Hepatite fulminante (maligna)

Hepatite fulminante é uma forma clínica especial de hepatite aguda que ocorre como resultado de necrose hepática submaciça ou maciça causada por um agente etiológico e é caracterizada por um complexo de sintomas clínicos e bioquímicos de insuficiência hepática progressiva.

A hepatite maligna é descrita sob diferentes nomes: necrose hepática aguda, distrofia hepática tóxica, necrose hepática maciça ou submaciça, hepatodistrofia, atrofia amarela aguda do fígado, etc. Todos os nomes existentes não podem ser considerados inteiramente bem-sucedidos, pois refletem alterações morfológicas (necrose hepática) ou não abrangem a essência patogênica das alterações hepáticas (distrofia hepática tóxica). Na literatura estrangeira, o termo "hepatite fulminante" é usado para designar essas formas, ou seja, hepatite com curso fulminante. Em princípio, essa terminologia não levanta objeções, mas o termo "fulminante" ou "relâmpago" soa muito fatal, especialmente considerando que, nos últimos anos, a doença frequentemente termina em recuperação.

Os clínicos também não estão satisfeitos com termos como “hepatodistrofia”, “insuficiência hepática”, “encefalopatia portal”, “encefalopatia hepática”, “hepatargia”, “hepatonecrose”, etc.

Segundo a maioria dos médicos, por exemplo, a hepatite viral acompanhada de necrose hepática maciça ou submaciça e insuficiência hepática progressiva é mais corretamente denominada maligna, dada a gravidade das manifestações clínicas e a alta mortalidade. A forma maligna não pode ser identificada com a forma grave da doença. São duas condições qualitativamente diferentes – tanto em termos de manifestações clínicas (na forma maligna, observam-se sintomas ausentes em outras formas de hepatite) quanto morfológicas (necrose hepática maciça, às vezes total, é detectada apenas na forma maligna). Por outro lado, a forma maligna não pode ser identificada com o conceito de "insuficiência hepática" ou "coma hepático". O termo "forma maligna" é usado para designar uma forma clínica separada de hepatite viral, enquanto o conceito de "insuficiência hepática" reflete uma disfunção hepática. Costuma-se distinguir entre insuficiência hepática de grau I, II e III, bem como formas compensadas, subcompensadas e descompensadas de hepatite maligna. Nos casos em que a insuficiência hepática é acompanhada por danos ao sistema nervoso central, costuma-se falar em coma hepático. Consequentemente, o coma hepático é uma manifestação extremamente grave da insuficiência hepática, seu estágio final.

A forma maligna não pode ser interpretada como uma complicação da hepatite viral. SP Botkin defendeu a posição de que a atrofia amarela aguda se enquadra perfeitamente no conceito de "icterícia catarral" como a forma mais grave, sendo a mesma em etiologia e essência. De acordo com os conceitos modernos, em todos os casos de hepatite viral, mesmo nos mais leves, as células hepáticas morrem, ou seja, ocorre "atrofia hepática em miniatura". Levando isso em consideração, a forma maligna deve ser considerada a forma mais grave de hepatite viral.

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Causas da hepatite maligna

Entre os fatores capazes de causar o desenvolvimento de um processo fulminante no fígado, destacam-se principalmente os vírus hepatotrópicos - os agentes causadores das hepatites A, B, C, D e E, enquanto sua participação na ocorrência de hepatite maligna é de 60-70%.

Os vírus do herpes tipos 1, 2, 4, 5 e 6 podem ser identificados como agentes causadores da hepatite fulminante.

A hepatite fulminante pode ocorrer com danos tóxicos ao fígado devido à intoxicação por álcool, cogumelos, venenos industriais e medicamentos (antidepressivos, antituberculosos, paracetamol, etc.). Algumas doenças metabólicas, como a doença de Wilson-Konovalov e a esteato-hepatite, em alguns casos causam hepatite fulminante. Vale ressaltar que, segundo diversos autores, em 20 a 40% dos casos a etiologia da hepatite fulminante permanece desconhecida.

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Patomorfologia

Dependendo do grau de expressão e prevalência, a necrose hepática na hepatite maligna pode ser maciça ou submaciça. Na necrose maciça, quase todo o epitélio morre ou uma pequena borda de células na periferia dos lóbulos é preservada. Na necrose submaciça, a maioria dos hepatócitos é destruída, principalmente no centro dos lóbulos.

A necrose hepática pode ocorrer de forma aguda ou subaguda. Na hepatite viral, geralmente é observada no auge das manifestações clínicas, do 5º ao 14º dia da doença. Menos frequentemente, a necrose hepática maciça se desenvolve no início da doença, mesmo antes do aparecimento da icterícia (formas fulminantes), ou tardiamente, na 3ª ou 4ª semana do início da doença (formas subagudas).

O exame patológico revela necrose aguda do fígado, redução da massa em quase metade, cápsula enrugada de consistência flácida; o fígado parece se espalhar sobre a mesa, o tecido é facilmente rompido. O corte revela extensas áreas de coloração amarelo-ocre ou vermelho-escuro devido à impregnação do tecido com bile e distúrbios circulatórios (destaque para noz-moscada). O exame histológico revela extensos campos de estroma devastado e colapsado, com apenas uma pequena borda de epitélio hepático preservada ao longo da periferia dos lóbulos; processos regenerativos ausentes ou insignificantes. O estroma e o reticuloendotélio geralmente não estão sujeitos a necrose. As alterações necróticas podem ser tão grandes que a preparação assemelha-se a um quadro de autólise hepática cadavérica completa.

Este quadro é geralmente observado em casos de morte entre o 6º e o 8º dia da doença. Em mortes posteriores, o fígado também se apresenta reduzido e flácido, mas com consistência um pouco mais elástica, e apresenta-se manchado ao corte, devido à alternância de muitas pequenas áreas vermelhas, afundadas, e amareladas, um tanto salientes. O exame histológico revela extensos campos com graus variados de prevalência de alterações distróficas no parênquima hepático, com eliminação gradual de detritos celulares, até a completa devastação do parênquima.

Na necrose subaguda, o fígado geralmente é denso, sem diminuição significativa da massa do órgão. Microscopicamente, detecta-se heterogeneidade de alterações morfológicas em suas diversas áreas, causadas pelo envolvimento gradual dos lóbulos no processo necrótico: juntamente com necrose maciça e submaciça, a regeneração ativa dos hepatócitos remanescentes é visível em alguns lóbulos, com localização de células em regeneração principalmente ao redor dos tratos portais, com proliferação de tecido conjuntivo e rompimento da arquitetura do parênquima. Nas zonas de regeneração celular, observa-se uma peculiar obesidade de hepatócitos em gotículas finas, com aumento de seu tamanho e preservação do núcleo no centro. Os processos em diferentes partes do fígado ocorrem de forma diferente. Nas áreas centrais, especialmente periféricas, próximas a grandes vasos, o desenvolvimento do processo patológico supera as alterações nas áreas periféricas do órgão. Além disso, o lobo esquerdo do fígado geralmente é mais afetado do que o direito. Se a necrose hepática aguda persistir por um longo período de tempo (5 a 6 meses ou mais), então se desenvolve um quadro de cirrose hepática pós-necrótica.

Nas formas malignas de hepatite, alterações distróficas são encontradas não apenas no fígado, mas também nos rins, baço, cérebro e outros órgãos. Em pacientes que morreram de coma hepático, vários graus de distrofia gordurosa e proteica são encontrados nos rins, até necrose generalizada do epitélio renal; no baço - hiperemia, hiperplasia reticular e mielose da polpa; no cérebro - alterações distróficas graves em células nervosas, paredes dos vasos gliais com localização predominante no córtex, regiões do tronco subcortical e cerebelo. Em alguns casos, o exame histológico do cérebro de crianças que morreram de coma hepático revela infiltrados celulares perivasculares ao redor dos gânglios da base, na pia-máter e na substância subcortical branca. Distúrbios circulatórios, estase, edema perivascular, alterações distróficas graves na macroglia levando à morte, bem como na microglia são geralmente observados. Em alguns casos de distrofia subaguda, alterações proliferativas na macroglia são registradas. Alterações morfológicas no cérebro geralmente estão associadas a efeitos tóxicos que se desenvolvem em conexão com a rápida deterioração do tecido hepático.

Por que a hepatite tem um curso maligno em alguns pacientes?

A questão é muito complexa. Considerando que a hepatite fulminante se desenvolve quase exclusivamente em crianças pequenas, e especialmente em prematuros de 2 a 6 meses, pode-se presumir que os fatores determinantes sejam a imperfeição dos sistemas imunocompetentes e a sensibilidade especial dos processos metabólicos que ocorrem em condições de parênquima hepático insuficientemente diferenciado.

Também é necessário levar em consideração o fato de que, até 1 ano de idade, a criança apresenta um crescimento particularmente rápido e um aumento da massa hepática, o que, por sua vez, predetermina a intensidade dos processos metabólicos e, consequentemente, sua maior vulnerabilidade.

Um fator que afeta negativamente o curso da hepatite viral também pode ser a alta infectividade do patógeno. É importante enfatizar que todas as crianças que morreram de necrose hepática maciça foram diagnosticadas com hepatite B ou hepatite B e D; foram infectadas por meio de transfusões intravenosas de plasma ou sangue, às vezes múltiplas, ou seja, a infecção foi maciça.

À primeira vista, a ausência de HBsAg no soro sanguíneo de crianças com hepatite maligna parece paradoxal. Dos 36 pacientes com necrose hepática maciça examinados por nós, o HBsAg foi detectado em 9 crianças. Além disso, o antígeno nesses pacientes foi determinado apenas nos primeiros dias da doença; em estudos subsequentes nos períodos pré-comatoso e comatoso, ele não foi mais determinado. Esses dados podem ser explicados pela destruição total do parênquima hepático, que serve como substrato morfológico para a replicação viral.

Aparentemente, na hepatite fulminante, devido à fraca síntese de HBsAg em hepatócitos profundamente danificados e ao fornecimento insuficiente dele no sangue, em vez de um excesso de antígeno (como ocorre nas formas leve e moderada), há um excesso dos anticorpos correspondentes (anti-HBe, anti-HBs e anti-HBV).

Assim, nossos estudos nos permitiram aprofundar nossa compreensão da imunopatogênese da hepatite viral. Em certa medida, eles nos permitiram considerar que um ataque hiperimune ao fígado infectado desempenha um papel no desenvolvimento da forma maligna da doença. Há também fundamentos para considerar a ação do vírus e seus complexos com anticorpos como um fator determinante no desenvolvimento de necrose hepática maciça. No mecanismo íntimo de interação do vírus com os hepatócitos, o papel principal é desempenhado pelos processos ativados de peroxidação lipídica e pela ação das hidrolases lisossomais.

A hipótese que propomos pode servir de base para a construção de terapia patogênica para formas graves de hepatite viral e se tornar um ponto de partida para estudos mais aprofundados da patogênese da doença.

Como se desenvolve a hepatite maligna?

O papel dos vírus hepatotrópicos

A questão da patogênese das formas malignas permanece complexa e pouco compreendida. Em primeiro lugar, não é fácil responder à pergunta sobre o que está por trás da desintegração descontrolada do parênquima hepático, semelhante a uma avalanche, qual o papel dos vírus e dos fatores de agressão autoimune nela, e quais os mecanismos que impulsionam a citólise e a autólise.

Tentamos responder a essas perguntas com base em um estudo abrangente da persistência de vírus hepatotrópicos, do estudo da peroxidação lipídica, da atividade de hidrolases lisossomais e da fixação de anticorpos e autoanticorpos específicos no tecido hepático.

