular: no cérebro - alterações degenerativas graves de células nervosas, as paredes dos vasos glia preferencialmente localizada no córtex, regiões subcorticais do tronco cerebral e cerebelo. Em alguns casos, o exame histológico do cérebro de crianças que morreram de coma hepático, revela infiltrados perivasculares celulares em torno dos gânglios basais, na dureza macia e substância subcortical branca. Normalmente, há distúrbios circulatórios, estase, edema perivascular, alterações distróficas severas na macroglia que levam à sua morte, bem como à microglia. Nos casos de distrofia subaguda, as alterações proliferativas na macroglia são registradas. As alterações morfológicas no cérebro são geralmente associadas a efeitos tóxicos, que se desenvolvem em conexão com a rápida dissolução do tecido hepático.

Por que a hepatite individual toma um curso maligno?

A questão é muito complicada. Dado que a hepatite fulminante se desenvolve quase que exclusivamente em crianças pequenas, e especialmente em lactentes prematuros com idade entre 2-6 meses, pode-se supor que as imperfeições dos sistemas imunocompetentes e a sensibilidade especial dos processos metabólicos sob condições de parênquima hepático insuficientemente diferenciado se tornam fatores determinantes

Devemos também ter em conta o fato de que aos 1 ano de idade, especialmente o rápido crescimento da criança e o aumento do peso do fígado, que, por sua vez, determina a intensidade dos processos metabólicos e, conseqüentemente, a sua maior vulnerabilidade.

Fator que afeta negativamente o curso da hepatite viral, também pode ser uma alta infecciosidade do patógeno. É importante enfatizar que todas as crianças que morreram por necrose maciça do fígado são diagnosticadas com hepatite B ou hepatite B e D; a infecção ocorreu com transfusão intravenosa de plasma ou sangue, às vezes múltiplo, ou seja, a infecção foi maciça.

Paradoxal à primeira vista parece ser a ausência de HBsAg no soro de crianças com formas malignas de hepatite. Dos 36 pacientes examinados com necrose maciça do fígado, HBsAg foi detectado em 9 crianças. E o antígeno nesses pacientes foi determinado apenas pelos primeiros dias da doença; durante os estudos subsequentes em períodos précomatosos e comatosos não foi mais determinado. Esses dados podem ser explicados pela destruição total do parênquima hepático, que serve como substrato morfológico para replicação viral.

Aparentemente, com hepatite fulminante devida a síntese de HBsAg pobre em hepatócitos e ingestão insuficiente danificado no fundo do seu sangue em vez de excesso de antigénio (como é o caso com luz e formas moderadas) há um excesso de anticorpos apropriados (anti-NVe;, anti-HBs e anti-VHB).

Assim, nossos estudos nos permitiram aprofundar nossa compreensão da imunopatogênese da hepatite viral. Eles até certo ponto nos permitiram acreditar que o ataque hiperinmune no fígado infectado desempenha um papel no desenvolvimento da forma maligna da doença. Há também motivos para considerar o efeito do vírus e seus complexos com anticorpos como fator determinante no desenvolvimento de necrose hepática maciça. No mecanismo íntimo de interação do vírus com hepatócitos, os processos ativados de peroxidação lipídica e a ação das hidrolases lisosas são de grande importância.

A hipótese sugerida por nós pode servir como base para a construção de terapia patogênica de formas severas de hepatite viral e para se tornar um ponto de partida para o estudo aprofundado da patogênese da doença.

Como se desenvolve a hepatite maligna?

O papel dos vírus hepatotrópicos

A patogênese das formas malignas permanece difícil e mal compreendida. Em primeiro lugar, é difícil responder à pergunta o que está por trás da avalanche de decadência descontrolada do parênquima hepático, qual é o papel dos vírus e os fatores de agressão auto-imune, quais são os mecanismos de direção da citólise e autólise.

Tentamos responder a essas questões com base em um estudo abrangente sobre a persistência de vírus hepatotrópicos, o estudo da peroxidação lipídica, a atividade das hidrolases lisosas, a fixação de anticorpos específicos e autoanticorpos no tecido hepático.

Nos lzolatos de HBV obtidos de pacientes com forma fulminante de hepatite B, mutações múltiplas e únicas em regiões pr-co e núcleo do gene C, bem como no gene da polimerase, são detectadas significativamente mais frequentemente do que em pacientes com variante benigna da doença. Além disso, com alta freqüência com hepatite B fulminante no genoma do VHB, há uma violação da síntese da região completa da p-e-82.

Há evidências de uma detecção predominante em pacientes com hepatite B fulminante de uma cepa mutante de HBVe-menos.

No surgimento de formas malignas na hepatite viral aguda, além das cepas mutantes de agentes patogênicos, é dada grande importância à infecção mista. Por exemplo, a co-infecção com vírus da hepatite B e D, bem como a superinfecção com vírus da hepatite D no transporte crônico de HBV ou hepatite B crônica, podem levar à formação de formas fulminantes de hepatite com alta freqüência.

Como os estudos mostraram, com co-infecção com hepatite B e D, a forma leve da doença foi registrada em 14%, moderada - em 18, grave - em 30 e maligna - em 52% dos pacientes.

A superinfecção da hepatite D em portadores crônicos de vírus HBV em forma fulminante foi estabelecida em 42% dos casos.

De acordo com a opinião geral dos hepatologistas, a hepatite fulminante desenvolve-se predominantemente com hepatite B e D, mas há relatos isolados da ocorrência de formas malignas e com hepatite C. Ainda mais frequentemente com hepatite fulminante, o gene HCC é detectado simultaneamente com o vírus da hepatite B.

A hepatite A e E enteral podem desenvolver-se com a forma fulminante relativamente raramente.

Com o vírus da hepatite E, uma alta incidência de hepatite fulminante em mulheres grávidas em regiões endêmicas de hepatite E, atingindo 20-40%, está associada.

A hepatite A em termos de possível desenvolvimento de formas malignas é mais perigosa para os idosos.

O mecanismo de desenvolvimento da necrose hepática maciça ou subaguda aguda ou subaguda é um dos mais complexos e menos estudados em hepatologia. A maioria dos modernos Hepatologists aparência necrose hepática maciça associada com a síndrome citolítica, pelo que é entendido como o conjunto de todas as alterações nos hepatócitos que refletem histológico, alterações bioquímicas e humorais no fígado resultantes em resposta ao dano para as células do fígado factores agressivos (preimushestvenno vírus hepatotrópicos).

Nesta manta, é feita uma tentativa de apresentar a patogênese da necrose hepática com base no estudo da peroxidação lipídica, do papel das proteinases lipossômicas, do estado imunológico e dos processos autoimunes.

Oxidação de peróxido de lipídios e síndrome de citólise

Sabe-se que o sinal primário e o mais antigo de várias lesões celulares são mudanças nas membranas celulares e, entre as causas que causam esses distúrbios, um dos primeiros lugares é a oxidação com peróxido de lipídios.

A oxidação do peróxido ocorre em qualquer célula e em várias estruturas de membrana. Este processo é de natureza corrente e de radicais livres em condições patológicas. Sob condições fisiológicas, isso não acontece, pois existe um sistema inteiro que regula a peroxidação. O nível baixo estável do processo endógeno é normalmente regulado principalmente por antioxidantes de tecidos (tocoferol, glicocorticóides, etc.), a presença de glutationa peroxidase, hidroperóxido lipídico em decomposição sem a formação de radicais livres, uma estrutura celular estritamente ordenada. No entanto, para várias condições patológicas, quando o efeito inibidor dos antioxidantes diminui ou a organização estrutural da célula muda, a oxidação do peróxido pode ser acelerada dramaticamente, tornando-se "explosivo", perigoso.

Para o estudo da peroxidação lipídica, utilizou-se um método cinético para medir a quimioluminiscência do soro sanguíneo, ou seja, uma luminescência ultra-leve iniciada por íons ferrosos. Na opinião de Yu.A. Vladimirov et al. (1969), esta emissão é devida à recombinação de radicais de peróxido e, portanto, sua intensidade caracteriza a taxa do processo de peroxidação lipídica. O último também foi avaliado de acordo com a quantidade do produto final, o dialdeído malônico (MDA). O espectro lipídico do soro sanguíneo foi examinado por cromatografia em camada fina sobre um gel fixo em Yu.A. Boryshkova et ai (1966); Yu.E. Veltisheva ssoavt. (1974). Esta técnica permite identificar fosfolípidos, colesterol livre, mono-, di- e triglicerídeos de ésteres de colesterol, bem como NLC. Com uma adição simples, você pode calcular o nível de colesterol total e lipídios totais, e também derivar o fator de esterificação do colesterol.

Descobriu-se que, no período agudo de hepatite viral no soro sanguíneo, o número de taxas de peroxidação lipídica significativamente aumentadas aumenta drasticamente e aumenta a luminescência superelétrica do soro sanguíneo. O grau de gravidade dos distúrbios revelados depende diretamente da gravidade da doença.

Também são observados altos níveis de peroxidação lipídica durante o desenvolvimento da hepatodistrofia, no período de redução aguda no tamanho do fígado. Com o desenvolvimento do coma hepático, esses indicadores em alguns pacientes mostram uma tendência descendente. Ao mesmo tempo, no período do coma hepático profundo, a intensidade da quimioluminiscência caiu drasticamente (3 vezes em comparação com a do précoma) e o conteúdo de MDA aumentou após diminuir, aproximando-se dos valores observados nas formas graves, no início do desenvolvimento da necrose hepática. Essas mudanças na fase terminal da necrose hepática estão ligadas, aparentemente, com a decadência completa e a devastação do parênquima deste órgão. Os processos de peroxidação lipídica na hepatite viral se intensificam no contexto de alterações significativas no espectro lipídico do soro sanguíneo. No período agudo com todas as formas da doença, o teor de triglicerídeos, fosfolípidos, NEFLC, beta-lipoproteínas, colesterol livre aumenta, enquanto o coeficiente de esterificação do colesterol diminui.

