Hepatite D - Causas e Patogénese

Em 1977, um grupo de pesquisadores italianos descobriu um antígeno até então desconhecido nos hepatócitos de pacientes com hepatite viral B. Supôs-se que este fosse o quarto antígeno do vírus B (por analogia com os antígenos já conhecidos HBs, HBc, HBe), e por isso recebeu o nome da quarta letra do alfabeto grego - delta. Posteriormente, a infecção experimental de chimpanzés com soro sanguíneo contendo o antígeno delta provou que se tratava de um novo vírus. Por sugestão da OMS, o agente causador da hepatite viral D foi denominado vírus da hepatite delta - VHD. A maioria dos pesquisadores não o atribui a nenhuma das categorias taxonômicas conhecidas, considerando-o o único representante de um novo gênero - Deltavírus. As peculiaridades do VHD estão associadas ao fato de que o genoma da partícula delta não contém seções que codificam as proteínas do envelope do vírus. Essa característica do VHD, juntamente com a incapacidade de causar uma infecção sem infecção por outro vírus (VHB), permitiu que ele fosse classificado como um viroide ou vírusoide nos primeiros anos de estudo desse agente infeccioso.

O HDV (vírus da hepatite D) é uma partícula esférica com diâmetro de cerca de 36 nm (28 a 39 nm), o menor dos vírus animais conhecidos. Consiste em um nucleocapsídeo (18 nm) constituído por aproximadamente 70 subunidades de antígeno delta (HDAg) e RNA do HDV. A camada externa é formada pelo antígeno de superfície do VHB. A camada externa do HDV é representada pelo HBsAg.

Existem dois tipos de HDAg com peso molecular de 24 kDa (HDAg-S) e 27 kDa (HDAg-L), com diferenças funcionais pronunciadas na atividade vital do vírus. Atualmente, acredita-se que a forma pequena - HDAg-S - seja necessária para a replicação do HDV e aumente a taxa de replicação do RNA do HDV (transativador da replicação viral), enquanto a forma grande (HDAg-L) esteja envolvida na montagem da partícula viral e reduz a taxa de replicação do HDV. Além disso, o HDAg-L está envolvido no movimento intracelular de proteínas virais. O antígeno delta está localizado nos núcleos dos hepatócitos infectados, nos nucléolos e/ou nucleoplasma. O HDAg possui atividade pronunciada de ligação ao RNA. A especificidade dessa ligação determina a ausência de interação com outros RNAs virais e celulares. O genoma do HDV é representado por uma molécula de RNA cíclico de fita simples, de polaridade negativa, com cerca de 1700 nucleotídeos.

A interação entre VHB e VHD determina não apenas a formação do envelope externo do VHD com a ajuda do HB-Ag, mas também, possivelmente, outros mecanismos ainda não totalmente compreendidos. Atualmente, não há dúvidas sobre a capacidade do VHD de inibir a replicação do VHB, levando à diminuição da expressão de HBeAg e HBsAg e à supressão da atividade da DNA polimerase durante a infecção aguda - coinfecção.

Existem três genótipos e vários subtipos de HDV. O genótipo I é comum em todas as regiões do mundo e circula principalmente na Europa, Rússia, América do Norte, região do Pacífico Sul e Oriente Médio. O genótipo II é comum em Taiwan e nas ilhas japonesas. O genótipo III é encontrado principalmente na América do Sul e na República Centro-Africana. Todos os genótipos de HDV pertencem a um sorotipo.

O HDV é resistente a altas temperaturas, não sendo afetado por ácidos nem por radiação UV. O vírus pode ser inativado por álcalis e proteases. Congelamentos e descongelamentos repetidos não afetam sua atividade.

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Patogênese da hepatite D

Uma vez no organismo do portador do VHB, o vírus delta encontra condições favoráveis para sua replicação, pois imediatamente se envolve em uma cápsula de antígeno HBs e, em seguida, penetra nos hepatócitos devido à presença de albumina polimerizada em sua superfície, que possui afinidade pelo HBsAg, que forma a cápsula externa do VHD. A reprodução extra-hepática do VHD não foi estabelecida.

O vírus Delta possui ação citopática direta e ação imunomediada semelhante à do VHB. Uma das evidências da ação citopática é a predominância significativa de alterações necróticas sobre as inflamatórias, revelada durante o exame morfológico do tecido hepático de pacientes com hepatite viral D. Ao mesmo tempo, foram obtidos dados sobre a ausência de ação citopática do VHD em distúrbios imunológicos graves, o que sugere a presença de um mecanismo imunologicamente mediado de dano aos hepatócitos.

Quando infectados com o vírus delta, dois tipos de infecção delta são possíveis: coinfecção e superinfecção. A primeira ocorre quando o HDV entra no corpo de uma pessoa saudável simultaneamente com o HBV. A superinfecção se desenvolve em pessoas previamente infectadas com o vírus B (em pacientes com hepatite viral B ou portadores de HBsAg) quando são adicionalmente infectadas com o vírus delta.

A hepatite que ocorre como resultado de coinfecção é geralmente chamada de hepatite aguda de etiologia mista (VHB), VHD ou hepatite B aguda com agente delta, enfatizando a participação de ambos os vírus na patogênese da doença. A produção de VHD ocorre simultaneamente com o VHB, mas provavelmente a replicação ativa do vírus delta segue o desenvolvimento de componentes estruturais do VHB (HBsAg), e sua duração é limitada pela duração da antigenemia do HBs. A hepatite de etiologia mista cessa após a eliminação de ambos os vírus do corpo. Em caso de superinfecção, desenvolve-se hepatite viral aguda delta, que geralmente é chamada de delta aguda (super)infecção de um portador de hepatite viral B.

Neste caso, a participação do VHB no desenvolvimento de lesão hepática é mínima, e todas as alterações patológicas e manifestações clínicas resultantes são causadas pela ação do vírus delta. Ao contrário da coinfecção, que geralmente tem um curso agudo autolimitado, a superinfecção é caracterizada por um curso progressivo grave até a ocorrência de necrose hepática maciça ou desenvolvimento rápido de cirrose. Isso se deve ao fato de que na infecção crônica pelo VHB (em portadores de HBsAg, pacientes com hepatite viral B), o HBsAg é constantemente formado no fígado em grandes quantidades, e o VHD encontra condições muito favoráveis para replicação e implementação de seu efeito danoso. A maioria dos pesquisadores não encontra quaisquer sinais patomorfológicos específicos inerentes à hepatite delta. Na coinfecção, há alterações semelhantes às da hepatite B aguda "pura", mas o processo necrótico nos hepatócitos é geralmente mais pronunciado. A hepatite viral D crônica é caracterizada por alterações inflamatórias e necróticas significativas nos lóbulos com hepatite periportal pronunciada, alta atividade do processo no fígado (predomina a hepatite crônica ativa de atividade moderada e grave), rápida ruptura da arquitetura hepática e possibilidade de aparecimento de sinais morfológicos de cirrose hepática nos estágios iniciais da doença (de 2 a 5 anos).