Em isolados de VHB obtidos de pacientes com hepatite B fulminante, mutações múltiplas e únicas nas regiões pré-core e core do gene C, bem como no gene da polimerase, são detectadas com frequência significativamente maior do que em pacientes com a variante benigna da doença. Além disso, com alta frequência na hepatite B fulminante, observa-se uma violação da síntese da região pré-82 completa no genoma do VHB.

Há evidências da detecção predominante da cepa mutante HBVe-minus em pacientes com hepatite B fulminante.

Na ocorrência de uma forma maligna na hepatite viral aguda, além das cepas mutantes de patógenos, atribui-se grande importância à infecção mista. Por exemplo, a coinfecção com os vírus da hepatite B e D, bem como a superinfecção com o vírus da hepatite D em portadores crônicos de HBV ou hepatite B crônica, podem, com alta frequência, levar à formação de formas fulminantes de hepatite.

Como estudos demonstraram, em caso de coinfecção com hepatite B e D, uma forma leve da doença foi registrada em 14%, moderada em 18%, grave em 30% e maligna em 52% dos pacientes.

A superinfecção da hepatite D em portadores crônicos do vírus HBV na forma fulminante foi estabelecida em 42% das observações.

Segundo a opinião geral dos hepatologistas, a hepatite fulminante se desenvolve principalmente com as hepatites B e D, mas há relatos isolados da ocorrência de uma forma maligna com a hepatite C. No entanto, mais frequentemente na hepatite fulminante, o genoma do HCV é detectado simultaneamente com o vírus da hepatite B.

A hepatite enteral A e E pode se desenvolver de forma fulminante relativamente raramente.

O vírus da hepatite E está associado a uma alta incidência de hepatite fulminante em gestantes em regiões endêmicas de hepatite E, chegando a 20-40%.

A hepatite A é mais perigosa para pessoas mais velhas em termos do possível desenvolvimento de uma forma maligna.

O mecanismo de desenvolvimento da necrose hepática maciça ou submaciça, aguda ou subaguda, é um dos mais complexos e menos estudados em hepatologia. A maioria dos hepatologistas modernos associa a ocorrência de necrose hepática maciça à síndrome citolítica, que é comumente entendida como um conjunto de alterações nos hepatócitos, refletindo distúrbios histológicos, bioquímicos e humorais no fígado, surgindo em resposta a danos às células hepáticas por fatores agressivos (principalmente vírus hepatotrópicos).

Este artigo tenta apresentar a patogênese da necrose hepática com base no estudo da peroxidação lipídica, do papel das proteinases lisossômicas, do estado imunológico e dos processos autoimunes.

Síndrome de peroxidação lipídica e citólise

Sabe-se que o principal e mais precoce sinal de vários danos celulares são alterações nas membranas celulares e, entre as causas desses distúrbios, a peroxidação lipídica é uma das primeiras.

A peroxidação ocorre em qualquer célula e em diversas estruturas de membrana. Em condições patológicas, esse processo tem natureza de radicais livres em cadeia. Em condições fisiológicas, isso não ocorre, pois existe todo um sistema regulando a peroxidação. O baixo nível estacionário do processo endógeno é normalmente regulado principalmente por antioxidantes teciduais (tocoferol, glicocorticoides, etc.), pela presença de glutationa peroxidase, que decompõe hidroperóxidos lipídicos sem a formação de radicais livres, e por uma estrutura celular estritamente ordenada. No entanto, em diversas condições patológicas, quando o efeito restritivo dos antioxidantes diminui ou a organização estrutural da célula se altera, a peroxidação pode acelerar-se acentuadamente, adquirindo um caráter "explosivo" e perigoso.

Para estudar a peroxidação lipídica, um método cinético foi usado para medir a quimioluminescência do soro sanguíneo, ou seja, luminescência ultrafraca iniciada por íons de ferro divalentes. De acordo com Yu. A. Vladimirov et al. (1969), tal luminescência é devida à recombinação de radicais peróxido, portanto sua intensidade caracteriza a taxa de peroxidação lipídica. A atividade desta última também foi estimada pela quantidade do produto final formado - malondialdeído (MDA). O espectro lipídico do soro sanguíneo foi estudado usando cromatografia em camada fina em um gel fixo modificado por Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Esta técnica permite identificar fosfolipídios, colesterol livre, mono, di e triglicerídeos, ésteres de colesterol, bem como NEFA. Por simples adição, é possível calcular o nível de colesterol total e lipídios totais, bem como derivar o coeficiente de esterificação do colesterol.

Descobriu-se que, no período agudo da hepatite viral, o número de índices de peroxidação lipídica significativamente elevados no soro sanguíneo aumenta acentuadamente e a intensidade luminosa do soro sanguíneo aumenta. O grau de expressão dos distúrbios detectados depende diretamente da gravidade da doença.

Altas taxas de peroxidação lipídica também são observadas durante o desenvolvimento da hepatodistrofia, no período de redução aguda do tamanho do fígado. Durante o desenvolvimento do coma hepático, essas taxas em alguns pacientes mostram uma tendência a diminuir. Ao mesmo tempo, durante o período de coma hepático profundo, a intensidade da quimioluminescência caiu drasticamente (em 3 vezes em comparação com a do pré-coma), e o conteúdo de MDA, após alguma diminuição, aumentou novamente, aproximando-se dos valores observados nas formas graves, no início do desenvolvimento da necrose hepática. Essas alterações na fase terminal da necrose hepática estão aparentemente associadas à completa desintegração e devastação do parênquima desse órgão. Os processos de peroxidação lipídica na hepatite viral são intensificados em um contexto de alterações significativas no espectro lipídico do soro sanguíneo. No período agudo, em todas as formas da doença, o conteúdo de triglicerídeos, fosfolipídios, AGNE, beta-lipoproteínas e colesterol livre aumenta com uma diminuição simultânea no coeficiente de esterificação do colesterol.

A gravidade desses distúrbios, bem como os índices de peroxidação, dependem diretamente da gravidade da doença. Se na forma leve o conteúdo de triglicerídeos, fosfolipídios, mono e diglicerídeos, colesterol livre e lipídios totais aumenta em 44-62%, então nas formas moderada e grave - em 70-135% em comparação com o normal. O conteúdo de PEFA aumenta ainda mais significativamente. Na forma leve, sua quantidade excede o normal em 2,8 vezes, e na forma grave - em 4,3 vezes. Outra dependência caracteriza a dinâmica dos ésteres de colesterol; na forma leve, seu conteúdo está dentro da faixa normal, na forma grave - abaixo da norma em 40,2%. O nível de colesterol total não se correlaciona com a gravidade da doença. Em todas as formas, aumenta em 16-21%, principalmente devido ao aumento da fração livre, cujo conteúdo na forma leve aumenta em 1,6 vezes, e na forma grave - em 2,2 vezes em relação à norma. Quanto mais grave a forma da doença, mais diminui o coeficiente de esterificação do colesterol.

Com o desenvolvimento de necrose hepática maciça, o conteúdo de beta-lipoproteínas, ésteres de colesterol e triglicerídeos diminui acentuadamente com uma diminuição moderada simultânea em outras frações lipídicas, exceto fosfolipídios e PEFA, cujo conteúdo aumenta ainda mais com o desenvolvimento de coma hepático.

Ao comparar os índices de peroxidação lipídica com o espectro lipídico do soro sanguíneo na dinâmica da doença, nota-se uma correlação direta entre a intensidade da peroxidação lipídica, por um lado, e o conteúdo de AGNE, mono e diglicerídeos, fosfolipídios, triglicerídeos, por outro, então os índices dessas frações lipídicas são maiores, quanto mais intensa a luminescência do soro sanguíneo e maior o conteúdo de MDA.

Muitos autores também incluem a hipóxia entre os fatores que potencializam os processos de peroxidação lipídica.

Durante a hipóxia, ocorre uma ruptura parcial da estrutura da membrana, há acúmulo reduzido de ferro e são criadas condições para o aumento da peroxidação lipídica.

Estudos demonstraram a presença de hipóxia em pacientes com hepatite viral. A natureza da hipóxia ainda não foi definitivamente estabelecida. Supõe-se que haja desenvolvimento de hipóxia circular com distúrbio circulatório local no fígado e hipóxia tecidual devido à diminuição da atividade dos processos de oxirredução. MV Melk estabeleceu uma relação direta entre o grau de intoxicação e a gravidade da hipóxia.

Os fenômenos de hipóxia, acúmulo de ferro, ácidos graxos insaturados e alterações pronunciadas no espectro lipídico criam as condições necessárias para o aumento da peroxidação lipídica na hepatite viral.

Não menos significativos no aumento da peroxidação lipídica são os distúrbios dos sistemas antioxidantes – os supressores do processo. Em condições fisiológicas, os antioxidantes reduzem a intensidade da peroxidação lipídica. Alguns pesquisadores associam as propriedades antioxidantes a certas substâncias, como o tocoferol e os hormônios esteroides. Outros acreditam que as propriedades antioxidantes são inerentes à soma dos componentes lipídicos, cuja influência mútua leva a uma alteração nas propriedades antioxidantes.

Foi demonstrado que substâncias ricas em grupos sulfidrila (SH) podem neutralizar os efeitos nocivos dos produtos da peroxidação lipídica. No entanto, esse mecanismo de neutralização de peróxidos tóxicos não ocorre na hepatite viral, uma vez que o conteúdo de grupos sulfidrila diminui acentuadamente nessa doença. Níveis particularmente baixos de grupos SH no soro sanguíneo são observados na necrose hepática maciça com desfecho fatal. Consequentemente, o aumento da peroxidação lipídica e o acúmulo de peróxidos tóxicos, que causam danos às membranas celulares na hepatite viral, estão associados à diminuição da atividade dos sistemas antioxidantes.

Assim, os estudos realizados permitiram estabelecer distúrbios significativos no metabolismo lipídico na hepatite viral, cuja essência reside no aumento do conteúdo de AGNE, mono, di e triglicerídeos e colesterol livre no soro sanguíneo, e no aumento dos processos de peroxidação lipídica. Esses distúrbios são proporcionais à gravidade do processo patológico no fígado. Pode-se presumir que, como resultado da penetração do vírus nas células epiteliais do fígado e sua subsequente interação com os substratos da célula, ocorrem reações radicais em cadeia, atuando como iniciadores da peroxidação lipídica – os componentes mais importantes das membranas celulares. Os grupos hidroxila formados neste caso causam o aparecimento de "buracos" na barreira hidrofóbica da membrana biológica. Primeiramente, a permeabilidade das membranas aos íons hidrogênio, potássio, sódio e cálcio aumenta. As células perdem substâncias biologicamente ativas, incluindo enzimas. O potencial biológico do hepatócito diminui. As proteinases lisossomais são ativadas, o que pode se tornar o estágio final da morte do parênquima hepático.

Enzimas proteolíticas lisossomais e síndrome de autólise

Os lisossomos contêm mais de 60 enzimas hidrolíticas (incluindo as catepsinas A, B, D e C), capazes de decompor compostos biologicamente ativos de todas as principais classes, causando a morte celular. No entanto, a ideia predominante hoje é que os lisossomos são uma "bolsa" contendo tudo o que é necessário para a vida celular.