O grau de expressão desses distúrbios, bem como os parâmetros de peroxidação, estão diretamente relacionados à gravidade da doença. Se, de forma leve, o conteúdo de triglicerídeos, fosfolípidos, mono- e diglitteridos, colesterol livre e lipídios totais aumenta em 44-62%, em formas médias e pesadas - em 70-135% em comparação com a norma. Aumenta ainda mais significativamente o conteúdo do PEGC. Com uma forma suave, sua quantidade excede o normal em 2,8 vezes e, no caso de uma forma grave, 4,3 vezes. Uma relação diferente caracteriza a dinâmica dos ésteres de colesterol; com uma forma suave, seu conteúdo está dentro da norma, com um severo - abaixo da norma em 40,2%. O nível de colesterol total não se correlaciona com a gravidade da doença. Em todas as formas, aumenta em 16-21%, principalmente devido ao crescimento da fração livre, cujo conteúdo em forma leve aumenta 1,6 vezes, e em forma grave - 2,2 vezes em relação à norma. O coeficiente de esterificação do colesterol diminui mais, quanto mais pesado a forma da doença.

Com o desenvolvimento de necrose hepática maciça, o conteúdo de beta-lipoproteínas, ésteres de colesterol e triglicerídeos diminui acentuadamente com uma diminuição simultânea e moderada em outras frações lipídicas, com exceção de fosfolípidos e PEGC, cujo conteúdo com o desenvolvimento do coma hepatico aumenta ainda mais.

Quando se compara a peroxidação de lípidos a partir do espectro de lípidos no soro, no decurso da doença indicada correlação directa entre a intensidade de peroxidação lipídica, por um lado, e o conteúdo de NEFA de mono- e diglicéridos, fosfolidos, triglicidos, - por outro lado, em seguida o desempenho da rede de estas fracções lipídicas quanto maior a intensidade do soro sanguíneo e maior o teor de MDA.

Para os fatores que melhoram os processos de peroxidação lipídica, muitos autores atribuem os fenômenos de hipoxia.

Sob hipoxia, ocorre uma perturbação parcial da estrutura da membrana, o ferro reduzido se acumula e as condições são criadas para aumentar a peroxidação lipídica.

Estudos têm demonstrado a presença de hipoxia em pacientes com hepatite viral. A natureza da hipoxia não está definitivamente estabelecida. Sugere-se que o desenvolvimento de hipoxia circular com distúrbios circulatórios locais no fígado e hipoxia tecidual esteja associado a uma queda na atividade de processos de oxidação-redução. M.V. Melk estabeleceu uma relação direta entre o grau de intoxicação ea gravidade da hipóxia.

Os fenômenos de hipoxia, acumulação de ferro, ácidos gordos insaturados e mudanças pronunciadas no espectro lipídico criam as condições necessárias para aumentar a peroxidação lipídica na hepatite viral.

Não menos significativo no aprimoramento da peroxidação lipídica pode ser uma violação dos sistemas antioxidantes - os absorventes do processo. Sob condições fisiológicas, os antioxidantes reduzem a intensidade da peroxidação lipídica. Alguns pesquisadores associam propriedades antioxidantes com certas substâncias, por exemplo com tocoferol, hormônios esteróides. Outros acreditam que as propriedades antioxidantes são inerentes à soma dos componentes lipídicos, cuja influência mútua leva a uma mudança nas propriedades antioxidantes.

Verificou-se que substâncias ricas em grupos sulfidrilo (SH) podem atenuar o efeito prejudicial dos produtos de peroxidação lipídica. No entanto, este mecanismo de neutralização de peróxidos tóxicos não pode ocorrer na hepatite viral, uma vez que o conteúdo de grupos sulfidrilo nesta doença é acentuadamente reduzido. Um nível particularmente baixo de grupos SH no soro sanguíneo é observado com necrose maciça do fígado com um desfecho letal. Conseqüentemente, o aumento da peroxidação lipídica e acumulação de peróxidos tóxicos que causam danos às membranas celulares na hepatite viral estão associados a uma diminuição da atividade de sistemas antioxidantes.

Assim, os estudos conduzidos permitiram estabelecer violações significativas no metabolismo lipídico na hepatite viral, cuja essência é um aumento no conteúdo sérico de NEFLC, mono- e triglicerídeos e colesterol livre e o aprimoramento dos processos de peroxidação lipídica. Esses distúrbios são proporcionais à gravidade do processo patológico no fígado. Pode-se supor que, como resultado da penetração do vírus nas células epiteliais do fígado e sua posterior interação com o substrato da célula, aparecem as reações radicais radicais que atuam como iniciadores da peroxidação lipídica, os componentes mais importantes das membranas celulares. Os grupos hidroxilo resultantes causam a aparência de "furos" na barreira hidrofóbica da membrana biológica. Em primeiro lugar, aumenta a permeabilidade das membranas para íons de hidrogênio, potássio, sódio e cálcio. As células perdem substâncias biologicamente ativas, incluindo enzimas. O potencial biológico do hepatócito cai. As proteinases lisossômicas são ativadas, que podem se tornar o estágio final da morte do parênquima hepático.

Enzimas proteolíticas lisossômicas e síndrome de autólise

Os lisossomas contêm mais de 60 enzimas hidrolíticas (incluindo catepsinas A, B, D, C) capazes de dividir os compostos biologicamente ativos de todas as classes principais e, portanto, servir como causa da morte celular. Hoje, no entanto, a idéia dos lisossomos domina como um "saco" que contém tudo o que é necessário para a vida celular.

A proteólise intracelular desempenha um papel importante nas reações de imunidade, síntese e desintegração de substâncias fisiologicamente ativas. Mostra-se, por exemplo, a participação de hidrolases ácidas na formação de isoformas de certas enzimas, bem como substâncias hormonais de natureza protéica (tiroxina, insulina, etc.). As reacções que ocorrem nos lisossomos sob condições fisiológicas podem ser caracterizadas como uma autólise limitada, que é parte integrante do processo contínuo de renovação celular. Muitos dados foram obtidos sobre o papel dos lisossomos e enzimas lisossômicas na aceleração dos processos de destruição e lise de células funcionalmente inadequadas. A energia e os materiais plásticos lançados ao mesmo tempo são utilizados na construção de novas estruturas celulares. Assim, os lisosomas "abrem o caminho" para a regeneração intracelular, liberando a célula dos produtos de decaimento. O isolamento estrutural de hidrolases ácidas dentro dos lisossomos é de grande importância biológica, pois proporciona proteção fisiológica de proteínas intracelulares contra o efeito destrutivo de suas próprias enzimas. Uma proteção adicional é a presença na célula de inibidores da proteólise. Atualmente, são conhecidos os inibidores das catepsinas B, C, D e outras enzimas proteolíticas.

Um grande papel pode ser desempenhado pelo pH do meio, a concentração de íons de cálcio e sódio. As hidrolases lisossómicas são particularmente facilmente activadas quando o pH é deslocado para o lado ácido, uma vez que as hidrolases são activadas não só no meio ácido, mas também contribuem para a desnaturação de substratos proteicos, facilitando assim a sua clivagem por enzimas lisosomas. Particularmente importante para a ativação de hidrolases lisosas é o estado das membranas lisossômicas. Com maior permeabilidade do último ou no caso de sua ruptura, é especialmente fácil entrar em contato com as enzimas com substratos. Neste caso, as hidrolases ácidas podem se difundir para o citoplasma e causar decomposição hidrolítica das células. Pode-se supor que condições semelhantes são criadas na hepatite viral, especialmente em casos acompanhados de necrose maciça do fígado

As pesquisas conduzidas possibilitaram revelar mudanças muito importantes no sistema de atividade proteolítica e antiproteolítica do soro sanguíneo na hepatite viral em crianças. A essência destas mudanças é que a fase aguda da doença marcado aumento regular da RNAse ácido, leucina aminopeptidase, catepsina D, C, e, em menor grau - catepsina B. Neste caso, a actividade do inibidor - a2-macroglobulina - pronunciada tendência detecta redução.

Os turnos notáveis são mais pronunciados em formas graves da doença do que nos pulmões. À medida que as manifestações clínicas da doença diminuem e a capacidade funcional do fígado é restaurada, a atividade das enzimas lisossômicas diminui, enquanto a atividade de a2-macroglobulina aumenta, aproximando-se dos valores normais no período de convalescença, mas apenas em formas suaves da doença.

Um aumento na atividade de enzimas lisossômicas indica um aumento acentuado da permeabilidade das membranas de lisossoma - o "armazenamento" de enzimas proteolíticas. As condições são criadas para a ação destrutiva das enzimas no parênquima do fígado afetado pelo vírus. No entanto, nos casos em que ocorrem sem necrose massiva, a acção destrutiva das hidrolases lisossomais limitado conservada organização celular estrutural e, aparentemente, não têm condições óptimas ambientais (pH, concentração de K +, Ca2 +, Na2 +, etc), e o efeito de retenção de sistemas que inibem .

Quando a necrose volumoso e submaciça devido a processos degenerativos profundas no parênquima hepático especialmente acentuadamente reduzida inibidor da síntese de proteases lisossomais - a2-macroglobulina e marcado mudança de pH para o lado ácido, existem condições ideais para a activação e a libertação de hidrolases lisossomais vacúolos acidicos. A fase final de sua ação pode ser autólise do parênquima hepático.

Nas fases iniciais de um período necrobiose "célula viva" - "célula morta" autoliticheekih processa intensificação ocorre devido ao aumento "atacados" enzimas de proteínas, e como um resultado do aumento da actividade de enzimas proteolíticas. Em uma necrobiose mais profunda (principalmente no período "célula morta" - "celular necrótica") actividade da enzima proteolítica diminui devido à sua própria decomposição, além disso, uma redução drástica possibilidade de exposição a proteínas de proteases, como ocorre proteínas de coagulação e podem produzir estável , compostos moderadamente solúveis. É óbvio que na hepatite viral, existem interações complexas entre os processos de necrobiose, coagulação e proteólise. A necrobiose e a proteólise nas células parecem se desenvolver simultaneamente, fortalecendo-se mutuamente. Neste caso, as enzimas proteolíticas, provavelmente, podem alterar o estado físico-químico das estruturas celulares, causando sua degeneração, e isso, por sua vez, contribui para o aprimoramento da proteólise. Um krut fechado é criado - o hepatócito se torna uma "vítima" de seus próprios sistemas proteolíticos.

Acham-se conclusões importantes a partir da análise dos resultados da determinação da atividade de proteinases de tipo tripsina do sangue,

Com hepatite viral no período agudo da doença, a atividade de proteinases semelhantes a tripsina é menor que o normal e, em casos graves, não está determinada de forma alguma. A diminuição da atividade de proteinases semelhantes à tripsina pode ser explicada por um aumento particularmente acentuado do conteúdo de seu inibidor no soro sanguíneo - uma 1-antitripsina, cuja atividade em formas leves excede a norma por um fator de 0,5-2, e em formas pesadas, em 2-3 vezes.