A proteólise intracelular desempenha um papel importante nas reações imunológicas, na síntese e na degradação de substâncias fisiologicamente ativas. Por exemplo, demonstrou-se que as hidrolases ácidas participam da formação de isoformas de algumas enzimas, bem como de substâncias hormonais de natureza proteica (tiroxina, insulina, etc.). As reações que ocorrem nos lisossomos em condições fisiológicas podem ser caracterizadas como autólise limitada, parte integrante do processo contínuo de renovação celular. Muitos dados foram obtidos sobre o papel dos lisossomos e das enzimas lisossômicas na aceleração dos processos de esfoliação e lise de células funcionalmente inadequadas. A energia e o material plástico liberados nesse processo são utilizados na construção de novas estruturas celulares. Assim, os lisossomos "abre caminho" para a regeneração intracelular, libertando a célula dos produtos de decomposição. O isolamento estrutural das hidrolases ácidas no interior dos lisossomos é de grande importância biológica, pois proporciona proteção fisiológica às proteínas intracelulares contra a ação destrutiva de suas próprias enzimas. A presença de inibidores de proteólise na célula proporciona proteção adicional. Atualmente, são conhecidos inibidores das catepsinas B, C, D e outras enzimas proteolíticas.

O pH do ambiente e a concentração de íons cálcio e sódio podem desempenhar um papel importante. As hidrolases lisossomais são especialmente facilmente ativadas quando o pH se desloca para o lado ácido, uma vez que em um ambiente ácido não apenas as hidrolases são ativadas, mas isso também promove a desnaturação de substratos proteicos, facilitando assim sua degradação por enzimas lisossomais. O estado das membranas lisossomais é especialmente importante para a ativação das hidrolases lisossomais. Com o aumento da permeabilidade destas últimas ou no caso de sua ruptura, o contato entre enzimas e substratos pode ser especialmente fácil. Nesse caso, as hidrolases ácidas podem se difundir no citoplasma e causar a degradação hidrolítica das células. Pode-se presumir que condições semelhantes são criadas na hepatite viral, especialmente em casos acompanhados de necrose hepática maciça.

Os estudos realizados permitiram revelar alterações muito importantes no sistema de atividade proteolítica e antiproteolítica do soro sanguíneo na hepatite viral em crianças. A essência dessas alterações reside no fato de que, no período agudo da doença, há um aumento regular na atividade da RNase ácida, da leucina aminopeptidase, das catepsinas D, C e, em menor grau, da catepsina B. Ao mesmo tempo, a atividade de seu inibidor – a2-macroglobulina – apresenta uma tendência pronunciada à diminuição.

As alterações observadas são mais pronunciadas nas formas graves da doença do que nas leves. À medida que as manifestações clínicas da doença diminuem e a capacidade funcional do fígado é restaurada, a atividade das enzimas lisossomais diminui, enquanto a atividade da α2-macroglobulina aumenta, aproximando-se dos valores normais durante o período de convalescença, mas apenas nas formas leves da doença.

O aumento da atividade das enzimas lisossomais indica um aumento acentuado na permeabilidade das membranas lisossomais – "armazenamento" de enzimas proteolíticas. Criam-se condições para a ação destrutiva das enzimas no parênquima hepático afetado pelo vírus. No entanto, em casos sem necrose maciça, a ação destrutiva das hidrolases lisossomais é limitada pela organização estrutural preservada da célula e, aparentemente, pela ausência de condições ambientais ideais (pH, concentração de K+, Ca2+, Na2+, etc.), bem como pelo efeito restritivo dos sistemas inibitórios.

Na necrose maciça e submaciça devido a processos distróficos profundos no parênquima hepático, a síntese do inibidor da proteinase lisossomal, a α2-macroglobulina, é particularmente reduzida e observa-se uma mudança no pH para o lado ácido, criando condições ideais para a ativação e liberação de hidrolases ácidas dos vacúolos lisossomais. A fase final de sua ação pode ser a autólise do parênquima hepático.

Nos estágios iniciais da necrobiose, no período "célula viva" - "célula morta", a intensificação dos processos autolíticos ocorre tanto devido ao aumento da "atacabilidade" das proteínas por enzimas quanto como resultado do aumento da atividade das enzimas proteolíticas. Com a necrobiose mais profunda (principalmente no período "célula morta" - "célula necrótica"), a atividade das enzimas proteolíticas diminui devido à sua própria desintegração. Além disso, a capacidade das proteinases de afetar as proteínas é drasticamente reduzida, uma vez que ocorre a coagulação das proteínas e a formação de compostos estáveis e pouco solúveis. Obviamente, na hepatite viral, existem interações complexas entre os processos de necrobiose, coagulação e proteólise. A necrobiose e a proteólise nas células aparentemente se desenvolvem simultaneamente, reforçando-se mutuamente. Nesse caso, as enzimas proteolíticas podem provavelmente alterar o estado físico-químico das estruturas celulares, causando sua degeneração, o que, por sua vez, contribui para o aumento da proteólise. Um círculo vicioso é criado - o hepatócito se torna uma “vítima” de seus próprios sistemas proteolíticos.

Conclusões importantes decorrem da análise dos resultados da determinação da atividade das proteinases semelhantes à tripsina no sangue,

Na hepatite viral, no período agudo da doença, a atividade das proteinases semelhantes à tripsina é menor que o normal e, nas formas graves da doença, não é detectada. A diminuição da atividade das proteinases semelhantes à tripsina pode ser explicada por um aumento particularmente acentuado no conteúdo de seu inibidor no soro sanguíneo - a 1-antitripsina, cuja atividade nas formas leves excede a norma em 0,5 a 2 vezes, e nas formas graves - em 2 a 3 vezes.

À medida que as manifestações clínicas da hepatite viral diminuem e os testes de função hepática se normalizam, a atividade do inibidor das proteinases semelhantes à tripsina diminui, enquanto a atividade das enzimas proteolíticas séricas aumenta, aproximando-se do normal. A normalização completa das proteinases semelhantes à tripsina ocorre entre o 15º e o 20º dia da doença, independentemente da gravidade, e do seu inibidor entre o 25º e o 30º dia da doença e apenas nas formas leves.

Em pacientes com hepatite fulminante no período pré-comatoso e especialmente comatoso, a atividade das proteinases semelhantes à tripsina começa a aumentar acentuadamente, enquanto a atividade do inibidor diminui rapidamente.

Temos a tendência de considerar o aumento da atividade da α1-antitripsina no curso favorável da hepatite viral como uma reação protetora que visa suprimir a atividade de proteinases semelhantes à tripsina - tripsina, calicreína, plasmina, etc. Essa posição é confirmada pelos baixos níveis de atividade das proteinases séricas nas formas leve, moderada e grave não acompanhadas de necrose hepática.

Um quadro diferente é observado em pacientes com necrose hepática maciça, desenvolvimento de coma hepático e subsequente morte. Nesses casos, uma queda acentuada na atividade inibitória é acompanhada por um aumento igualmente acentuado na atividade das proteinases semelhantes à tripsina no sangue, criando condições ideais para sua ação patológica. Sabe-se que um aumento na atividade das proteinases semelhantes à tripsina leva ao aumento da formação de seus precursores – substâncias biologicamente ativas cininas (bradicinina, calidina), que aumentam acentuadamente a permeabilidade da parede vascular, reduzem a pressão arterial e a diurese, causando dor, asma e palpitações. Há todas as razões para acreditar que as cininas ativadas por enzimas proteolíticas no sangue desempenham um papel importante na patogênese do coma hepático e, especialmente, na gênese da síndrome hemorrágica na hepatite viral. Assim, como resultado do aumento da permeabilidade das membranas dos lisossomos no período agudo da hepatite viral, a atividade das proteinases ácidas teciduais – RNase – aumenta acentuadamente no soro sanguíneo. leucina aminopeptidase (LAP), catepsinas B e C. No caso de um curso favorável da hepatite viral, a ação destrutiva das proteinases é limitada pela organização estrutural preservada dos hepatócitos, produção suficiente de α 1-antitripsina e α 2-macroglobulina e, possivelmente, pela ausência de condições ambientais ótimas (pH, concentração de íons, etc.).

Na forma maligna, devido a processos destrutivos profundos no parênquima hepático, à perturbação da organização das estruturas subcelulares e a uma diminuição acentuada do conteúdo de inibidores de proteólise, criam-se condições ótimas para a libertação de hidrolases ácidas dos vacúolos lisossomais e ao seu efeito destrutivo sobre substratos proteicos no interior dos hepatócitos. Isto é, em certa medida, facilitado por uma mudança do pH para o lado ácido e pela acumulação de iões sódio e cálcio nos hepatócitos. A fase final da ação das hidrolases lisossomais em doentes com hepatite fulminante é a autólise do parênquima hepático com a degradação das suas próprias proteínas em substâncias mais simples - aminoácidos e péptidos. Clinicamente, isto manifesta-se por uma diminuição do tamanho do fígado e da massa do parênquima hepático, um rápido aumento dos sintomas de intoxicação e o desenvolvimento de coma hepático. Uma diminuição na atividade das enzimas lisossomais a zero após uma redução aguda no tamanho do fígado durante um período de coma hepático profundo indica a destruição completa do aparelho lisossomal do hepatócito com subsequente cessação de sua atividade funcional.

Este parece ser o principal significado patogênico das hidrolases lisossomais na hepatite viral, acompanhada de necrose hepática maciça ou submaciça.

O papel da imunidade celular na patogênese da necrose hepática maciça

Sabe-se que as respostas imunes celulares são de grande importância na determinação do curso da hepatite viral. Sugere-se que, como resultado do dano às células hepáticas pelo vírus e sua reorganização para sintetizar proteínas virais, ocorrem reações autoimunes contra as células hepáticas, com o processo patológico se desenvolvendo como hipersensibilidade tardia com predominância de reações autoimunes celulares. A essência desta última é que, como resultado da interação do vírus e dos hepatócitos, antígenos induzidos pelo vírus aparecem na superfície destes últimos; as células T que reconhecem esses novos determinantes destroem os hepatócitos infectados. O vírus é liberado das células e, por sua vez, infecta outros hepatócitos. Consequentemente, as células hepáticas são liberadas do vírus ao custo de sua própria morte. Além disso, como resultado da estimulação das células T pelos hepatócitos danificados, ocorre a ativação das células B, que reagem aos antígenos de superfície dos hepatócitos, incluindo a lipoproteína específica do fígado. Ocorre a síntese de anticorpos para essa macrolipoproteína, considerada um componente normal das membranas intactas dos hepatócitos. Esses anticorpos, ao chegarem ao fígado, ligam-se à superfície dos hepatócitos. Como o mecanismo mais provável que leva à necrose é a ligação ao complemento, também se presume a ativação das células K. De acordo com esses conceitos, o processo patológico nas formas graves de hepatite viral é causado não tanto pela replicação e pelo efeito citotóxico do vírus, mas pela reação das células imunocompetentes aos determinantes antigênicos.

HM Veksler et al. estudaram a função citotóxica de linfócitos em um modelo de hepatócitos em regeneração de um explante cultivado de tecido hepático biopsiado de pacientes com hepatite B (1973). Os estudos revelaram um efeito citotóxico distinto dos linfócitos sobre as células hepáticas em 55% dos pacientes com hepatite viral aguda e em 67% dos pacientes com cirrose hepática. Além disso, soro sanguíneo rico em HBsAg e uma preparação de HBsAg purificado estimularam a proliferação celular em culturas de tecido hepático e ductos biliares biopsiados.

Com base nos resultados desses estudos, os hepatologistas começaram a acreditar que o fator mais importante, se não decisivo, no desenvolvimento de necrose hepática maciça é a atividade das células imunocompetentes em relação aos determinantes antigênicos imunogênicos do vírus. Consequentemente, a hepatite viral, incluindo suas formas graves, pode ser considerada uma doença imunológica causada pela reação de células imunocompetentes. Deve-se presumir que, em pacientes com necrose hepática maciça, partículas virais ativas predominam nos hepatócitos. De acordo com esse ponto de vista, o principal mecanismo de desenvolvimento da necrose hepática é a citólise imune, causando a morte da massa do parênquima hepático. Como sinais de sensibilização a uma lipoproteína específica do fígado são encontrados na maioria dos pacientes com hepatite, o mecanismo de sensibilização ao antígeno da membrana celular hepática passou a ser considerado o principal processo autoimune comum a todos os tipos da doença e, muito provavelmente, torna-se a causa de dano hepático a longo prazo.

No entanto, apesar desses dados, muitos hepatologistas são cautelosos na interpretação dos resultados obtidos em relação à citotoxicidade. O fato é que o fenômeno da citotoxicidade linfocitária é um processo universalmente disseminado e não deve necessariamente ser considerado o principal elo na patogênese da doença. Também é necessário levar em consideração o fato de que, em pacientes falecidos com necrose hepática maciça fulminante, a infiltração linfocitária maciça não pode ser detectada na autópsia e durante o exame morfológico; ao mesmo tempo, campos contínuos de epitélio hepático necrótico são revelados sem reabsorção e agressão linfomonocítica.

Os resultados do estudo mostraram que, no período agudo da hepatite B, tanto o antígeno de superfície HBs quanto o antígeno E, relacionado à membrana interna do vírus, são detectados no sangue. A circulação do antígeno E é de curta duração (durante as primeiras 2 semanas da doença) e, posteriormente, surgem anticorpos - anti-HBE. Em geral, os componentes do e-sistema, ou seja, HBeAg e anti-HBe, foram detectados em 33,3% dos examinados. A circulação de HBsAg no sangue revelou-se mais longa (em média 31 dias); ao mesmo tempo, os títulos de HBsAg em pacientes com a forma moderada foram maiores do que em pacientes com a forma leve. Anticorpos para HBsAg não foram detectados. Na variante maligna da hepatite, a maioria dos examinados para o e-sistema logo no início da doença apresentou o aparecimento no sangue junto com HBeAg e HBsAg, mas à medida que o pré-coma e o coma se desenvolvem, os antígenos virais não são mais detectados no sangue. No contexto da circulação de componentes virais, na dinâmica da hepatite B, observam-se alterações nas proporções quantitativas das subpopulações de linfócitos. Assim, na primeira e segunda décadas da doença, ou seja, no auge da doença, o nível de E-POC em todas as formas da doença diminui significativamente, tanto em porcentagem quanto em valor absoluto. Na quarta década, nas formas leves e moderadas, a quantidade de E-POC aumenta para um valor normal; na forma grave da doença, o conteúdo de E-POC nesse período ainda não se normalizou, chegando a 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 células/mm3 ⁾. O conteúdo de células B aumenta de forma confiável no auge da hepatite apenas na forma leve e oscila dentro da faixa normal nas formas moderadas e graves. No período de convalescença inicial em pacientes com a forma grave, o conteúdo de células B aumenta para 525,4 ± 98,9 células/mm³ ^contra 383,9 ± 33,2 células/mm³ ^no auge da doença (p < 0,05 g). Em geral, a dinâmica do conteúdo de células B foi caracterizada por pequenas flutuações durante o curso cíclico da doença, em comparação com a dinâmica em crianças saudáveis. O conteúdo de linfócitos que não possuem receptores para células T e B (células nulas) no auge da hepatite excede o normal em mais de 2 vezes em todas as formas da doença. No período de convalescença inicial, o nível de células nulas permanece significativamente elevado nas formas leve e grave da doença.

O conteúdo de linfócitos T, que desempenham um papel regulador na relação entre células TT, células T e células B (células TM e TG), depende pouco da gravidade da doença. Uma característica marcante foi a diminuição do número de células TM nas formas leve e moderada em uma média de 1,5 vez em relação ao normal, chegando a 22,7 ± 3,1% (normal 36,8 ± 1,2%). As frações de células TG permanecem inalteradas durante a doença: o nível no auge da doença é de 10,8 ± 1,8% (normal 10,7 ± 0,8%).

A resposta dos linfócitos ao estimulador mitogênico universal PHA em pacientes com curso cíclico agudo de hepatite B permanece próxima do normal; o número de linfócitos T maduros no auge da doença é de 57,2±3,6%, com uma norma de 62,0±2%.

A reatividade específica das células T à estimulação com HBsAg aumenta com a recuperação: a frequência de resultados positivos de RTML aumenta de 42% nas primeiras duas semanas da doença para 60% na quarta semana. O índice de migração médio é de 0,75 ± 0,05 (normal: 0,99 ± 0,03). Como resultado, a sensibilização específica ao antígeno de superfície da hepatite B é detectada em 86% dos pacientes. Durante o acompanhamento do 3º ao 9º mês após a hepatite B aguda, a inibição da migração de leucócitos durante a estimulação in vitro com HBsAg persiste em metade dos convalescentes.

Em comparação com as formas benignas da doença, nas formas malignas, as reações da imunidade celular e humoral nos pacientes apresentam uma série de características distintivas. Assim, o conteúdo de E-POC, que é bastante baixo no pré-coma, é caracterizado por uma diminuição constante e durante o período de coma é quase 2 vezes menor que o normal, enquanto o número de células B é 2 vezes maior que o normal. O conteúdo quantitativo das subpopulações de E-POC ativo e E-POC estável muda pouco tanto na dinâmica da doença quanto em comparação com o número em pacientes saudáveis. Paralelamente à diminuição do número de células T, o número de células nulas aumenta 3 vezes em relação ao normal. Na hepatite maligna, durante o período de desenvolvimento de necrose hepática maciça e especialmente coma hepático, há uma incapacidade completa dos linfócitos de sofrer transformação blástica sob a influência da fitohemaglutinina, endotoxina estafilocócica e HBsAg. Sua inferioridade funcional, pode-se concluir que na hepatite viral, especialmente na forma maligna, há dano grave aos linfócitos.

Os dados apresentados indicam distúrbios significativos na ligação celular da imunidade em pacientes com hepatite viral, acompanhados de necrose hepática maciça. A natureza dos distúrbios detectados permanece obscura. Eles podem indicar um defeito na ligação celular da imunidade em pacientes com formas malignas de hepatite viral, mas é mais provável que essas alterações ocorram como resultado de danos às células imunocompetentes do sangue periférico por metabólitos tóxicos. Nesse sentido, surge a pergunta: como linfócitos degenerativamente alterados com membranas patologicamente alteradas, incapazes de transformação e migração de blastos, com uma diminuição quantitativa tão acentuada deles, têm um efeito destrutivo no parênquima hepático, até sua necrose completa e lise? É por isso que a hipótese de agressão autoimune com a participação de células imunocompetentes requer um estudo mais aprofundado.

O papel dos autoanticorpos na patogênese da necrose hepática na hepatite viral

As ideias modernas sobre a natureza autoimune da lesão hepática baseiam-se na detecção muito frequente de anticorpos anti-órgãos na hepatite viral. Muitos autores acreditam que os autoanticorpos são detectados com mais frequência nas formas graves da doença.

No entanto, a simples detecção de anticorpos anti-órgãos circulantes no sangue ainda não determina seu real papel na patogênese da doença. Mais promissores nesse sentido são os métodos de estudo de alterações imunomorfológicas diretamente no tecido hepático. Em um dos primeiros trabalhos sobre o estudo imunopatoquímico do tecido hepático na hepatite, foram utilizados anticorpos marcados com corantes fluorescentes contra a γ-globulina humana. Foi demonstrado que, na hepatite viral aguda, células contendo γ-globulina são constantemente encontradas no tecido hepático, localizadas principalmente nos tratos portais e sinusoides dentro dos lóbulos. De acordo com F. Paronetto (1970), as células que sintetizam γ-globulinas não estão relacionadas ao vírus; seu número está interligado com o grau de destruição do tecido hepático. Os resultados desses estudos foram confirmados principalmente por trabalhos dos últimos anos, onde foram utilizados soros monovalentes marcados contendo anticorpos contra IgA, IgG, IgM.

Para estabelecer o papel da autoagressão no desenvolvimento de necrose hepática maciça em crianças, foram realizados estudos histoquímicos e imunofluorescentes do tecido hepático de 12 crianças que faleceram em coma hepático (8 delas com necrose hepática maciça, 2 com necrose submaciça e 2 com hepatite colestática de células gigantes ativa subaguda). Além dos métodos geralmente aceitos de estudos morfológicos e histoquímicos, foi utilizada uma versão direta do método de Coons.

Fatores de imunidade humoral (imunoglobulinas e autoanticorpos) foram estudados em 153 pacientes com hepatite viral. A forma grave da doença foi observada em 12, a moderada em 48 e a leve em 80; 13 crianças sofriam de hepatite viral latente ou anictérica.

A determinação de anticorpos anti-órgãos circulantes foi realizada repetidamente na dinâmica da doença. Nos mesmos soros, foram estudados os níveis de IgA e IgM.

Os anticorpos contra o fígado e a musculatura lisa intestinal foram determinados na reação de PGA, segundo Boyden, e o conteúdo de imunoglobulinas pelo método de difusão radial simples em ágar. O processamento estatístico dos resultados foi realizado utilizando um sistema multicanal para reações sorológicas simples e múltiplas, levando em consideração os resultados negativos.

O método de processamento estatístico que utilizamos baseia-se na distribuição logaritmicamente normal dos títulos de anticorpos; os números ordinais de diluições em uma série de tubos de ensaio são distribuídos de acordo com a lei da normalidade. A média da série foi realizada após estabelecer a posição do tubo de ensaio com a avaliação da reação 2+ em cada fileira e levando em consideração os resultados negativos, o que envolveu todo o material no processamento.

A confiabilidade da diferença entre a elevação dos títulos de anticorpos em diferentes grupos de pacientes foi calculada utilizando o critério de Student. A correlação entre os títulos de anticorpos antitecidos e o conteúdo de imunoglobulinas no soro foi determinada em um computador utilizando um programa padrão.

Os resultados dos estudos mostraram que, em indivíduos saudáveis, anticorpos anti-órgãos em um título de 1:16 e superior são raramente detectados; anticorpos para tecido hepático foram detectados em 2 de 20 indivíduos, anticorpos para tecido renal em 2 indivíduos e anticorpos para músculos lisos intestinais em 1 indivíduo. Dos pacientes com hepatite viral, anticorpos para tecido hepático em um título diagnóstico (1:16) e superior foram detectados em 101 (66%) de 153 indivíduos, anticorpos para tecido renal em 13 (21,7%) de 60 indivíduos e anticorpos para músculos lisos intestinais em 39 (26,4%) de 144 indivíduos. Anticorpos para tecido hepático em pacientes com formas moderadas e leves da doença ocorreram com aproximadamente a mesma frequência (em 36 de 48 e 52 de 80, respectivamente) e significativamente menos frequentemente em pacientes com formas graves (em 4 de 12).

No curso cíclico da hepatite viral, a curva de títulos de anticorpos anti-hepáticos nas formas leve e moderada da doença apresentou um aumento pronunciado no período de declínio das manifestações clínicas e bioquímicas da doença. A curva de títulos de anticorpos do músculo liso repetiu a curva anterior, mas em um nível mais baixo. A figura mostra que, com o aumento da gravidade da doença, os títulos de anticorpos de órgãos diminuem significativamente, e os títulos mais baixos de anticorpos foram encontrados na forma grave da hepatite viral. Em pacientes com a forma maligna, os títulos de anticorpos para o tecido hepático foram especialmente baixos e, no período de coma hepático profundo, não foram detectados autoanticorpos.