À medida que as manifestações clínicas da hepatite viral diminuíram e as amostras funcionais do fígado normalizavam, a atividade do inibidor da proteína tipo tripsina diminui, enquanto a atividade das enzimas proteolíticas séricas aumenta, aproximando-se da norma. A normalização completa das proteinases semelhantes a tripsina ocorre nos 15-20 dias da doença, independentemente da gravidade e seu inibidor - no dia 25-30 da doença e apenas em formas suaves.

Em pacientes com hepatite fulminante no período précomportativo e especialmente comatoso, a atividade das proteinasas tipo tripsina começa a aumentar dramaticamente, enquanto a atividade inibidora diminui rapidamente.

O aumento da actividade de a1-antitripsina com um curso favorável da hepatite viral, que tendem a considerar como uma reacção defensiva voltada para a supressão da actividade de proteases semelhantes a tripsina -. Tripsina, calicreína, plasmina, etc. Esta posição é confirmada pelos baixos níveis de proteases séricas em formas suaves, moderados e graves não acompanhados por necrose do fígado.

Uma imagem diferente é observada em pacientes com necrose maciça do fígado, o desenvolvimento do coma hepático e a morte subseqüente. Nestes casos, uma queda acentuada na actividade do inibidor é acompanhado por pelo menos um aumento acentuado na actividade da protease do tipo tripsina de sangue cria condições óptimas para a sua acção patológica. Sabe-se que o aumento da actividade de proteases semelhantes a tripsina conduz ao aumento da formação do precursor - substâncias cininas bioactivos (bradiquinina, kalidina) que aumentam dramaticamente a permeabilidade vascular, a pressão sanguínea mais baixa, e o débito urinário, causa da síndrome da dor, asfixia e palpitações. Há todas as razões para acreditar que na patogênese da coma hepático, especialmente na gênese da síndrome hemorrágica em cininas hepatite viral, activado por enzimas proteolíticas de sangue, desempenham um papel importante. Assim, por aumento da permeabilidade da membrana do lisossoma no soro hepatite viral aguda aumenta dramaticamente a actividade de tecido proteases ácidas - de RNAse. Leucina-aminopeptidase (LAP), catepsinas B e C. De um curso favorável da hepatite acção destrutiva viral de proteinases limitado conservada organização estrutural dos hepatócitos produto suficiente e 1-antitripsina e a2-macroglobulina, e possivelmente uma falta de condições ambientais óptimas (pH, concentração iónica, e outro).

Quando uma forma maligna devido a processos destrutivos profundas no parênquima do fígado, distúrbios das estruturas subcelulares organização, acentuada redução de inibidores de proteólise são as condições óptimas para a libertação de hidrolases lisossomais vacúolos acidicos e os seus efeitos prejudiciais sobre substratos de proteína dentro dos hepatócitos. Isto é, até certo ponto, promovido pela mudança do pH para o lado ácido, o acúmulo de iões de sódio e cálcio nos hepatócitos. Hidrolases lisossomais fase final de acção em pacientes com hepatite fulminante torna-se autólise parênquima hepático com o colapso das suas próprias proteínas em substâncias mais simples - aminoácidos e peptídeos. Clinicamente, isso se manifesta por uma diminuição do tamanho do fígado e da massa do parênquima hepático, um aumento rápido nos sintomas de intoxicação, o desenvolvimento do coma hepático. Reduzir a actividade de enzimas do lisossoma a zero depois de uma redução acentuada no tamanho do fígado num período de profunda coma hepático refere-se à completa destruição do hepatócito aparelho lisossómico seguido por terminação da sua actividade funcional.

Este é o principal significado patogenético das hidrolases lisossômicas na hepatite viral acompanhada de necrose hepática maciça ou submissa.

O papel da imunidade celular na patogênese da necrose maciça do fígado

As respostas imunes celulares são essenciais para determinar a natureza do curso da hepatite viral. Sugere-se que, como resultado da derrota do vírus dos hepatócitos e do rearranjo do último para a síntese de proteínas virais, ocorrem reações auto-imunes contra células hepáticas, com o desenvolvimento do processo patológico como hipersensibilidade de tipo retardado com predominância de reações autoimunes celulares. A essência do último reside no fato de que, devido à interação do vírus e dos hepatócitos, os antígenos induzidos por vírus aparecem na superfície do último; As células T que reconhecem esses novos determinantes destroem os hepatócitos infectados. O vírus é liberado das células e, por sua vez, infecta outros hepatócitos. Conseqüentemente, as células hepáticas são liberadas do vírus ao custo de sua própria morte. Além disso, como resultado da estimulação de células T por hepatócitos danificados, ocorre a ativação de células B que reagem aos antígenos de superfície de hepatócitos, incluindo lipoproteína específica do fígado. Existe uma síntese de anticorpos para esta macrolipoproteína, que é considerada um componente normal das membranas de hepatócitos intactos. Estes anticorpos, atingindo o fígado, se ligam à superfície dos hepatócitos. Uma vez que o mecanismo mais provável que leva à necrose é a fixação do complemento, a ativação das células K também é assumida. De acordo com essas idéias, o processo patológico em formas graves de hepatite viral é causado não tanto pela replicação e ação citotóxica do vírus como pela resposta de células imunocompetentes a determinantes antigênicos.

H.M. Wexler et al. Foi estudada a função citotóxica de linfócitos no modelo de hepatócitos regeneradores de um explante de cultura de biópsia de tecido hepático de pacientes com hepatite B (1973). Os estudos possibilitaram detectar o efeito citotóxico distinto de linfócitos em células hepáticas em 55% dos pacientes com hepatite viral aguda e em 67% dos pacientes com cirrose. Junto com isso, o soro sanguíneo, rico em HBsAg e a preparação de HBsAg purificada estimularam a proliferação de células de culturas de tecidos de biópsia do fígado e canais biliares.

Com base nos resultados desses estudos, os hepatologistas começaram a considerar o fator mais importante, se não decisivo, no desenvolvimento de atividade maciça de necrose hepática e de células incompetentes em relação aos determinantes antigênicos imunogênicos do vírus. Conseqüentemente, a hepatite viral, incluindo suas formas graves, pode ser considerada como uma doença imunológica causada pela reação de células imunocompetentes. Supõe-se que, em pacientes com necrose maciça do fígado nos hepatócitos, predominam predominantemente as partículas activas de vírus de valor total. De acordo com este ponto de vista, o principal mecanismo para o desenvolvimento da necrose hepática é a citólise imune, que causa a morte da massa do parênquima hepático. Uma vez que os sinais de sensibilização para lipoproteínas específicas do fígado são encontrados na maioria dos pacientes com hepatite, o mecanismo de sensibilização ao antígeno da membrana celular do fígado foi considerado o principal processo auto-imune comum a todos os tipos de doença e provavelmente causa danos prolongados ao fígado.

No entanto, apesar desses dados, muitos hepatologistas mostram restrições na interpretação dos resultados obtidos em relação à citotoxicidade. O fato é que o fenômeno da citotoxicidade dos linfócitos é um processo universalmente difundido e não precisa ser considerado como um elo principal na patogênese da doença. Devemos também ter em conta o fato de que, em pacientes mortos com curso fulminante de necrose maciça do fígado na dissecção e na investigação morfológica, a infiltração linfocítica maciça não pode ser detectada; Ao mesmo tempo, os campos sólidos do epitélio hepático necrotizado são revelados sem os fenômenos de reabsorção e agressão linfomonocítica.

Os resultados do estudo mostraram que no período agudo da hepatite B, tanto o antígeno HBs de superfície quanto o antígeno E, relacionados ao envelope interno do vírus, são detectados no sangue. A circulação do antígeno E é de curta duração (durante as primeiras 2 semanas da doença) e, posteriormente, anticorpos - anti-HBE. Em geral, os componentes do e-sistema, isto é, HBeAg e anti-HBe, foram encontrados em 33,3% do examinado. A circulação de HBsAg no sangue foi maior (uma média de 31 dias); enquanto os títulos de HBsAg em pacientes com forma moderada a grave foram maiores do que em pacientes com forma leve. Anticorpos para HBsAg não foram detectados. Na variante maligna da hepatite, a maioria dos entrevistados no e-sistema no início da doença apresentou aparência no sangue juntamente com HBeAg e HBsAg, mas à medida que o pré e o coma se desenvolvem, os antígenos do vírus no sangue não são mais detectados. No contexto da circulação de componentes virais na dinâmica da hepatite B, observa-se mudanças nos índices quantitativos das subpopulações de linfócitos. Assim, na primeira e segunda décadas da doença, isto é, no auge da doença, o nível de E-ROC em todas as formas da doença é significativamente reduzido em porcentagem e valor absoluto. Na quarta década com uma forma leve e moderada, a quantidade de E-ROC aumenta para o normal, com uma forma grave da doença, o conteúdo de E-ROC ainda não se normaliza durante esse período, totalizando 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 células / mm ³ ). O conteúdo das células B aumenta significativamente no meio da hepatite apenas em formas suaves e flutua dentro dos limites normais para formas moderadas a graves. Ao período de convalescença precoce em pacientes com forma grave, o conteúdo de células B aumenta para 525,4 ± 98,9 células / mm ³ contra 383,9 + 33,2 células / mm ³ no auge da doença (p <0,05 g. Em geral, a dinâmica do conteúdo das células B foi caracterizada por pequenas flutuações no curso cíclico da doença, em comparação com a dinâmica em crianças saudáveis. O conteúdo de linfócitos que não possuem receptores de células T e B (zero células) excede a norma no meio da hepatite em mais de 2 tempos para todas as formas da doença. No período de convalescença precoce, o nível de células zero permanece significativamente maior com formas leves e graves da doença.

O conteúdo dos linfócitos T, que têm um papel regulador na relação de células T-T, células T e B (células TM e TG), depende pouco da gravidade da doença. Típico foi uma diminuição no número de células TM em formas ligeiras e médias, uma média de 1,5 vezes em relação à norma, que foi de 22,7 + 3,1% (norma 36,8 ± 1,2%). A fração das células TG permanece inalterada durante a doença: o nível no auge da doença é de 10,8 ± 1,8% (norma 10,7 + 0,8%).

A resposta dos linfócitos ao estimulador mitogênico universal da PHA em pacientes com curso cíclico agudo da hepatite B permanece próxima do normal; o número de linfócitos T maduros é de 57,2 ± 3,6% no pico da doença a uma norma de 62,0 ± 2%.