Os seguintes resultados foram obtidos durante um estudo simultâneo do nível de imunoglobulinas no soro sanguíneo.

Nas formas graves da doença, no auge das manifestações clínicas, observou-se um aumento moderado (1,5-1,8 vezes em relação ao normal) na concentração de imunoglobulinas de todas as classes, com teor de IgM igual a 1,72 ± 0,15 g/l - 13,87 ± 0,77 g/l, IgA - 1,35 ± 0,12 g/l. No período de convalescença inicial, a diminuição do nível de IgM foi estatisticamente significativa. A concentração elevada de IgA e IgG permaneceu.

Em pacientes com a forma maligna, durante o período de coma hepático profundo, o conteúdo de imunoglobulina tendeu a diminuir e atingiu a média de 1,58 versus 2,25 g/l no período pré-comatoso.

Os resultados da análise de correlação dos títulos de anticorpos anti-fígado e imunoglobulinas permitiram estabelecer uma alta correlação entre anticorpos hepáticos e IgM (coeficientes de correlação de 0,9 e 0,8).

Como autoanticorpos (anti-tecido, anticorpos contra componentes celulares, fator reumatoide, etc.) são detectados na hepatite viral, o conjunto total de imunoglobulinas também pode incluir anticorpos contra os tecidos e células do hospedeiro. Sabe-se também que, na hepatite viral aguda, os anticorpos contra os músculos lisos formados são anticorpos IgM, portanto, é possível que o menor nível de IgM em pacientes com hepatite B seja explicado pelo baixo teor de anticorpos anti-órgão no soro sanguíneo. Em pacientes com a forma maligna, nos quais os autoanticorpos não foram detectados ou foram determinados em títulos baixos, o teor diminuiu com o desenvolvimento de coma hepático profundo.

Assim, os dados da pesquisa confirmam a possibilidade de reações autoimunes na hepatite viral em crianças. A participação de autoanticorpos na patogênese da necrose hepática é indiretamente confirmada pela diminuição do título de autoanticorpos circulantes nas formas mais graves da doença, especialmente em pacientes com a forma maligna. Aparentemente, a profundidade do dano hepático na hepatite viral correlaciona-se com o grau de fixação dos anticorpos no órgão. Títulos mais elevados de anticorpos hepáticos e de músculo liso nas formas leves de hepatite viral podem refletir um baixo grau de fixação.

Estudos conduzidos utilizando o método de anticorpos fluorescentes também indicam o envolvimento do fígado no processo imunopatológico da hepatite viral. Todos os pacientes que morreram de necrose hepática maciça e submaciça apresentavam imunoglobulinas – conteúdo celular – no tecido hepático, baço e linfonodos. Essas células estavam localizadas individualmente e em grupos ao redor dos hepatócitos remanescentes, bem como nas zonas central e intermediária, sem células hepáticas. Caracteristicamente, as células contendo IgA, IgG e IgM eram aproximadamente iguais em número. Grupos de hepatócitos luminosos com imunoglobulinas fixadas em sua superfície também foram detectados.

Com base nos dados da literatura que indicam que o fígado no período pós-natal, em condições normais, não participa da imunogênese, não contém plasmócitos e não produz imunoglobulinas, pode-se considerar que, na forma maligna, o fígado esteja incluído no processo imunopatológico e que a luminescência específica dos grupos de hepatócitos se deve aparentemente à formação de complexos antígeno-anticorpo. Sabe-se que o complemento ou alguns de seus componentes, quando fixados no complexo antígeno-anticorpo, causam uma série de processos patológicos que contribuem para a necrose (coagulação sanguínea intravascular, agregação de leucócitos com rompimento da integridade de suas membranas e subsequente liberação de enzimas hidrolíticas dos lisossomos, liberação de histamina, etc.). A possibilidade de um efeito prejudicial direto dos anticorpos fixados nos hepatócitos também é possível.

Assim, um estudo abrangente dos processos imunológicos em pacientes com hepatite viral sugere que, em resposta a numerosos antígenos que surgem durante a decadência autolítica, anticorpos anti-órgão, mais provavelmente IgM, acumulam-se no soro sanguíneo dos pacientes. Como o título de anticorpos anti-órgão diminui à medida que a gravidade da doença aumenta, e complexos antígeno-anticorpo são encontrados em secções do fígado tratadas com soros monovalentes anti-IgM, IgA e Ig-fluorescentes, pode-se presumir que os autoanticorpos são fixados ao tecido hepático na hepatite viral. Este processo é especialmente intenso nas formas graves da doença. Os autoanticorpos fixados são capazes de aprofundar o processo patológico no fígado. É provavelmente aqui que se manifesta o papel dos anticorpos de órgãos na patogénese da necrose hepática na hepatite viral.

Hipótese da patogênese da necrose hepática maciça na hepatite viral

Os resultados de um estudo abrangente dos processos de peroxidação lipídica, marcadores, hidrolases lisossomais em combinação com seus inibidores, estado imunológico e alterações autoimunes nos permitem apresentar a patogênese da necrose hepática da seguinte forma.

Os vírus da hepatite, devido ao seu tropismo pelas células epiteliais do fígado, penetram no hepatócito, onde, como resultado da interação com macromoléculas biológicas (possivelmente com componentes das membranas do retículo endoplasmático capazes de participar de processos de desintoxicação, por analogia com outros agentes nocivos, como demonstrado em relação ao tetracloreto de carbono), formam-se radicais livres, que atuam como iniciadores da peroxidação lipídica das membranas celulares. Um aumento acentuado na peroxidação lipídica leva a uma alteração na organização estrutural dos componentes lipídicos das membranas devido à formação de grupos hidroperóxidos, o que causa o aparecimento de "buracos" na barreira hidrofóbica das membranas biológicas e, consequentemente, um aumento em sua permeabilidade. Torna-se possível que substâncias biologicamente ativas se movam ao longo de um gradiente de concentração. Como a concentração de enzimas dentro das células é dezenas e até milhares de vezes maior do que no espaço extracelular, a atividade de enzimas com funções citoplasmáticas, mitocondriais, lisossomais e outras aumenta no soro sanguíneo. localização, o que indiretamente indica uma diminuição de sua concentração nas estruturas intracelulares e, consequentemente, um regime bioenergético reduzido de transformações químicas. A substituição do potássio intracelular por íons sódio e cálcio aumenta as quebras na fosforilação oxidativa e promove o desenvolvimento de acidose intracelular (acúmulo de íons H).

A reação alterada do ambiente nos hepatócitos e a perturbação da organização estrutural das membranas subcelulares levam à ativação e liberação de hidrolases ácidas (RNAse, DNAse, catepsinas, etc.) dos vacúolos lisossomais. Isso é, em certa medida, facilitado pela diminuição da atividade dos inibidores de proteinases - α2-macroglobulina e α1-antitripsina. A ação das enzimas proteolíticas leva, em última análise, à desintegração das células hepáticas com a liberação de componentes proteicos. Elas podem atuar como autoantígenos e, juntamente com o vírus hepatotrópico, estimular a formação de anticorpos anti-hepáticos específicos capazes de atacar o parênquima hepático. Isso pode se tornar o estágio final na ocorrência de alterações irreversíveis no parênquima hepático. A questão da sensibilização dos linfócitos T e B e sua participação na patogênese da necrose hepática maciça requer estudos adicionais.

Produtos de peroxidação lipídica, que comprovadamente controlam a permeabilidade das membranas celulares, desencadeiam o processo patológico. Resultados de pesquisas demonstraram um aumento acentuado nos processos de peroxidação desde os primeiros dias da hepatite viral.

A hipótese sobre o papel da peroxidação lipídica e da morte celular em geral foi apresentada e comprovada por Yu. A. Vladimirov e A. I. Archakov (1972). De acordo com essa hipótese, sob condições de acesso suficiente ao oxigênio, qualquer tipo de dano tecidual, em algum estágio, inclui a oxidação radicalar de lipídios, que danifica a célula devido à violação acentuada da permeabilidade das membranas celulares e à inativação de enzimas e processos vitais. Entre as consequências da formação excessiva de peróxidos lipídicos, segundo os autores, o acúmulo de Ca2+ nas células, o desacoplamento precoce da fosforilação oxidativa e a ativação de hidrolases lisossomais podem ser de significativa importância.

Estudos mostram que na hepatite viral há um aumento acentuado na atividade das hidrolases ácidas e observa-se um movimento natural dos eletrólitos ao longo do gradiente de concentração.

Na hipótese proposta para a patogênese da necrose hepática, a causa imediata da morte dos hepatócitos nos estágios iniciais da doença são as reações dissociadas de fosforilação oxidativa. Esse processo ocorre com a participação de hidrolases lisossomais e é provavelmente de natureza limitada no estágio inicial, com a desintegração autolítica de hepatócitos individuais e a liberação de complexos antigênicos. No entanto, posteriormente, o processo adquire um caráter de avalanche. Existem várias razões para esse mecanismo de desenvolvimento do processo.

Em primeiro lugar, a peroxidação lipídica, por sua natureza, tem um caráter de avalanche em cadeia, de modo que, no auge da doença, acumula-se uma quantidade suficiente de produtos peróxidos tóxicos. Eles causam a polimerização de proteínas, destroem grupos sulfidrila de enzimas e interrompem a organização estrutural das membranas celulares, o que, em última análise, leva ao desacoplamento total da fosforilação oxidativa. Em segundo lugar, no auge da doença, observa-se uma atividade particularmente elevada das hidrolases lisossomais: sua ação patológica é facilitada pela desorganização estrutural completa da célula e por uma queda acentuada na atividade dos inibidores de proteólise. E, finalmente, nesse período, acumulam-se no sangue títulos suficientemente elevados de anticorpos anti-hepáticos, afetando o parênquima hepático.

O desenvolvimento de necrose hepática maciça é precedido por produção intensiva de vírus, evidenciada pela presença de HBsAg e HBeAg no sangue nos estágios iniciais do desenvolvimento da forma maligna da hepatite. Ao mesmo tempo, o número de linfócitos T diminui gradualmente, com um claro aumento no conteúdo de células B, e observa-se uma liberação de altas concentrações de imunoglobulinas, principalmente IgM, na corrente sanguínea. Esses dados correlacionam-se bem com os dados de que muitos pacientes com hepatite B maligna apresentam excesso de anti-HBg-IgM, enquanto, na evolução favorável da doença, os anti-HBe são extremamente raramente detectados no período agudo.

A detecção insuficiente e de curto prazo de antígenos do VHB no sangue na hepatite fulminante é difícil de explicar por uma interrupção repentina de sua produção; muito provavelmente, eles são produzidos em quantidades suficientes, mas são bloqueados no sangue e no fígado por excesso de anticorpos, como indicado pela detecção de complexos HBsAg-anti-HBs no sangue, uma queda nos títulos de autoanticorpos humorais e fixação de imunoglobulinas em hepatócitos naqueles que morreram de necrose hepática maciça. Pode-se pensar que, como resultado da invasão maciça do agente infeccioso (geralmente em pacientes que receberam transfusões de sangue e seus componentes), ocorre uma forte reação imunológica do tipo IgM no corpo, que depende pouco da influência das células T e leva ao bloqueio do vírus in situ e, consequentemente, à morte da célula infectada. Como há uma invasão maciça do vírus, também ocorre destruição maciça do tecido epitelial devido aos mecanismos apresentados no diagrama.

A diminuição do número de células T, especialmente em pacientes em coma, bem como a paresia da capacidade funcional dos linfócitos (formação de rosetas nas cadeias RBTL e RTML, falta de redistribuição nas subpopulações de linfócitos T; e um aumento na permeabilidade das membranas dos linfócitos tornam-se fenômenos secundários devido ao efeito tóxico de metabólitos e radicais do metabolismo intermediário incompleto nas células imunocompetentes.

Em conclusão, deve-se enfatizar que a hipótese acima sobre a patogênese das formas graves da doença pode ser estendida aos casos de hepatite viral com evolução favorável, com a única peculiaridade de que todas as ligações da patogênese se realizam em um nível qualitativamente diferente. Ao contrário da forma maligna, com evolução favorável da hepatite viral, os processos de peroxidação lipídica não são intensificados de forma tão significativa: a ativação de hidrolases ácidas leva apenas a uma autólise limitada com liberação insignificante do complexo antigênico, portanto, sem autoagressão maciça. Ou seja, todas as ligações da patogênese com evolução favorável se realizam dentro da estrutura da organização estrutural preservada do parênquima hepático e da adequação dos sistemas de defesa, e, portanto, o processo não tem uma força tão destrutiva quanto na hepatite fulminante.

Sintomas de hepatite maligna

Os sintomas clínicos da hepatite maligna dependem da prevalência da necrose hepática maciça, da sua taxa de desenvolvimento e do estágio do processo patológico. Costuma-se distinguir entre o período inicial da doença, ou período dos precursores, o momento do desenvolvimento da necrose hepática maciça (que geralmente corresponde ao estado de pré-coma) e o período de descompensação progressiva rápida das funções hepáticas, manifestado clinicamente por coma I e coma II.

A doença geralmente começa de forma aguda - a temperatura corporal sobe para 38-39 °C, letargia, adinamia, às vezes sonolência aparecem, seguidas por crises de ansiedade ou agitação motora. Distúrbios dispépticos são expressos: náuseas, vômitos (frequentemente repetidos), às vezes diarreia. No entanto, nem todos esses sintomas aparecem no primeiro dia da doença. Entre os pacientes que observamos, o início agudo foi observado em quase 70%, vômitos repetidos foram observados em metade, ansiedade com crises de sonolência - em 40%, diarreia - em 15% dos pacientes. Em alguns casos, no início da doença, os sintomas de intoxicação estavam completamente ausentes, e o início da doença foi considerado o aparecimento de icterícia. A duração do período pré-ictérico na forma maligna é curta: até 3 dias - em 50%, até 5 dias - em 75% dos pacientes.

Com o aparecimento da icterícia, o quadro dos pacientes piora rapidamente: os sintomas de intoxicação aumentam, os vômitos tornam-se frequentes e com presença de sangue. A icterícia é acompanhada por uma síndrome hemorrágica de rápida progressão, o tamanho do fígado diminui e surgem sintomas de insuficiência cardiovascular.

Transtornos neuropsiquiátricos. O principal e mais precoce sinal clínico da forma maligna em desenvolvimento em crianças pequenas é a agitação psicomotora, caracterizada por ansiedade intensa, choro sem causa e gritos. Os ataques duram horas e geralmente ocorrem à noite. A criança corre, pede para ser pega no colo, procura o seio materno, tenta sugar avidamente, mas imediatamente recusa o seio com um grito, chuta as pernas e vira a cabeça. A causa dessa agitação é provavelmente uma lesão dos centros subcorticais, que se manifesta nos estágios iniciais da doença pela desinibição dos gânglios subcorticais e basais. À medida que a insuficiência hepática se desenvolve e se aprofunda e o coma hepático se desenvolve, ocorre um processo inibitório, que se espalha para os nódulos subcorticais, o tronco encefálico e o córtex cerebral.

Frequência dos sintomas clínicos em diferentes períodos de hepatite viral maligna (%)

Sintoma clínico	Período
	Início da doença	Precoma	Coma
Letargia	100	100	100
Diminuição do apetite, anssheksia	42,2	100	100
Vômitos repetidos ou múltiplos	44,4	66,6	97,7
Vômito com sangue	17,7	66,6	86,6
Ansiedade	64,4	86,6	95,5
Inversão do sono	26,6	42,2	64,4
Gritos	26,6	44,4	66,6
Síndrome convulsiva	22,22	53,3	84,6
Aumento da temperatura corporal	48,8	31,3	46,6
Taquicardia	45,4	81,5	85,2
Hálito tóxico	13 3	55,5	86,6
Erupções cutâneas hemorrágicas	40	62,2	66,6
Tecido pastoso	17,7	33,3	41,5
Inchaço	26,6	64,4	91,5
Ascite	-	4.4	8.8
Odor de fígado	-	28,8	40,0
Sintoma de hipocôndrio vazio	-	6.8	60,4
Anúria	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Edema pulmonar	-	-	13,5

Em crianças mais velhas e adultos, os sintomas que indicam danos no SNC incluem instabilidade mental, irritabilidade e desorientação temporal e espacial. Crianças mais velhas podem se queixar de crises de melancolia, lapsos de memória e distúrbios da caligrafia. A progressão dos sintomas listados pode ser acompanhada de psicose aguda e estado delirante com agitação motora, delírio e alucinações. No estágio final da doença, observa-se um estado de agitação e convulsões.

Segundo dados de pesquisas, em crianças nos primeiros meses de vida, as alterações no sistema nervoso central foram caracterizadas pelo aparecimento de sintomas como ansiedade, gritos, sonolência, tremor no queixo, convulsões tônico-clônicas e, em casos avançados, diminuição dos reflexos tendinosos, comprometimento da consciência e, frequentemente, o aparecimento de vários reflexos patológicos (probóscide, sintoma de Babinski, clônus dos pés).

O tremor "em movimento oscilante" característico da forma maligna em adultos, que muitos autores atribuem à importância crucial para o diagnóstico de coma hepático iminente, não é observado em crianças pequenas. Elas geralmente apresentam espasmos involuntários e caóticos nos dedos, e menos frequentemente nas mãos. Muitos dos sintomas listados, que indicam danos ao sistema nervoso central, aparecem mesmo antes do início de um estado pré-comatoso, mas são mais frequentemente e mais intensamente expressos no período comatoso.

O vômito é um sintoma característico da hepatite maligna. Se o vômito ocorre no período pré-ictérico nas formas leves de hepatite viral, em pacientes com a forma maligna ele se repete ao longo da doença. Além disso, regurgitação frequente é constantemente observada em crianças pequenas. No início da doença, o vômito geralmente ocorre após comer, beber ou tomar medicamentos, aparecendo espontaneamente, frequentemente assumindo a cor de borra de café. Sangue no vômito é observado apenas em pacientes com a forma maligna. Este sintoma indica a ocorrência de distúrbios graves no sistema de coagulação sanguínea. A mistura de sangue pode ser insignificante a princípio, a coloração marrom-escura é observada apenas em porções individuais do vômito, portanto, este sintoma importante às vezes não é registrado. Com sangramento gástrico e intestinal profuso, que geralmente ocorre no auge das manifestações clínicas da forma maligna, o vômito torna-se mais intenso e adquire uma coloração marrom-escura. Fezes escuras e alcatroadas também aparecem. Entre as crianças que observamos, vômitos repetidos foram observados em todas, vômitos com sangue em 77% e fezes alcatroadas (melena) em 15%.

Além disso, foram observados sangramentos nasais, pequenas hemorragias e até equimoses na pele do pescoço, tronco e, menos comumente, nas extremidades.

Podem ocorrer hemorragias na mucosa da orofaringe e sangramento uterino. A síndrome hemorrágica se baseia em uma interrupção acentuada da síntese dos fatores de coagulação sanguínea no fígado e em danos tóxicos aos vasos sanguíneos. A coagulopatia de consumo (coagulação sanguínea intravascular), que ocorre em um contexto de aumento da atividade dos fatores de pró-coagulação, é de grande importância. Acredita-se que o processo de coagulopatia seja causado principalmente pela tromboplastina liberada pelos hepatócitos necróticos e, possivelmente, pelo efeito do vírus nas células endoteliais e plaquetas.

A síndrome hemorrágica pode ser considerada um sinal típico da forma maligna da hepatite B. De acordo com dados de pesquisa, erupções hemorrágicas na pele e membranas mucosas visíveis estavam presentes em 66,6% dos pacientes e, durante o exame morfológico, hemorragias nos órgãos internos foram detectadas em todos os casos com resultado legal: mais frequentemente - sob a pleura, no epicárdio, substância cerebral, pulmões, fígado, estômago e intestinos, menos frequentemente - nos rins, baço, timo, às vezes nas glândulas supra-renais, pâncreas, músculo cardíaco e mesentério.

O odor do fígado (fetor de pêssego) também pode ser considerado um sinal patognomônico da forma maligna da doença. Geralmente, assemelha-se ao cheiro de fígado cru fresco. É melhor detectado pelo hálito do paciente, mas urina, vômito e roupa suja apresentam aproximadamente o mesmo odor. Supõe-se que esse sinal seja causado por um distúrbio do metabolismo da metionina, resultando no acúmulo de metilmercaptano no sangue, produzindo um odor característico. O aparecimento do odor quase sempre indica lesão hepática grave, mas não ocorre em todos os casos de formas malignas de hepatite. Esse sintoma é observado em apenas um terço dos pacientes.

A febre geralmente ocorre no período terminal das formas malignas, mas às vezes surge no momento da redução aguda do tamanho do fígado, o que nos permite pensar na conexão entre o aumento da temperatura corporal e a desintegração do parênquima hepático. Nos pacientes com a forma maligna da doença que observamos, a febre foi observada em 46,6% dos casos. A temperatura corporal atingiu 40 °C ou mais. No período terminal, a febre foi persistente e não respondeu aos medicamentos antipiréticos. Pode-se considerar que a hipertermia nesses pacientes foi consequência de dano grave à região diencefálica com comprometimento da função do centro termorregulador.

Em alguns pacientes, a doença pode ocorrer em temperatura corporal normal. Às vezes, o aparecimento de febre está associado à sobreposição de uma doença intercorrente – doença respiratória aguda, pneumonia, etc.

Por natureza, a febre na forma maligna não apresenta características específicas. Na maioria das vezes, a temperatura corporal aumenta gradualmente ou em etapas. Há casos em que ela sobe rapidamente para valores elevados.

A síndrome dolorosa pode ser atribuída aos primeiros sinais do desenvolvimento da forma maligna da doença. Adultos geralmente se queixam de dor incômoda e incômoda no hipocôndrio direito. Às vezes, ocorrem dores agudas, que em alguns casos podem assemelhar-se a uma crise de litíase biliar ou apendicite aguda. O aparecimento de dor em crianças pequenas é principalmente indicado por ansiedade aguda e gritos periódicos. Ao tentar palpar o fígado, ocorre inquietação motora e o grito se intensifica.

As causas da dor são provavelmente necrose e deterioração autolítica do parênquima hepático. Menos significativas, aparentemente, são as lesões nos ductos biliares, cápsula e pâncreas.