A reatividade específica das células T à estimulação com HBsAg aumenta com a recuperação: a freqüência de resultados RTML positivos aumenta de 42% nas duas primeiras semanas da doença para 60% na 4ª semana. O valor médio do índice de migração é de 0,75 ± 0,05 (norma 0,99 + 0,03). Como resultado, a sensibilidade específica ao antígeno de superfície da hepatite B é detectada em 86% dos pacientes. No exame de seguimento no 3º-9º mês após a hepatite B aguda, a inibição da migração de leucócitos durante a estimulação in vitro de HBsAg persiste na metade das convalescentes.

Em comparação com as formas benigna da doença de formas malignas de imunidade mediada por células e humoral em doentes têm um número de características distintivas. Assim, o conteúdo de E-POK., É bastante baixo no pré-componente. Caracterizada por um declínio constante durante o período de coma é quase duas vezes mais baixa do que o padrão, enquanto o número de células B em 2 vezes maior do que o normal. O conteúdo quantitativo de subpopulações de E-ROCK e ROK activo E estável varia pouco na dinâmica da doença e em comparação com a quantidade de pacientes saudáveis. Em paralelo com a diminuição do número de células T, o número de células nulas aumenta 3 vezes em relação à norma. Na hepatite maligno num período de necrose hepática maciça e coma especialmente hepática indicou a transformação completa explosão incapacidade de linfócitos sob a influência de fito-hemaglutinina, Staphylococcus endotoxina e HBsAg sua incapacidade funcional, pode concluir-se que a hepatite viral, especialmente em forma maligna, tem um linfócitos danos em bruto.

Os dados apresentados testemunham distúrbios significativos na ligação celular da imunidade em pacientes com hepatite viral acompanhada de necrose maciça do fígado. A natureza das violações reveladas ainda não está clara. Eles podem indicam uma deficiência da imunidade celular em pacientes com formas malignas de hepatite viral, mas é mais provável que estas alterações resultam a partir da destruição de células imunitárias do sangue periférico são metabolitos tóxicos. A este respeito, surge a questão: linfócitos modificados como degenerativas com membranas anormais não é capaz de explodir a transformação, e a migração, com um decréscimo tão acentuado na sua quantidade tem um efeito devastador sobre o parênquima do fígado, até à sua completa necrose e lise. É por isso que a hipótese de agressão auto-imune envolvendo células imunocompetentes requer maior estudo aprofundado.

O papel dos auto-anticorpos na patogênese da necrose hepática na hepatite viral

Idéias modernas sobre a natureza autoimune do dano no fígado baseiam-se na detecção muito frequente de anticorpos anti-corpo na hepatite viral. Muitos autores acreditam que os autoanticorpos são mais freqüentemente encontrados em formas graves da doença.

No entanto, a simples detecção de anticorpos anti-órgãos que circulam no sangue ainda não determina seu papel real na patogênese da doença. Mais promissores a este respeito são os métodos de estudar alterações imunomorfológicas diretamente no tecido do fígado. Em um dos primeiros trabalhos sobre o exame imunopacoquimétrico do tecido hepático na hepatite, utilizaram-se anticorpos marcados com corantes fluorescentes contra a globulina humana. Foi demonstrado que, com hepatite viral aguda no tecido do fígado, as células contendo y-globulina são constantemente encontradas, localizadas principalmente nos tractos portal e sinusoides dentro dos lóbulos. De acordo com F, Paronetto (1970), células que sintetizam y-globulinas não estão relacionadas ao vírus; seu número está inter-relacionado com o grau de destruição do tecido hepático. Os resultados destes estudos foram amplamente confirmados por estudos recentes utilizando soros monovalentes marcados contendo anticorpos contra IgA, IgG, IgM.

Para estabelecer o desenvolvimento de necrose maciça hepática papel autoaggression em crianças realizada histoquímica e tecido estudos de imunofluorescência mortes de 12 crianças de fígado com sintomas de coma hepático (destes, 8 teve uma necrose hepática maciça, em 2 - necrose submaciça, em 2 - subaguda hepatite colestática gigante ativa ). Além dos métodos geralmente aceitos de pesquisa morfológica e histoquímica, foi utilizada uma versão direta do método Koons.

Fatores de imunidade humoral (imunoglobulinas e autoanticorpos) foram estudados em 153 pacientes com hepatite viral. A forma severa da doença foi em 12, moderada - em 48, leve - em 80; 13 crianças foram afetadas por hepatite viral com uma forma apagada ou sem anemia.

A determinação dos anticorpos anti-órgãos circulantes foi realizada repetidamente no decurso da doença. Nos mesmos soros, os níveis de IgA e IgM foram examinados.

Os anticorpos do órgão para o fígado e os músculos intestinais lisos foram determinados na reação da PGA, de acordo com Boyden, o conteúdo de imunoglobulinas - pelo método de difusão radial simples em ágar. O processamento estatístico dos resultados foi realizado utilizando um sistema multicanal para reações serológicas únicas e múltiplas, levando em consideração os resultados negativos.

O método de tratamento estatístico utilizado por nós é baseado na distribuição logaritmicamente normal de títulos de anticorpos; Os números de série das diluições na linha de tubos são distribuídos de acordo com a lei normal. A média da série foi realizada após estabelecer a posição do tubo com a avaliação da reação de 2+ em cada linha e levando em consideração os resultados negativos, graças ao qual todo o material participou do tratamento.

A confiabilidade da diferença entre a altura dos títulos de anticorpos em diferentes grupos de pacientes foi calculada pelo teste do aluno. A correlação entre os títulos de anticorpos antitumorais e o conteúdo de imunoglobulinas no soro foi determinada em um computador pelo programa padrão.

Os resultados dos estudos mostraram que em pessoas saudáveis, raramente são encontrados anticorpos anti-órgãos em um título de 1:16 e superior; Em 2 dos 20 examinados, os anticorpos para o tecido hepático foram detectados, em 2 - para o tecido renal e em 1 - para suavizar os músculos do intestino. Dos pacientes com vírus da hepatite, os anticorpos contra o tecido hepático no título diagnóstico (1:16) e acima foram encontrados em 101 (66%) de 153 pacientes examinados, 13 deles (21,7%) de 60 e músculo liso do intestino - em 39 (26,4%) dos 144 examinados. Os anticorpos para o tecido hepático em doentes com formas moderadas e leves da doença reuniram-se com aproximadamente a mesma frequência (36 de 48 e 52 80, respectivamente) em pacientes com grave - significativamente menos frequentemente (em 4 de 12).

Com o fluxo cíclico de hepatite viral, a curva de títulos de anticorpos pro-hepáticos em formas leves e moderadas da doença teve um aumento acentuado no período de manifestações clínicas e bioquímicas da doença. A curva de títulos de anticorpos de músculo liso repetiu a curva anterior, mas em um nível mais baixo. A figura mostra que, com o aumento da gravidade da doença, os títulos de anticorpos aumentaram significativamente, com os títulos de anticorpos mais baixos estavam em forma severa de hepatite viral. Em pacientes com forma maligna, os títulos de anticorpos para o tecido hepático foram especialmente baixos, e não foram detectados auto-anticorpos no período de coma hepático profundo.

Quando o nível de imunoglobulinas no soro sanguíneo foi examinado simultaneamente, obtiveram-se os seguintes resultados.

Em caso de formas graves da doença, observou-se aumento ponderado (1,5-1,8 vezes em comparação com a norma) na concentração de imunoglobulinas de todas as classes no auge das manifestações clínicas, enquanto o conteúdo de IgM foi de 1,72 ± 0,15 g / l "-13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. No período de convalescença precoce, o nível de IgM foi estatisticamente significante. Aumentou a concentração de IgA e IgG.

Em pacientes com forma maligna no período de coma hepático profundo, o conteúdo de imunoglobulina tende a diminuir e a média de 1,58 vs. 2,25 g / l no período de précomatoses.

Os resultados da análise de correlação dos títulos de anticorpos anti-hepatite e imunoglobulinas permitiram estabelecer uma alta correlação entre os anticorpos hepáticos e IgM (coeficientes de correlação 0,9 e 0,8).

Uma vez que os auto-anticorpos são detectados na hepatite viral (anti-tecido, anticorpos contra componentes celulares, fator reumatóide, etc.), o conjunto total de imunoglobulinas pode constituir anticorpos para os tecidos e células do hospedeiro. Sabe-se também que, na hepatite viral aguda, os anticorpos para o músculo liso que são formados são anticorpos IgM, pelo que é possível que o menor nível de IgM em pacientes com hepatite B seja devido ao pequeno conteúdo sérico de anticorpos anti-corpo. Em pacientes com forma maligna, em que os auto-anticorpos não foram detectados ou foram detectados em títulos baixos, o conteúdo diminuiu com o desenvolvimento de coma hepático profundo.

Assim, os dados dos estudos confirmam a possibilidade de reações auto-imunes na hepatite viral em crianças. O envolvimento de autoanticorpos na patogênese da necrose hepática é indiretamente confirmado por uma diminuição do título de autoanticorpos circulantes em formas mais graves da doença, especialmente em pacientes com forma maligna. Aparentemente, a profundidade do dano hepático na hepatite viral correlaciona-se com o grau de fixação do anticorpo no órgão. Tigres mais elevados de anticorpos hepáticos e de músculo liso em formas leves de hepatite viral podem refletir um baixo grau de fixação.

Estudos realizados com o método de anticorpos fluorescentes também indicam a inclusão do fígado na hepatite viral no processo imunopatológico. Em todos os pacientes que morreram de necrose hepática maciça e submaxiva, o conteúdo das células da imunoglobulina foi detectado no fígado, baço e nódulos linfáticos. Essas células foram localizadas individualmente e em grupos em torno dos hepatócitos sobreviventes, bem como nas zonas centrais e nas zonas médicas devastadas das células do fígado. É característico que as células contendo IgA, IgG e IgM fossem aproximadamente iguais. Também foram identificados grupos de hepatócitos luminosos com imunoglobulinas fixadas na sua superfície.

Com base nos dados da literatura que indicam que o fígado no período pós-natal, em condições normais não está envolvido em immunogenesis e que não contém as células de plasma e não imunoglobulinas produzidas pode ser considerado que, quando uma forma maligna de fígado incluído no processo imunopatológico e que os grupos de luminescência específicos hepatócitos, aparentemente, devido à formação de complexos antígeno-anticorpo. Sabe-se que o complemento ou de alguns dos seus componentes durante a fixação sobre a causa complexo antigénio-anticorpo de uma série de processos patológicos que contribuem para a necrose (coagulação do sangue intravascular, agregação de leucócitos em violação da integridade das membranas e a libertação subsequente de enzimas lisossomas hidrolíticas, a libertação de histamina et al.) Não A possibilidade de um efeito prejudicial direto de anticorpos fixos em hepatócitos também é excluída.

Assim, um estudo exaustivo dos processos imunológicos em pacientes com hepatite viral sugere que, em resposta a vários antigénios resultantes da decomposição autolítico, anticorpos protivoorgannye acumular-se no soro de sangue de pacientes que são susceptíveis de IgM. Uma vez que o título do anticorpo protivoorgannyh diminui com o aumento da gravidade da doença, e fatias de fígado monovalente tratado anti-IgM, IgA e Ig-soros fluorescente detectada complexos antígeno-anticorpo, pode-se supor que a hepatite viral auto-anticorpos de fixação em tecido hepático. Este processo é especialmente intenso em formas severas da doença. Os auto-adesivos fixos são capazes de aprofundar o processo patológico no fígado. Este é provavelmente o papel dos anticorpos de órgãos na patogênese da necrose hepática na hepatite viral.

Hipótese da patogênese da necrose hepática maciça na hepatite viral

Os resultados de um estudo complexo dos processos de peroxidação lipídica, marcador, hidrolases lisossomáticas em combinação com seus inibidores, estado imunológico e mudanças autoimunes nos permitem apresentar a patogênese da necrose hepática da seguinte maneira.

Vírus da hepatite devido de tropismo para as células epiteliais do fígado penetrar hepatócitos, onde a interacção com macromoléculas biológicas (possivelmente com os componentes da membrana do retículo endoplasmático, capazes de participar em processos de descontaminação, por analogia com outros agentes nocivos, uma vez que foi mostrado em relao ao tetracloreto carbono, são formados radicais livres que atuam como iniciadores da peroxidação lipídica de lipídios das membranas celulares. Lípidos leva a alterações na organização estrutural dos componentes lipídicos das membranas devido a grupos a formação gidroperekicnyh, o que provoca o aparecimento de "buracos" no barreira hidrofóbica de membranas biológicas e aumentando assim a sua permeabilidade. Torna-se possível o movimento de substâncias biologicamente activas pelo gradiente de concentração. Uma vez que a concentração de enzima dentro das células dezenas ou mesmo dobrar mil vezes maior do que no espaço extracelular, aumentos na actividade da enzima no soro de um citoplasmática, mit hondrialnoy, e outra localização lisossomal, que indica indirectamente a diminuição da sua concentração nas estruturas intracelulares e, consequentemente, para as transformações químicas de tratamento bioenergética reduzida. A substituição de iões de sódio de potássio e de cálcio intracelular aumenta a desagregação da fosforilação oxidativa e promove a acidose intracelular (acumulação de H-iões).

A reação alterada do meio ambiente nos hepatócitos e a interrupção da organização estrutural das membranas subcelulares levaram à ativação e saída de vacúolos lipossômicos de hidrolases ácidas (RNAase, DNAase, catepsina, etc.). Isto é, até certo ponto, facilitado por uma diminuição na atividade de inibidores de proteinase-a2-macroglobulina e a1-antitripsina. A ação das enzimas proteolíticas leva à desintegração das células hepáticas com a liberação de componentes protéicos. Eles podem atuar como autoantígenos e, juntamente com o vírus hepatotrópico, estimulam a formação de anticorpos anti-hepáticos específicos capazes de atacar o parênquima hepático. Este pode ser o estágio final na ocorrência de alterações irreversíveis no parênquima hepático. A questão da sensibilização dos linfócitos T e B e sua participação na patogênese da necrose maciça do fígado requer estudo adicional.

Os produtos da peroxidação lipídica, que controlam, como agora comprovado, a permeabilidade das membranas celulares, desencadeiam o processo patológico. Os resultados dos estudos mostraram um aumento acentuado nos processos de peroxidação desde os primeiros dias da doença até a hepatite viral.

Uma hipótese sobre o papel da peroxidação lipídica e morte celular foi apresentada e fundamentada por Yu. A. Vladimirov e A.I. Archakov (1972). De acordo com esta hipótese, em condições de acesso suficiente ao oxigênio, qualquer tipo de dano tecidual em algum estágio envolve a oxidação de lípidos radicais da cadeia, e isso danifica a célula devido a uma forte violação da permeabilidade das membranas celulares e à inativação de enzimas e processos vitais. Entre as conseqüências da formação excessiva de peróxidos lipídicos, na opinião dos autores, a acumulação de Ca2 + nas células, a dissociação precoce da fosforilação oxidativa e a ativação das hidrolases lisosas podem ser de grande importância.

Estudos demonstraram que, na hepatite viral, observa-se um aumento acentuado da atividade das hidrolases ácidas e observa-se regularmente o movimento dos eletrólitos ao longo do gradiente de concentração.

Na hipótese proposta de patogênese da necrose hepática como causa direta da morte de hepatócitos nos estágios iniciais da doença, as reações isoladas do ato de fosforilação oxidativa. Este processo envolve a participação de hidrolases lisosas e provavelmente será limitado no estágio inicial com a decomposição autolítica de hepatócitos individuais e a liberação de complexos antigênicos. No entanto, no futuro, o processo se torna avalanche. Existem vários motivos para este mecanismo de desenvolvimento do processo.

Primeiro, a oxidação de peróxido de lípidos por sua natureza tem um caráter de avalanche de corrente, de modo que no auge da doença, uma quantidade suficiente de produtos tóxicos de peróxido se acumula. Eles causam a polimerização de proteínas, destroem os grupos sulfidrilos de enzimas, perturbam a organização estrutural das membranas celulares, o que, em última instância, leva à dissociação total da fosforilação oxidativa. Em segundo lugar, no auge da doença, a atividade das hidrolases lisossômicas é particularmente alta: seu efeito patológico é facilitado pela desorganização estrutural completa da célula e uma queda acentuada na atividade dos inibidores da proteólise. E, finalmente, no sangue até este período, títulos elevados de anticorpos anti-hepáticos, que danificam o parênquima hepático, acumulam-se.

O surgimento de necrose maciça do fígado é precedido pela produção intensiva do vírus, como evidenciado pela presença de HBsAg e HBeAg no sangue nos primeiros estágios do desenvolvimento da forma maligna da hepatite. Simultaneamente, cada vez menor número de linfócitos T na aparente aumento do teor de células B e observadas no fluxo de sangue de ejecção de concentrações elevadas de imunoglobulinas, principalmente IgM. Estes dados correlacionam-se bem com os dados que em muitos pacientes com curso maligno de excesso de hepatite B anti-HBg-IgM são encontrados em excesso, enquanto que no curso favorável da doença anti-HBe em um período agudo são extremamente raros.

Antígenos detecção de HBV insuficiente e transitória no sangue em hepatite fulminante é difícil explicar a cessação súbita dos seus produtos; mais provavelmente, eles são produzidos em abundância, mas estão presentes no sangue e no fígado bloqueada por um excesso de anticorpos, tal como indicado pela detecção dos complexos de HBsAg anti-HBs na queda de sangue tulos humorais de auto-anticorpos e fixação de imunoglobulina em hepatócitos morreram de necrose hepática maciça. Pode-se supor que, como um resultado do maciço infekta infestação (normalmente doentes que receberam transfusões de sangue e componentes sanguíneos) do corpo existe uma resposta imunitária de alta resistência do tipo IgM-resposta, o que é pouco afectada pela influência de células T e conduz ao bloqueio do vírus em situ e, conseqüentemente, à morte da célula infectada. Uma vez que existe uma invasão maciça do vírus, a destruição maciça do tecido epitelial também ocorre devido aos mecanismos apresentados no diagrama.

Queda número de células-T, especialmente em pacientes em estado de coma, e paresia capacidade funcional dos linfócitos (roseta para RBTL torradas e RTML, não há linfócitos T redistribuição subpotgulyatsiyah, e aumento da permeabilidade das membranas de linfócitos tornam-se fenómenos secundários, devido aos efeitos tóxicos sobre as células metabolitos imunocompetentes e radicais de intercâmbio incompleto.

Em conclusão, deve-se enfatizar que a hipótese acima descrita sobre a patogênese de formas graves da doença pode ser estendida aos casos de hepatite viral com um curso favorável, é apenas uma característica que todos os links da patogênese são realizados em um nível qualitativamente diferente. Ao contrário da forma maligna, com um curso favorável de hepatite viral, os processos de peroxidação lipídica não são significativamente aumentados: a ativação de hidrolases ácidas apenas leva a autólise limitada com uma liberação inessencial do complexo antigênico, portanto, sem auto-agressão maciça. Ou seja, todos os links da patogênese com um desfecho favorável são realizados no âmbito da organização estrutural contínua do parênquima hepático e da adequação dos sistemas de defesa e, portanto, o processo não possui poder tão destrutivo quanto a hepatite fulminante.

Sintomas da hepatite maligna

Os sintomas clínicos da forma maligna de hepatite dependem da prevalência de necrose maciça do fígado, a taxa de desenvolvimento, o estágio do processo patológico. É aceito distinguir entre o período inicial da doença, ou o período de precursores, o desenvolvimento de necrose maciça do fígado (que geralmente corresponde ao estado de precoma) e o período de descompensação rapidamente progressiva das funções hepáticas clinicamente manifestadas pelo coma I e coma II.

A doença geralmente começa bruscamente - a temperatura corporal aumenta para 38-39 ° C, há letargia, adinamia, às vezes sonolência, seguido de ataques de ansiedade ou excitação motora. Distúrbios dispéticos são expressos: náuseas, vômitos (muitas vezes repetidos), às vezes diarréia. No entanto, nem todos esses sintomas aparecem no primeiro dia da doença. Entre os pacientes observados, o início agudo foi de quase 70%, observou-se a repetição do vômito pela metade, ansiedade com crises de sonolência - em 40%, diarréia - em 15% dos pacientes. Em alguns casos, os sintomas de intoxicação estavam ausentes no início, e o início da icterícia foi considerado o início da doença. A duração do período pré-icterícia com forma maligna é pequena: até 3 dias - em 50%, até 5 dias - em 75% dos pacientes.

Com a aparência de icterícia, a condição dos pacientes rapidamente se deteriora: os sintomas de intoxicação aumentam, os vômitos se tornam freqüentes e com uma mistura de sangue. A ictericia é acompanhada por uma síndrome hemorrágica rapidamente progressiva, o tamanho do fígado diminui e os sintomas de insuficiência cardiovascular aparecem.