A redução aguda do tamanho do fígado é um dos sinais mais característicos da forma maligna em desenvolvimento. Em pacientes falecidos, é detectada uma diminuição da massa do órgão em 1,5 a 2 ou até 3 vezes. É importante prestar atenção à taxa de redução do tamanho do fígado e à sua consistência. Nos estágios iniciais da doença, o fígado geralmente ainda está aumentado, mas sua consistência torna-se menos densa, até mesmo pastosa. Então, inicia-se uma rápida redução do tamanho do fígado, e sua taxa reflete a dinâmica do desenvolvimento de necrose maciça do parênquima hepático, sua decadência e autólise. Nos casos de forma maligna aguda, o tamanho do fígado geralmente diminui rapidamente, literalmente em 12 a 24 horas, com um curso oco e estrondoso da doença - gradualmente, em surtos, com cada redução subsequente do órgão acompanhada por um aumento nos sintomas de intoxicação. Às vezes, no curso agudo da doença, a redução do tamanho do fígado não é tão rápida - em 2 a 3 dias; Em alguns casos, com evolução extremamente rápida, não é possível detectar esse processo, pois o fígado já é pequeno na admissão (sua borda é palpada no arco costal e apresenta consistência pastosa). Uma diminuição do tamanho do fígado geralmente também é observada em casos de coma hepático na hepatite crônica. Essa circunstância deve ser levada em consideração no diagnóstico de formas malignas.

A icterícia, quando a forma maligna da doença se manifesta, aumenta rapidamente e atinge sua expressão máxima no período comatoso. No entanto, formas malignas também ocorrem com icterícia relativamente fraca. Isso geralmente ocorre com um curso fulminante da doença, quando necrose maciça ocorre no período pré-ictérico inicial da doença, mas às vezes ocorre icterícia fraca no curso subagudo das formas malignas. É verdade que, em tais pacientes, no início da doença, a icterícia é pronunciada; em seguida, antes do início do coma, começa a diminuir e pode já estar fraca no período comatoso. Em casos raros, com formas malignas, também pode ser observada uma natureza recorrente da icterícia.

Ao avaliar a icterícia como um indicador de gravidade, é necessário enfatizar que, em crianças do primeiro ano de vida, o teor médio de bilirrubina no sangue com formas malignas é consideravelmente menor do que em crianças mais velhas com formas semelhantes da doença. Assim, de acordo com nossos dados, em crianças pequenas, esse indicador no auge da forma maligna estava entre 137 e 222 μmol/l, enquanto em crianças mais velhas com as mesmas formas era superior a 250 μmol/l.

Alterações no sistema cardiovascular são observadas em todos os pacientes com a forma maligna da doença. Geralmente, são caracterizadas pelo aparecimento de taquicardia e diminuição da pressão arterial – menos frequentemente sistólica, mais frequentemente diastólica. No período comatoso, pode ocorrer queda da atividade cardiovascular, como colapso. No auge das manifestações clínicas, às vezes é observada uma violação do ritmo de pulso na forma de extrassístole em combinação com taquicardia. Acredita-se que o aparecimento prematuro do segundo tom devido ao esvaziamento acelerado do coração ("batida do pica-pau") seja típico das formas malignas. Esse fenômeno surge como resultado de graves distúrbios do processo contrátil no músculo cardíaco.

À medida que a forma maligna progride para seu estágio terminal, alterações no sistema cardiovascular são frequentemente acompanhadas por sintomas de insuficiência cardiopulmonar, evidenciados pelo aumento da palidez, cianose e edema pulmonar.

As alterações no sistema cardiovascular em pacientes com formas malignas, por um lado, podem ser explicadas por influências extracardíacas devido a danos no sistema nervoso central (mesencéfalo e medula oblonga), bem como no sistema nervoso autônomo; e, por outro lado, pelo desenvolvimento da chamada síndrome hepatocárdica na insuficiência hepática devido a distúrbios metabólicos no miocárdio (insuficiência cardíaca dinâmica energética causada por distúrbios do metabolismo do ATP).

Entretanto, independentemente do mecanismo de dano ao sistema cardiovascular, em termos práticos é importante saber que o aparecimento de taquicardia na hepatite viral é um sinal prognóstico desfavorável.

As alterações eletrocardiográficas na forma maligna são expressas no achatamento e redução da onda T, prolongamento do intervalo QT e, frequentemente, na diminuição do intervalo ST.

Alterações patológicas no coração são caracterizadas pela dilatação de suas cavidades e processos distróficos graves no miocárdio.

As alterações no sistema respiratório em pacientes com a forma maligna incluem dispneia (respiração tóxica ruidosa); à medida que o estado comatoso se aprofunda, a respiração torna-se intermitente, como a de Kussmaul ou Cheyne-Stokes. No estágio terminal, a respiração pode tornar-se muito mais lenta. O edema pulmonar surge e progride rapidamente. Nesses pacientes, ouve-se um grande número de estertores úmidos de diferentes tamanhos, e há liberação de líquido espumoso pela boca e pelo nariz, às vezes com uma mistura de sangue (edema pulmonar hemorrágico).

Para o diagnóstico, é especialmente importante que as alterações no sistema respiratório em pacientes com uma forma maligna na forma de dispneia tóxica geralmente aparecem nos estágios iniciais da necrose hepática.

Alterações renais são observadas em todos os pacientes com a forma maligna. A quantidade diária de urina excretada é significativamente reduzida já nos estágios iniciais da doença, o que tem importância diagnóstica. Às vezes, à medida que o processo progride, pode ocorrer anúria. Nesses casos, a doença geralmente tem um prognóstico ruim. E, inversamente, um aumento na diurese, especialmente poliúria, pode ser considerado um sinal de prognóstico favorável, uma espécie de crise, após a qual se inicia uma recuperação gradual.

Juntamente com a diminuição da diurese, na forma maligna, observa-se um aumento moderado do teor de nitrogênio residual com diminuição simultânea dos níveis de inulina e creatinina, progressão da hiponatremia e hipocalemia, diminuição do fluxo plasmático renal e, principalmente, da filtração glomerular. Essas alterações podem ser interpretadas como síndrome hepatorrenal. A regulação hormonal, em particular do sistema renina-angiotensina-aldosterona, é de grande importância na perturbação do estado funcional dos rins. De acordo com dados de pesquisas, em pacientes com a forma maligna, a síntese, a degradação e a inativação de alguns hormônios são gravemente prejudicadas.

No córtex adrenal, observa-se uma orientação promineralocorticoide pronunciada com sinais de hiperaldosteronismo. O acúmulo de aldosterona no sangue leva à retenção de sódio e potássio, o que resulta em aumento da reabsorção de água nos rins, o que causa sua retenção no organismo. Clinicamente, isso se manifesta por pastosidade tecidual e até mesmo ascite. No entanto, observamos a síndrome edematoso-ascítica exclusivamente no curso subagudo da forma maligna. Nos casos com curso agudo da doença, a disfunção renal também foi acentuada, mas a síndrome edematoso-ascítica não ocorreu.

Deve-se presumir que a disfunção renal em pacientes com formas malignas seja causada por diversos fatores. Entre eles, destacam-se as alterações morfológicas do parênquima renal, aparentemente causadas tanto por reações imunopatológicas desencadeadas pelo próprio vírus quanto pelo efeito tóxico de muitos produtos do metabolismo prejudicado. Distúrbios funcionais (principalmente extrarrenais) associados ao acúmulo de aldosterona e hormônio antidiurético hipofisário no sangue também são importantes. Acidose metabólica e distúrbios do equilíbrio hidroeletrolítico, bem como hipoproteinemia de progressão rápida, desempenham um papel importante.

Assim, em pacientes com a forma maligna, os sintomas clínicos mais constantes são agitação psicomotora, vômitos repetidos com sangue, taquicardia, hálito tóxico, distensão abdominal, síndrome hemorrágica grave, aumento da temperatura corporal e diminuição da diurese. É importante ressaltar que sintomas como vômitos com borra de café, inversão do sono, síndrome convulsiva, hipertermia, taquicardia, hálito tóxico, odor hepático e diminuição do tamanho do fígado são observados apenas nas formas malignas da doença. Após esses sintomas ou simultaneamente a eles, ocorre turvação da consciência com quadro clínico característico de coma hepático.

Diagnóstico de hepatite maligna

Para o diagnóstico precoce da forma maligna, a taxa de desenvolvimento de icterícia e o nível de bilirrubina no soro sanguíneo são importantes. Na forma maligna, o conteúdo de bilirrubina no sangue aumenta muito rapidamente e atinge seus valores máximos já no 3º ao 5º dia após o início da icterícia. De particular importância é o rápido aumento do nível de bilirrubina não conjugada no soro sanguíneo. Como resultado, a razão entre a quantidade de bilirrubina livre e o conteúdo da fração conjugada se aproxima de um, às vezes é maior que um, enquanto em pacientes com uma forma grave sem o desenvolvimento de necrose hepática maciça, esse indicador é sempre menor que um. No entanto, seu valor tem significado prognóstico apenas em casos de alto conteúdo de bilirrubina total no soro sanguíneo; neste caso, é necessário levar em consideração a gravidade do quadro clínico.

A forma maligna também se caracteriza pela dissociação bilirrubina-enzima – com altos níveis de bilirrubina no soro sanguíneo, observa-se diminuição da atividade de enzimas citoplasmáticas, mitocondriais, lisossomais e outras. Esse processo está associado à desintegração do parênquima hepático e, portanto, ao determinar a atividade de enzimas com diferentes localizações subcelulares, é possível estabelecer não apenas o local do dano primário à estrutura do hepatócito, mas também o estágio a partir do qual os distúrbios da função celular se tornam irreversíveis.

De acordo com dados de pesquisa, a atividade de todas as enzimas citoplasmáticas, mitocondriais e lisossomais é mais alta no início da forma maligna da doença; posteriormente, à medida que os sintomas de intoxicação aumentam e o fígado se contrai, sua atividade diminui rapidamente. Ao mesmo tempo, a dinâmica da diminuição da atividade varia significativamente nos grupos de enzimas, refletindo o estado de várias estruturas subcelulares. A essência dessa diferença é que a atividade das enzimas lisossomais cai especialmente rapidamente à medida que o fígado se contrai e não é determinada durante o coma hepático profundo, enquanto a atividade das enzimas mitocondriais e citoplasmáticas diminui mais lentamente e, mesmo imediatamente antes da morte, o aumento da atividade dessas enzimas é determinado no soro sanguíneo. Nossos dados nos permitem acreditar que a morte de hepatócitos nas formas malignas ocorre devido à depleção dos sistemas enzimáticos dos lisossomos; posteriormente, os sistemas enzimáticos mitocondriais são completamente desorganizados e a capacidade funcional da matriz citoplasmática é preservada por mais tempo.

Os indicadores do lipidograma também são altamente informativos. Em pacientes com a forma maligna, o conteúdo de beta-lipoproteínas, triglicerídeos e colesterol livre e ligado a éteres é drasticamente reduzido. O coeficiente de esterificação do colesterol diminui. As beta-lipoproteínas são especialmente indicativas, pois seu conteúdo começa a diminuir já nos estágios iniciais da necrose hepática maciça, quando as manifestações clínicas e os indicadores bioquímicos normais ainda não indicam a gravidade específica da lesão hepática.

Alterações no sangue periférico podem ser de grande importância para o diagnóstico de hepatite maligna. Nas formas malignas, anemia microcítica moderada é frequentemente observada já em estágios iniciais, com clara tendência à diminuição da hemoglobina e das plaquetas. A leucocitose é mais frequentemente observada no sangue branco, sendo mais pronunciada no período pré-comatoso; neutrofilia com desvio para células em bastonetes (às vezes para formas jovens e mielócitos), linfopenia e eosinopenia são características; a VHS geralmente está reduzida.