Distúrbios neuropsiquiátricos. O principal e o primeiro sinal clínico de desenvolvimento de formas malignas em crianças pequenas é a agitação psicomotriz, em que há uma preocupação aguda, choros não causados, gritos. Os ataques duram horas, normalmente ocorrem à noite. A criança corre, pede as mãos, procura o peito da mãe, tenta sugar com ganância, mas imediatamente com um grito recusa seu baú, bate, gira a cabeça. A causa desta excitação é provavelmente a derrota dos centros subcorticais, manifestada nos estágios iniciais da doença pela desinibição dos gânglios subcortical e basal. Como o desenvolvimento e aprofundamento da insuficiência hepática e o desenvolvimento do coma hepático, desenvolve-se um processo de travagem, espalhando-se para os nós subcorticais, o tronco cerebral e o córtex cerebral.

A freqüência de sintomas clínicos em diferentes períodos da forma maligna de hepatite viral (%)

Sintoma clínico	Período
	Início da doença	Ultrapassar	Coma
Letargia	100	100	100
Impairment do apetite, Anshexia	42.2	100	100
Vômitos repetidos ou repetidos	44.4	66,6	97,7
Vomitar com uma mistura de sangue	17.7	66,6	86.6
Ansiedade	64.4	86.6	95.5
Inversão do sono	26.6	42.2	64.4
Gritando	26.6	44.4	66,6
Síndrome Convulsiva	22,22	53.3	84.6
Aumento da temperatura corporal	48,8	31.3	46.6
Taquicardia	45.4	81.5	85.2
Respiração tóxica	13 3	55,5	86.6
Erupções hemorrágicas	40	62,2	66,6
Pulverização de tecidos	17.7	33.3	41,5
Inchaço	26.6	64.4	91,5
Ascite	-	4.4	8.8
Odor no fígado	-	28.8	40.0
Sintoma do hipocôndrio vazio	-	6.8	60.4
Anuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Edema pulmonar	-	-	13.5

Em crianças e adultos mais velhos, entre os sintomas indicativos do envolvimento do SNC, deve-se notar a instabilidade da psique, irritabilidade, desorientação no tempo e no espaço. Crianças mais velhas podem queixar-se de ataques de anseio, mergulhos de memória, desordem de caligrafia. A progressão desses sintomas pode ser acompanhada por psicose aguda e estado delirante com excitação motora, delírio e alucinações. Na fase final da doença, observa-se um estado de excitação e convulsões.

Segundo a pesquisa, as crianças dos primeiros meses de vida, mudanças no sistema nervoso central caracterizada pelo aparecimento de sintomas como ansiedade, gritos, sonolência, queixo tremendo, crises tônico-clônicas, e em casos avançados otmechatis diminuição dos reflexos dos tendões, alterações da consciência e muitas vezes - o surgimento de diferentes reflexos patológicos (probóscis, sintoma de Babinsky, parada de clonus).

Característica para a forma maligna em adultos do "tremor de flapping", que muitos autores atribuem ao crucial para o diagnóstico de coma hepático iminente, não é observada em crianças pequenas. Eles geralmente têm involuntariamente espasmos caóticos dos dedos, menos frequentemente pincéis. Muitos desses sintomas, que indicam a derrota do sistema nervoso central, aparecem mesmo antes do aparecimento do estado pré-comercial, mas ocorrem com maior freqüência e completamente no período comatoso.

O vômito é um sinal característico de uma forma maligna de hepatite. Se em formas virais de vômitos de hepatite viral ocorrer no período pré-zheltushnom, então em pacientes com forma maligna, é repetida, ao longo da doença. Em crianças pequenas, além disso, há frequentes regurgitações frequentes. No início da doença, o vômito geralmente ocorre após a ingestão de alimentos, água ou remédios, e aparece espontaneamente, geralmente leva a cor do café. A mistura de sangue nas massas de vómitos é observada apenas em pacientes com forma maligna. Este sintoma indica a ocorrência de transtornos graves no sistema de coagulação do sangue. Uma mistura de sangue pode inicialmente ser insignificante, uma cor marrom escuro é observada apenas em porções individuais do vômito, por isso este importante sintoma às vezes não é registrado. Com abundante hemorragia gástrica e intestinal, geralmente ocorrendo no auge de manifestações clínicas de forma maligna, as manchas de vômito se tornam mais intensas e adquirem uma cor marrom escuro. Também aparecem fezes escuras como alcatrão. Entre as crianças que observamos, observou-se vômito repetido em todos, vomitando com uma mistura de sangue - em 77%, fezes de alcatrão (melena) - em 15%.

Além disso, houve sangramento nasal, hemorragias menores e até equimoses na pele do pescoço, tronco, menos freqüentemente nos membros.

Pode haver hemorragias na mucosa da cavidade orofaríngea e sangramento uterino. No coração da síndrome hemorrágica, há uma violação acentuada da síntese no fígado de fatores de coagulação e danos tóxicos aos vasos sanguíneos. Grande importância é atribuída à coagulopatia do consumo (coagulação intravascular), passando pelo contexto de aumento da atividade de fatores de procoagulação. Acredita-se que o processo de coagulopatia é realizado principalmente por tromboplastina liberada a partir de hepatócitos necróticos e, possivelmente, pela ação do vírus em células endoteliais e trombócitos.

Síndrome hemorrágica pode ser considerada como um sinal típico de uma forma maligna da hepatite B. De acordo com a pesquisa, hemorrágica erupção na pele e membranas mucosas visíveis estavam presentes em 66,6% dos pacientes e foram encontrados em todos os casos com o resultado jurídico do estudo morfológico de hemorragia nos órgãos internos: muitas vezes - sob a pleura, no epicárdio, a substância do cérebro, pulmões, fígado, estômago e intestino, com menos frequência nos rins, baço, timo, às vezes nas glândulas adrenais, pâncreas, músculo cardíaco e mesenteria.

O cheiro hepatico (foetor Peach) também pode ser considerado um sinal patognomônico de uma forma maligna da doença. Normalmente, lembra o cheiro de fígado cru fresco. É melhor pegar quando o paciente respira, mas com o mesmo cheiro que urina, vômito, roupa contaminada. Supõe-se que este sinal é devido a uma violação do metabolismo da metionina, pelo que o metil mercaptano acumulado no sangue dá um odor característico. A aparência de um cheiro quase sempre indica um dano grave ao fígado, mas isso não ocorre em todos os casos de formas malignas de hepatite. Este sintoma é observado apenas em um terço dos pacientes.

A febre geralmente ocorre no período terminal de formas malignas, mas às vezes aparece no momento da redução aguda do tamanho do fígado, o que nos permite pensar a relação entre o aumento da temperatura corporal e a desintegração do parênquima hepático. Em nossos pacientes com doença maligna, a febre foi observada em 46,6% dos casos. A temperatura corporal atingiu 40 ° C e acima. No período terminal, a febre foi persistente e não respondeu aos agentes antipiréticos. Podemos assumir que a hipertermia nesses pacientes foi o resultado de danos graves à região diencefálica com violação da função do centro termorregulador.

Em alguns pacientes, a doença pode ocorrer a temperatura corporal normal. Às vezes, o aparecimento de febre está associado à estratificação de doença intercorrente - doença respiratória aguda, pneumonia, etc.

Por sua natureza, a febre de forma maligna não possui características específicas. Na maioria das vezes, a temperatura corporal aumenta de forma gradual ou gradual. Existem casos em que eleva rapidamente valores altos.

A síndrome da dor pode ser atribuída aos primeiros sinais de desenvolvimento de doenças malignas. Os adultos costumam se queixar de dor aborrecida e dolorida no hipocôndrio direito. Às vezes, há dores afiadas que podem, em alguns casos, se assemelharem a um ataque de colelitíase ou apendicite aguda. A aparência de dor em crianças pequenas é, antes de tudo, evidência de ansiedade aguda e gritos periódicos, quando tentamos palpar o fígado há ansiedade motora e um grito aumenta.

As causas da dor, muito provavelmente, são necrose e decaimento autolítico do parênquima hepático. Menos importante, aparentemente, é a derrota do trato biliar, cápsula e pâncreas.

A redução aguda do tamanho do fígado é um dos sinais mais característicos de uma forma maligna em desenvolvimento. No falecido, uma diminuição no peso do órgão é de 1,5-2 ou mesmo 3 vezes. É importante prestar atenção à taxa de redução no tamanho do fígado e sua consistência. Nos estágios iniciais do desenvolvimento da doença, o fígado ainda é ampliado, mas torna-se menos denso, mesmo em massa, em consistência. Além disso, uma rápida diminuição no fígado começa, e sua taxa reflete a dinâmica do desenvolvimento de necrose maciça do parênquima hepático, sua decadência e autólise. Em casos de forma maligna aguda, o fígado geralmente encolhe bastante rapidamente, literalmente dentro de 12 a 24 horas, com um trovão oco do curso da doença - gradualmente, brusco, com cada diminuição subseqüente no órgão acompanhada por um aumento nos sintomas de intoxicação. Às vezes, na doença aguda, a diminuição do tamanho do fígado não é tão rápida - dentro de 2-3 dias; Em alguns casos com fluxo de raios, é impossível detectar este processo, já que na admissão as dimensões do fígado são pequenas (sua aresta é palpável no arco costal e tem uma consistência testicular). A redução do tamanho do fígado é geralmente observada nos casos de coma hepático na hepatite crônica. Esta circunstância deve ser levada em consideração no diagnóstico de formas malignas.

A icterícia na ocorrência de formas malignas da doença está aumentando rapidamente e atinge um máximo no período comatoso. No entanto, formas malignas também ocorrem com icterismo relativamente mal expresso. Geralmente, isso acontece com o curso rápido da doença, quando a necrose maciça ocorre no período inicial, pré-icterizado da doença, mas às vezes pode ocorrer ictericia leve em formas subagudas e malignas. No entanto, em tais pacientes no início da doença, a icterícia é claramente pronunciada, então, antes do início do coma, começa a diminuir e, no período comatoso, já pode ser fraco. Em casos raros, com formas malignas, a natureza recorrente da icterícia também pode ser observada.

Avaliando a icterícia como um indicador de gravidade, deve-se enfatizar que, em crianças do primeiro ano de vida, o conteúdo médio de bilirrubina no sangue em formas malignas é significativamente menor do que em crianças mais velhas com formas semelhantes da doença. Assim, de acordo com os nossos dados, em crianças pequenas, este indicador estava no auge da forma maligna dentro dos limites de 137-222 μmol / l, enquanto que em crianças mais velhas estava acima de 250 μmol / l com as mesmas formas.

Mudanças no sistema cardiovascular são observadas em todos os pacientes com doença maligna. Normalmente, eles são caracterizados pelo aparecimento de taquicardia e uma diminuição da pressão arterial - menos frequentemente sistólica, mais freqüentemente diastólica. Em coma, pode haver uma queda na atividade cardiovascular pelo tipo de colapso. No auge das manifestações clínicas, às vezes há uma perturbação no ritmo do pulso sob a forma de extrasystole em combinação com taquicardia. Acredita-se que a aparência prematura do tom II devido ao esvaziamento acelerado do coração ("golpear o pica-pau") é típica das formas malignas. Este fenômeno aparece como resultado de violações grosseiras do processo contrátil no músculo cardíaco.

Com a progressão da forma maligna em seu estágio terminal, mudanças no sistema cardiovascular são muitas vezes acompanhadas por insuficiência cardiopulmonar, como evidenciado pela crescente palidez, cianose, edema pulmonar.

Alterações no sistema cardiovascular em pacientes com formas malignas, por um lado, podem ser explicadas pelo efeito extracardíaco em conexão com. Derrota do sistema nervoso central (cérebro médio e oblongo), bem como o sistema nervoso autônomo; e, por outro lado, o desenvolvimento da síndrome hepatocárdica em insuficiência hepática devido a distúrbios metabólicos no miocárdio (insuficiência cardíaca dinâmica de energia causada por uma violação do metabolismo do ATP).

No entanto, independentemente do mecanismo de dano cardiovascular na prática, é importante saber que a aparência de taquicardia na hepatite viral é um sinal prognosticamente desfavorável.

As alterações eletrocardiográficas em formas malignas são expressas em achatamento e abaixamento da onda T, alongamento do QT integrado e, muitas vezes, na omissão do intervalo ST.

As alterações patológicas no coração são caracterizadas pela dilatação de suas cavidades e processos distróficos brutos no miocardio.

As alterações no lado dos órgãos respiratórios em pacientes com forma maligna consistem no aparecimento de dispnéia (respiração tóxica tóxica); À medida que a coma se aprofunda, a respiração torna-se intermitente, como Kussmaul ou Cheyne-Stokes. No estágio terminal, a respiração pode ser fortemente reduzida. Aparece e progride rapidamente edema pulmonar. Em tais pacientes, um grande número de relâmpagos úmidos e úmidos diferentes são ouvidos, um líquido espumoso é descarregado da boca e do nariz, às vezes com uma mistura de sangue (edema pulmonar hemorrágico).

Para os diagnósticos, é especialmente importante que as alterações na parte dos órgãos respiratórios em pacientes com forma maligna sob a forma de dispnéia tóxica geralmente aparecem nos primeiros estágios do desenvolvimento de necrose hepática.

Alterações nos rins são observadas em todos os pacientes com forma maligna. A quantidade diária de urina excretada é significativamente reduzida já nos estágios iniciais da doença, o que é de importância diagnóstica. Às vezes, com progressão do processo pode ocorrer anúria. Nesses casos, a doença, como regra, tem um prognóstico ruim. E, inversamente, um aumento na diurese, especialmente a poliúria, pode ser considerado como um sinal prognóstico favorável, uma crise peculiar, após a qual a recuperação gradual começa.

Além de uma diminuição da diurese, a forma maligna pode ser acompanhada por um aumento moderado do conteúdo de nitrogênio residual com uma diminuição simultânea da inulina e da creatinina, a progressão da hiponatremia e da hipocalemia. Diminuição plasmotok renal e, especialmente, filtração glomerular. Essas mudanças podem ser interpretadas como uma síndrome hepatorrenal. Uma grande importância na violação do estado funcional dos rins é dada a regulação hormonal, em particular o sistema renina-angiotensina-aldosterona. De acordo com a pesquisa, em pacientes com forma maligna, a síntese, clivagem e inativação de certos hormônios são gravemente prejudicadas.

Do lado do córtex adrenal, observa-se orientação promineralocorticóide pronunciada com sinais de hiperaldosteronismo. A acumulação no sangue de aldosterona leva a um atraso no sódio e no potássio, o que resulta em um aumento na reabsorção de água nos rins, o que causa a retenção no corpo. Clinicamente, isso se manifesta pela pastosidade dos tecidos e até mesmo por ascite. No entanto, síndrome edematoso-ascite, observamos apenas no curso subagudo da forma maligna. Nos casos com curso agudo da doença, a disfunção renal também foi pronunciada, mas não houve síndrome edematoso-ascite.

Deve ser assumido que as violações da função renal em pacientes com formas malignas são devidas a muitos fatores. Entre eles, um papel importante pertence às mudanças morfológicas no parênquima das noites, que, aparentemente, são causadas tanto por reações imunopatológicas iniciadas pelo próprio vírus como pela influência tóxica de muitos produtos do metabolismo perturbado. Distúrbios importantes e funcionais (principalmente extrarrenais) associados à acumulação no sangue de aldosterona e hormônio antidiurético da glândula pituitária. Um papel importante é desempenhado pela acidose metabólica e distúrbios do equilíbrio água-eletrólito, bem como hipoproteinemia em rápido progresso.

Assim, pacientes com forma maligna dos sintomas clínicos mais constante - agitação repetida vómitos misturado com sangue, taquicardia, respiração tóxico, inchaço, marcada síndrome hemorrágica, febre e redução da diurese importante ressaltar que os sintomas tais como o tipo vómitos invasão do café, inversão do sono, síndrome convulsiva, hipertermia, taquicardia, respiração tóxica, odor hepático, diminuição do tamanho do fígado, são observadas apenas em formas malignas da doença. Seguir esses sintomas ou simultaneamente com eles vem o apagão da consciência com um quadro clínico característico do coma hepático.

Diagnóstico de hepatite maligna

Para o diagnóstico precoce de forma maligna, a taxa de acumulação de icterícia e o nível sérico de bilirrubina são importantes. Com forma maligna, o conteúdo de bilirrubina no sangue aumenta muito rapidamente e atinge seus valores máximos já no 3-5º dia após o início da icterícia. De particular importância é o aumento rápido dos níveis séricos de bilirrubina não conjugada. Como resultado, a proporção da quantidade de bilirrubina livre para o conteúdo da fração conjugada se aproxima da unidade, às vezes mais do que uma, enquanto em pacientes com forma grave sem o desenvolvimento de necrose maciça do fígado, esse índice é sempre inferior a um. No entanto, sua magnitude é de valor prognóstico somente em casos de alto teor de bilirrubina total no soro sanguíneo; e a gravidade da imagem clínica deve ser levada em consideração.

Para formas malignas, a dissociação bilirrubina-enzima também é característica - com alto teor de bilirrubina no soro sanguíneo, há uma diminuição na atividade de enzimas citoplasmáticas, mitocondriais, lisossômicas e outras. Este processo está associado com a decomposição do parênquima hepático, e, por conseguinte, através da determinação da actividade de enzimas com subkletochnoylokalizatsiey diferente, pode ser configurado não só a posição da estrutura primária de lesão hepatocelular, mas também o passo em que as células funcionem distúrbios se tornar irreversível.

De acordo com estudos, a actividade de todas as enzimas citoplasmáticas, mitocondriais e lisossómicas é mais alta no início das formas malignas da doença no futuro, com o crescimento dos sintomas tóxicos e reduzir o tamanho do fígado, a sua actividade diminui rapidamente. Ao mesmo tempo, a dinâmica da queda de atividade é significativamente diferente nos grupos de enzimas que refletem o estado de várias estruturas subcelulares. A essência desta diferença é que a actividade de enzimas do lisossoma como a redução em tamanho do fígado cai particularmente rapidamente em um período de profunda coma hepático geralmente não detectado, enquanto que a actividade de enzimas mitocondriais e citoplasmáticos diminui lentamente, e mesmo imediatamente antes do soro de morte determinada aumento da atividade dessas enzimas. Os nossos dados sugerem que a morte de hepatitos em formas malignas, ocorre devido ao esgotamento dos sistemas de enzima do lisossoma, e o sistema de enzima mitocondrial depois completamente desorganizada, a capacidade funcional mais longa preservada da matriz citoplasmica.

Índices altamente informativos e de lipidograma. Em pacientes com forma maligna, o conteúdo de beta-lipoproteínas, triglicerídeos, colesterol livre e ligado a éster é acentuadamente reduzido. O índice de esterificação do colesterol cai. Particularmente indicativos são as beta-lipoproteínas, cujo conteúdo começa a diminuir já nos estágios iniciais do desenvolvimento da necrose maciça do fígado, quando manifestações clínicas e indicadores bioquímicos usuais ainda não indicam a gravidade especial do dano no fígado.

Um valor auxiliar para o diagnóstico de formas malignas de hepatite pode ter alterações no sangue periférico. Nas formas malignas, já em estádios iniciais, muitas vezes há uma anemia moderada de caráter microcítico, é rastreada a tendência precisa de diminuição da quantidade de hemoglobina e trombócitos. Do lado do sangue branco, com maior freqüência, observa-se leucocitose, mais pronunciada no período de précomatologia; caracterizada por neutrofilia com mudança de facada (às vezes para formas jovens e mielócitos), linfopenia e eosinopenia; ESR, como regra, é reduzido.

Para o diagnóstico precoce de formas malignas, a detecção de anticorpos livres contra o antígeno de superfície, anti-HBs, também é importante. De acordo com a pesquisa, os anti-HBs geralmente foram detectados nos estágios iniciais das formas malignas, enquanto que na doença benigna foram detectados não antes de 2-3 meses após o aparecimento da hepatite.

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Tratamento de formas malignas de hepatite viral e coma hepática

Pacientes com hepatite fulminante e coma hepática devem ser tratados na Unidade de Terapia Intensiva da Clínica de Doenças Infecciosas ou em um centro especializado em hepatologia.

Na dieta dos pacientes, o teor de proteína é significativamente limitado - até 0,5 g / kg por dia, seguido de um aumento à medida que a condição melhora para 1,5 g / kg. Com o desenvolvimento do coma hepático, as proteínas e as gorduras são completamente excluídas da dieta. Depois que o paciente deixar o estado comatoso, o teor de proteína nas dietas é gradualmente aumentado para 20 g, e ainda para 40-50 g, principalmente devido aos produtos lácteos. O valor energético de uma dieta diária é 900-1200 kcal. São recomendados sucos de frutas e vegetais, caldo de rosa selvagem, gelatina, gelatina, mel, sopas mucosas, queijo cottage, manteiga cremosa sem sal. Alimentar o paciente a cada 2 horas; A comida é administrada de forma ralada.