Para o diagnóstico precoce de formas malignas, a detecção de anticorpos contra o antígeno de superfície – anti-HBs – em circulação livre também é importante. De acordo com dados de pesquisas, os anti-HBs foram frequentemente detectados já nos estágios iniciais das formas malignas, enquanto no curso benigno da doença, eles foram detectados não antes de 2 a 3 meses após o início da hepatite.

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Tratamento de formas malignas de hepatite viral e coma hepático

Pacientes com hepatite fulminante e coma hepático devem ser tratados na unidade de terapia intensiva de uma clínica de doenças infecciosas ou em um centro de hepatologia especializado.

O teor proteico da dieta dos pacientes é significativamente limitado a 0,5 g/kg por dia, com um aumento subsequente para 1,5 g/kg à medida que a condição melhora. Com o desenvolvimento do coma hepático, proteínas e gorduras são completamente excluídas da dieta. Após a saída do coma, o teor proteico da dieta diária é gradualmente aumentado para 20 g e, em seguida, para 40-50 g, principalmente devido aos laticínios. O valor energético da dieta diária é de 900-1200 kcal. Sucos de frutas e vegetais, decocção de rosa mosqueta, geleias, geleias, mel, sopas viscosas, queijo cottage coado e manteiga sem sal são recomendados. O paciente deve ser alimentado a cada 2 horas; a comida é fornecida coada.

Para garantir as necessidades energéticas do corpo durante o coma, é realizada a administração parenteral de uma solução de glicose a 10%. Se a deglutição persistir, o paciente recebe uma solução de glicose a 20-40% e sucos de frutas e vegetais para beber.

Para nutrição enteral, são utilizadas composições contendo arginina, nucleotídeos de purina e ácidos graxos ômega-3. A nutrição enteral ajuda a manter a barreira protetora da mucosa intestinal, o que impede a translocação de micróbios patogênicos para o leito vascular.

A descontaminação intestinal é realizada. Para isso, os pacientes recebem enemas de alta limpeza, lavagens gástricas repetidas e são prescritos medicamentos antibacterianos entéricos: penicilinas semissintéticas, aminoglicosídeos, metronidazol, etc. A descontaminação intestinal em pacientes com hepatite fulminante reduz a frequência de complicações infecciosas para 20%.

Não há terapia etiotrópica para hepatite viral fulminante. O uso de preparações de interferon-alfa recombinante na imunopatogênese da necrose hepática aguda submaciça e maciça é ineficaz.

A desintoxicação é a principal prioridade no tratamento de pacientes com encefalopatia hepática e coma. Nesse caso, a administração parenteral de soluções de glicose em baixa concentração e soluções cristaloides poliiônicas é combinada. Combinações de hemodese, solução de glicose e soluções cristaloides poliiônicas são eficazes. Levando em consideração os distúrbios microcirculatórios que se desenvolvem durante a necrose hepática maciça aguda, que criam condições para o desenvolvimento de "lodo" eritrocitário, subsequente trombose disseminada e aumento da autólise, a administração de uma solução de dxstran de baixo peso molecular - reopodiglucina - é adicionada à terapia de pacientes com coma hepático. De acordo com A. A. Mikhailenko e V. I. Pokrovsky (1997), a inclusão de reopodiglucina no programa de tratamento de pacientes com coma hepático contribuiu para a recuperação do coma em 4 de 5 pacientes tratados, em comparação com 3 de 14 que não receberam esse medicamento.

O combate ao edema cerebral é realizado com o auxílio da administração intravenosa de uma solução de manitol a 20% - sua administração a pacientes com coma hepático aumentou a proporção de pacientes sobreviventes de 5,9 para 47,1%.

Levando em consideração os distúrbios hidroeletrolíticos na deficiência fulminante, é necessário monitorar os níveis de potássio e corrigir a hipocalemia.

É importante lembrar que a terapia infusional em pacientes com hepatite maligna deve ser realizada com rigoroso controle da diurese, pois a administração excessiva de líquidos torna-se uma das causas do edema cerebral que ocorre na insuficiência hepática comatogênica.

Devido ao declínio da função desintoxicante do fígado, ela deve ser compensada com medicamentos. Um deles é o medicamento nacional Reamberin. Trata-se de um medicamento de infusão de quarta geração – uma solução de infusão desintoxicante isotônica balanceada à base de ácido succínico. Possui efeitos anti-hipóxicos e antioxidantes. A Reamberin ativa o sistema enzimático antioxidante e inibe os processos de peroxidação lipídica em órgãos isquêmicos, exercendo um efeito estabilizador da membrana das células do cérebro, fígado e rins; além disso, possui um efeito diurético moderado.

Um dos aspectos controversos da terapia intensiva em estados comatosos é o uso de glicocorticoides. Desde a publicação do trabalho de H. Ducci e K. Catz em 1952, a prescrição de glicocorticoides para insuficiência hepática comatogênica tornou-se obrigatória. Muitos pesquisadores observam o alto risco de desenvolvimento de efeitos colaterais dos glicocorticoides – estimulação do catabolismo proteico com aumento da azotemia, desenvolvimento de complicações sépticas e úlceras gastrointestinais.

K. Mayer (2000) acredita que os glicocorticoides são contra-indicados na hepatite fulminante.

De acordo com observações clínicas, na prática pediátrica, a administração de glicocorticoides a pacientes com hepatite viral maligna, especialmente antes do desenvolvimento do coma, apresenta resultados positivos e promove a sobrevida dos pacientes. Recomenda-se um tratamento hormonal de curta duração (7 a 10 dias), com a dose máxima de glicocorticoides prescrita no 1º ou 2º dia, seguido de uma redução significativa da dose do medicamento ao longo de 4 a 7 dias.

Levando em consideração o papel patogênico das enzimas proteolíticas no desenvolvimento da autólise na hepatite fulminante, os inibidores de proteólise são incluídos na terapia das formas malignas da hepatite viral: aprotinina (trasylol, gordox, contrikal) em um regime de dosagem apropriado para a idade.

Um dos métodos de tratamento do coma hepático é a proteção anestésica do sistema nervoso central, baseada no uso de oxibutirato de sódio. Este medicamento não apenas alivia a agitação psicomotora, mas também retarda a progressão do estado comatoso. A base da proteção anestésica do sistema nervoso central é provavelmente a ruptura do círculo vicioso de impulsos patológicos do centro para a periferia pelo anestésico, que se desenvolve em insuficiência hepática comatogênica.

Em estados comatosos, a hemostasia é corrigida com heparina, fibrinogênio, ácido aminocapróico e transfusão de plasma fresco congelado. O mecanismo de ação terapêutica do plasma está associado ao efeito desintoxicante e à correção da deficiência de proteínas plasmáticas, o que ajuda a garantir o transporte, a função oncótica do sangue e a normalização dos processos metabólicos. Soluções concentradas de albumina e proteína (um complexo de todas as frações proteicas do plasma) também podem ser utilizadas. Em seu efeito hemodinâmico, são superiores ao plasma nativo, o que torna seu uso preferível na correção de distúrbios hemodinâmicos e edema cerebral e pulmonar.

Métodos de desintoxicação extracorpórea, como diálise e hemoperfusão com sorvente (hemossorção), têm sido utilizados para tratar pacientes com insuficiência hepática fulminante. Esses métodos reduzem significativamente as manifestações de encefalopatia em doenças hepáticas crônicas, mas são ineficazes em pacientes com hepatite fulminante.

O uso de plasmaférese de alto volume com reposição de 1 l/h de plasma por 3 dias melhora os parâmetros hemodinâmicos e o fluxo sanguíneo cerebral, reduz as manifestações de encefalopatia, os níveis séricos de bilirrubina e normaliza o tempo de protrombina em pacientes com insuficiência hepática fulminante. No entanto, não se observa redução na mortalidade.

Fígado artificial para hepatite maligna

Células de hepatoblastoma humano e hepatócitos suínos são utilizados como fígados artificiais. Plasma ou sangue de um paciente com insuficiência hepática fulminante é passado por uma rede de tubos capilares finos e permeáveis, colocados em uma câmara contendo uma cultura de hepatócitos. O objetivo do uso de um fígado artificial é criar condições para restaurar a função hepática do paciente ou substituí-la em preparação para um transplante de órgão doado.

O uso de fígado artificial começou recentemente, e muitos aspectos e parâmetros técnicos precisam ser definidos. Relata-se que, ao utilizar um sistema com hepatócitos suínos em pacientes com insuficiência hepática fulminante, observa-se uma diminuição da pressão intracraniana e do estágio de encefalopatia.

Resta saber se será possível restaurar a função hepática do paciente com a ajuda de um fígado artificial ou se será apenas um método paliativo para ganhar tempo para a preparação e execução de um transplante de fígado.

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Transplante de fígado para hepatite fulminante

O transplante de fígado é realizado em pacientes com hepatite fulminante com desenvolvimento de coma que não responderam ao tratamento terapêutico. O objetivo do transplante é a substituição temporária das funções hepáticas do paciente durante o período de recuperação e regeneração do órgão.

A primeira operação de transplante de fígado foi realizada por T. Starzl em 1963. Atualmente, transplantes de fígado são realizados regularmente em muitos centros médicos especializados no exterior e em nosso país.

Em quase todos os casos, estamos falando de transplante ortotópico, ou seja, o transplante de um fígado doado para o lugar do fígado removido do receptor.

O transplante heterotópico de fígado, no qual o fígado do doador é colocado na fossa ilíaca esquerda como um órgão adicional, é atualmente usado apenas em alguns centros para o tratamento de insuficiência hepática fulminante.

Indicações para transplante de fígado, contraindicações, critérios de urgência e critérios para seleção de doadores para doação de fígado foram desenvolvidos. Após a conclusão do transplante de fígado, o paciente é internado na enfermaria do departamento de transplante cirúrgico, onde a duração média de internação no pós-operatório sem complicações é de 3 semanas. Após a alta do departamento cirúrgico, o paciente é transferido para observação ambulatorial com um terapeuta-hepatologista.

A base da terapia no período pós-transplante é a imunossupressão adequada, que previne a rejeição do fígado transplantado.

Segundo SV Gauthier et al. (2007), desde o primeiro transplante de fígado na Rússia (14 de fevereiro de 1990), mais de 200 dessas operações foram realizadas, incluindo 123 crianças de 6 meses a 17 anos. Diversas cirurgias de transplante de fígado foram realizadas em caráter de emergência em pacientes com hepatite viral fulminante. Os autores observam uma alta taxa de sobrevida dos pacientes após o transplante de fígado, chegando a 96,8%.

É importante ressaltar que o transplante de fígado é uma intervenção cirúrgica extensa, tecnicamente complexa, que representa a única possibilidade real de salvar a vida de um paciente com insuficiência hepática fulminante na ausência de resposta do organismo do paciente às medidas terapêuticas.

O uso de fármacos hepatoprotetores contendo fosfolipídios no tratamento complexo de pacientes com hepatite viral maligna parece promissor. É necessário que esses fármacos tenham alta biodisponibilidade, ou seja, sejam preparados utilizando nanotecnologia. Um exemplo desse fármaco é o nanofosfolip, criado no laboratório de nanomedicina do Instituto de Pesquisa de Química Biomédica V.N. Orekhovich. No nanofosfolip, as moléculas de fosfolipídios estão em grânulos minúsculos, medindo 20 nm, enquanto todos os análogos existentes do fármaco (por exemplo, Essentiale) consistem em partículas macroscópicas, várias ordens de magnitude maiores. É possível considerar o uso do nanofosfolip como uma "cola de membrana" para fortalecer as membranas celulares e prevenir a endotoxemia em nível celular na hepatite fulminante, justificado patogeneticamente.