O dia que fornece as necessidades de energia do organismo para coma é a administração parenteral de 10% de solução de glicose. Ao manter o ato de engolir, o paciente recebe 20 a 40% de solução de glicose, frutas e vegetais para beber.

Para nutrição enteral, são utilizadas formulações contendo arginina, nucleótidos de purina, ácidos graxos ômega-3. A nutrição enteral contribui para a preservação da barreira protetora da mucosa intestinal, o que evita a translocação de micróbios patogênicos no leito vascular.

É realizada descontaminação do intestino. Para este efeito, os pacientes fazer enemas elevados de limpeza, lavagem gástrica e repetiu administrados entericamente antibacterianos :. Penicilinas semi-sintéticas, aminoglicósidos, etc. Metronidazol intestino descontaminação pacientes com hepatite fulminante reduz a incidência de complicações infekggionnyh a 20%.

Não há terapia etiotrópica para hepatite viral fulminante. O uso de preparações de interferão-alfa recombinantes na imunopatogenia de shibu de necrose aguda submissa e maciça é ineficaz.

A desintoxicação é, em primeiro lugar, no tratamento de pacientes com encefalopatia hepática e coma. Neste caso, é combinada a administração parenteral de soluções de baixo teor de concentração de soluções de cristalóides de glicose e polioxi. Combinações efetivas de hemodesia, solução de glicose e soluções de cristalóides polioxônicas. Dada a emergir a uma necrose aguda maciça de perturbações da microcirculação hepática, criando as condições para o desenvolvimento da "lama" eritrócitos trombose subsequente e disseminada melhorar autólise na terapia de pacientes com coma hepático são adicionados através da introdução de uma solução de dskstrana de baixo peso molecular - reopodiglyukina. De acordo com AA Mikhaylenko e V.I. Pokróvski (1997), incluído no programa de tratamento de pacientes com coma hepático contribuiu saída reopodiglyukina do coma 4 de 5 pacientes foram tratados, em comparação com 3, de 14, não receber o fármaco.

A luta com edema cerebral é realizada por injeção intravenosa de 20% de solução de manitol - a consulta para pacientes com coma hepática aumentou a proporção de pacientes sobreviventes de 5,9 para 47,1%.

Tendo em conta os transtornos de eletrorogrolitos de água na insuficiência fulminante, é necessário controlar o nível de potássio e corrigir a hipocalemia.

Deve lembrar-se que a terapia de infusão em pacientes com formas malignas de hepatite deve ser realizada sob controle estrito da diurese, uma vez que a ingestão excessiva de líquidos torna-se uma das causas do edema cerebral que ocorre com a insuficiência hepática comatogênica.

Em conexão com a queda da função de desintoxicação do fígado, ela deve ser compensada com medicamentos. Um deles é o reamberin da droga doméstica. Esta droga de infusão intravenosa é uma solução de infusão de desintoxicação isotónica balanceada baseada em ácido succínico. Tem efeitos anti-tóxicos e antioxidantes. Reamberin ativa o sistema antioxidante das enzimas e inibe os processos de peroxidação lipídica em órgãos isquêmicos, proporcionando um efeito estabilizador da membrana nas células do cérebro, fígado e rins; Além disso, tem um efeito diurético moderado.

Um dos momentos discutíveis de terapia intensiva para condições comatosas é o uso de glicocorticóides. Desde a publicação do trabalho de H Ducci e k. Catz em 1952, a consulta de glicocorticóides em insuficiência hepática comatogênica tornou-se obrigatória. Muitos pesquisadores observam um alto risco de efeitos colaterais dos glicocorticóides - a estimulação do catabolismo protéico com o crescimento da azotemia, o desenvolvimento de complicações sépticas e úlceras gastrointestinais.

K. Mayer (2000) acredita que os glicocorticóides na hepatite fulminante estão contra-indicados.

De acordo com observações clínicas, na prática pediátrica, a consulta de glicocorticóides a pacientes com formas malignas de hepatite viral, especialmente antes do desenvolvimento de coma, dá um resultado positivo e contribui para a sobrevivência dos pacientes. É aconselhável realizar um curso curto de terapia hormonal (7-10 dias), sendo a dose máxima de glicocorticóides prescrita por 1 a 2 dias, seguida de uma redução significativa na dose do medicamento por 4-7 dias.

Tendo em vista o papel patogenético de enzimas proteolíticas no desenvolvimento de autólise hepatite fulminante durante a terapia em formas malignas de hepatite viral incluem inibidores de proteólise: aprotinina (trasilol, gordoks, contrycal) no regime de dosagem, a idade apropriada.

Um dos métodos de terapia para coma hepatica é a anestesia do sistema nervoso central, com base no uso de oxibutirato de sódio. Esta droga não só remove a agitação psicomotora, mas também retarda a taxa de progressão do coma. No coração da proteção anestésica do sistema nervoso central, é provável que um anestésico quebre o círculo vicioso de impulsos patológicos do centro para a periferia, que se desenvolve com insuficiência hepática comatogênica.

Em estados comatosos, a hemostasia é corrigida com heparina, fibrinogênio, ácido aminocaproico, bem como transfusão de plasma recém-congelado. O mecanismo de ação terapêutica do plasma está associado ao efeito de desintoxicação, à correção da deficiência de proteínas plasmáticas, o que contribui para a provisão de transporte, a função oncótica do sangue e a normalização dos processos metabólicos. Você também pode usar soluções concentradas de albumina e proteína (um complexo de todas as frações proteicas do plasma). Pelo seu efeito hemodinâmico, eles excedem o plasma nativo, o que torna seu uso preferível na correção de transtornos hemodinâmicos, edema cerebral, edema pulmonar.

Métodos extracorpóreos de desintoxicação, como diálise e hemoperfusão sorbente (ausorção), foram utilizados para tratar pacientes com insuficiência hepática fulminante. Esses métodos reduzem significativamente a manifestação de encefalopatia em doenças hepáticas crônicas, mas são ineficazes em pacientes com hepatite fulminante.

Aplicação de plasmaferese grande volume com a substituição de 1 litro / hora de plasma durante 3 dias melhora os parâmetros hemodinâmicos e o fluxo sanguíneo cerebral, reduz os sintomas da encefalopatia, os níveis de bilirrubina no soro e normalizar o tempo de protrombina em pacientes com insuficiência hepática fulminante. No entanto, não há redução na mortalidade.

Fígado artificial com hepatite maligna

Como fígado artificial, são utilizadas células de hepatoblastoma humano e hepatócitos de porco. O plasma ou o sangue de um paciente com insuficiência hepática fulminante passa por uma rede de tubos capilares permeáveis finos colocados em uma câmara contendo uma cultura de hepatócitos. O propósito de usar um fígado artificial é criar condições para restaurar as funções do fígado do paciente ou substituí-lo ao preparar um transplante de órgão doador.

O uso de fígado artificial foi iniciado recentemente, e muitos aspectos técnicos e parâmetros precisam ser elaborados. É relatado que, quando se utiliza um sistema com hepatócitos de porco em pacientes com insuficiência hepática fulminante, há uma diminuição da pressão intracraniana e do estágio de encefalopatia.

Deve-se determinar se um fígado artificial pode ser usado para restaurar a função hepática do paciente ou será apenas um método paliativo que permitirá tempo para preparar e realizar transplante hepático.

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Transplante hepático com hepatite fulminante

O transplante de fígado é realizado em pacientes com hepatite fulminante com desenvolvimento de coma que não respondem ao tratamento terapêutico. O propósito do transplante é a substituição temporária das funções hepáticas do paciente para o período de regeneração e regeneração de órgãos.

A primeira operação de transplante de fígado foi realizada por T. Starzl em 1963. Atualmente, o transplante de fígado é realizado regularmente em muitos centros especializados em medicina no exterior e em nosso país.

Praticamente em todos os casos, estamos falando de transplante ortotópico, isto é, transplante de fígado do doador para o local do fígado distante do receptor.

O transplante hetotópico do fígado, no qual o fígado do doador é colocado na fossa ileal esquerda como órgão adicional, atualmente é usado apenas em alguns centros para tratar insuficiência hepática fulminante.

Indicações desenvolvidas para transplante de fígado, contra-indicações, critérios para a urgência da operação, os critérios de seleção de doadores para tomar o fígado. Após o transplante de fígado estar completo, o paciente entra na sala de transplante cirúrgico, onde a permanência média no período pós-operatório não complicado é de 3 semanas. Após a alta do departamento cirúrgico, o paciente passa a uma observação ambulatorial do terapeuta de hepatologia.

A base da terapia no período pós-transplante é a imunossupressão adequada, o que evita a rejeição do fígado transplantado.

De acordo com S.V. Gaultier et al. (2007), mais de 200 dessas operações foram realizadas desde o primeiro transplante de fígado na Rússia (14 de fevereiro de 1990), incluindo 123 crianças de 6 meses a 17 anos. Várias operações de transplante de fígado foram realizadas com urgência em pacientes com hepatite viral fulminante. Os autores observam uma elevada taxa de sobrevivência dos pacientes após transplante hepático, atingindo 96,8%.

Deve-se enfatizar que o transplante hepático é uma intervenção cirúrgica extensa tecnicamente complexa, que é a única possibilidade real de salvar a vida de um paciente com insuficiência hepática fulminante na ausência de uma resposta do paciente a medidas terapêuticas.

O uso de preparações hepatoprotectas contendo fosfolípidos parece promissor no tratamento complexo de pacientes com hepatite viral maligna. É necessário que esses medicamentos tenham alta biodisponibilidade, ou seja, foram preparados com base na nanotecnologia. Um exemplo dessa droga é a nanoposfolip, criada no laboratório de nanotecnologias do Instituto de Pesquisa de Química Biomédica. V.N. Orekhovich. Num nanopafosol, as moléculas de fosfolípidos estão em minúsculos grânulos de 20 nm, enquanto que todos os análogos existentes da preparação (por exemplo, essenciais) consistem em partículas de tamanho macro que são várias ordens de grandeza maiores. Pode ser considerado patogeneticamente justificado a nomeação de um nanoposfolipip como "cola de membrana" para fortalecer as membranas celulares e prevenir a endotoxemia no nível celular na hepatite fulminante.