Hepatite autoimune - Causas e Patogénese

A causa da hepatite autoimune é desconhecida. Alterações imunológicas são evidentes. Os níveis séricos de gamaglobulina são extremamente elevados. Resultados positivos do teste de células LE em aproximadamente 15% dos pacientes levaram ao termo "hepatite lupoide". Anticorpos teciduais são encontrados em uma proporção significativa de pacientes.

A hepatite crônica (lupoide) e o lúpus eritematoso sistêmico clássico não são doenças idênticas, visto que o lúpus clássico raramente apresenta alterações no fígado. Além disso, pacientes com lúpus eritematoso sistêmico não apresentam anticorpos contra músculos lisos e mitocôndrias no sangue.

Na patogênese da hepatite autoimune, um papel importante cabe aos defeitos na regulação imunológica, em particular, a diminuição da função supressora de T dos linfócitos e o surgimento de vários autoanticorpos. Esses anticorpos se fixam na membrana dos hepatócitos, criando condições para o desenvolvimento de reações citotóxicas dependentes de anticorpos que danificam o fígado e causam o desenvolvimento de inflamação imunológica.

Mecanismos imunológicos e autoanticorpos

A hepatite crônica autoimune é uma doença com regulação imunológica prejudicada, representada por um defeito nas células T supressoras (reguladoras). Isso resulta na produção de autoanticorpos contra antígenos de superfície dos hepatócitos. Não se sabe se o defeito no aparato de regulação imunológica é primário ou consequência de alterações adquiridas na estrutura antigênica dos tecidos.

O infiltrado mononuclear na zona portal consiste em linfócitos B e células T auxiliares, com células citotóxicas/supressoras relativamente raras. Isso é consistente com a visão de que a citotoxicidade dependente de anticorpos é o principal mecanismo efetor.

Os pacientes apresentam níveis persistentemente altos de anticorpos circulantes contra o vírus do sarampo, provavelmente devido à hiperfunção imunológica e não à reativação do vírus persistente.

A natureza do antígeno-alvo da membrana do hepatócito ainda precisa ser esclarecida. Um possível antígeno, a proteína da membrana hepática (LMP), parece desempenhar um papel significativo no desenvolvimento da necrose gradual. A imunidade mediada por células a proteínas de membrana foi demonstrada. Células T do sangue periférico ativadas para membranas hepáticas podem ser importantes para o ataque autoimune na hepatite crônica.

Um grande número de autoanticorpos é detectado no soro de pacientes. Seu papel na patogênese e no curso da doença é desconhecido, mas eles têm grande valor diagnóstico. Não há dados claros que sustentem que anticorpos contra antígenos celulares possam mediar independentemente um ataque autoimune.

Anticorpos antinucleares estão presentes no soro de aproximadamente 80% dos pacientes. Os padrões de imunofluorescência homogêneos (difusos) e "pontilhados" são equivalentes. O padrão "pontilhado" é mais comum em pacientes jovens com níveis séricos elevados de transaminases.

O conteúdo de DNA fita dupla aumenta em todos os tipos de hepatite crônica, e os títulos mais altos são observados em pacientes com hepatite autoimune, nos quais desaparece após corticosteroides. Esta é uma manifestação inespecífica da atividade inflamatória.

Anticorpos contra a musculatura lisa (actina) estão presentes em aproximadamente 70% dos pacientes com hepatite autoimune e são detectados em aproximadamente 50% dos pacientes com CBP. Eles também são detectados em títulos baixos na hepatite A e B aguda ou mononucleose infecciosa. Títulos superiores a 1:40 raramente são detectados, com exceção da hepatite crônica autoimune tipo I. Os anticorpos pertencem à classe IgM, o antígeno é para a S-actina da musculatura lisa e esquelética. Também está presente na membrana celular e no citoesqueleto da célula hepática. Portanto, o aparecimento de anticorpos contra a musculatura lisa pode ser considerado uma consequência de dano às células hepáticas.

Anticorpos para o receptor de asialoglicoproteína humana. O antígeno é um componente da proteína específica do fígado (LSP). Sua presença está intimamente associada à inflamação e à atividade da hepatite.

Os anticorpos antimitocondriais geralmente estão ausentes ou seu título é muito baixo.

Genética

Assim como em outras doenças autoimunes, as mulheres predominam entre os pacientes (8:1). A doença pode ser familiar.

Linfócitos T efetores reconhecem um antígeno somente se ele for apresentado por moléculas HLA autólogas na superfície de hepatócitos danificados. A interação entre moléculas HLA, peptídeos antigênicos presentes em sua região de leito e receptores de células T é decisiva. Alguns alelos em loci HLA indicam uma predisposição dos indivíduos à doença correspondente. Apenas a predisposição é herdada, não a doença em si, que pode ser "desencadeada" por um antígeno.

O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) está localizado no braço curto do cromossomo 6. Os genes MHC de classe I e II são altamente polimórficos. A hepatite autoimune tipo I em brancos está associada ao HLA-A1-B8-DR3 ou HLA-DR4. Nos japoneses, a doença está associada principalmente ao HLA-DR4. As informações sobre hepatite autoimune tipo II são limitadas. A análise da região hipervariável do HLA de classe II mostrou que, em brancos, a lisina na posição 71 é crítica para o desenvolvimento da hepatite autoimune tipo I, enquanto a posição 13 é importante nos japoneses.

Os genes que codificam o complemento também são polimórficos e são conhecidos como genes HLA de classe III. O alelo C4A-QO do HLA de classe III é acentuadamente elevado na hepatite autoimune tipos I e II. No futuro, a tipagem HLA poderá ser usada para determinar a suscetibilidade à hepatite crônica autoimune. No entanto, para maiores avanços, é essencial elucidar a natureza do peptídeo antigênico no leito HLA apresentado aos linfócitos.

Alterações morfológicas no fígado

O quadro morfológico corresponde à hepatite crônica grave. A atividade do processo é expressa de forma irregular, e algumas áreas podem ser praticamente normais.

Na zona 1, infiltrados celulares são visíveis, principalmente de linfócitos e plasmócitos, que penetram entre as células hepáticas. O aumento da formação septal isola grupos de células hepáticas em forma de rosetas. Não há degeneração gordurosa. Zonas de colapso podem ser observadas. Tecido conjuntivo é introduzido no parênquima. A cirrose se desenvolve rapidamente, geralmente do tipo macronodular. Aparentemente, hepatite crônica e cirrose se desenvolvem quase simultaneamente.

Com o tempo, a atividade do processo diminui, a infiltração celular e o número de necroses em degraus diminuem, e o tecido fibroso torna-se mais denso. Na autópsia, em casos avançados, observa-se um quadro de cirrose inativa. No entanto, na maioria dos casos, uma busca minuciosa permite identificar zonas de necrose em degraus e formação de rosetas na periferia dos linfonodos.

Embora a inflamação e a necrose possam desaparecer completamente durante as remissões e a doença permaneça inativa por períodos variados de tempo, a regeneração é inadequada porque a arquitetura perilobular não retorna ao normal e o padrão de dano ainda é detectável em estágios posteriores.

No início da doença, a cirrose se desenvolve em apenas um terço dos pacientes, mas geralmente é detectada 2 anos após o seu início. Episódios repetidos de necrose seguidos de colapso estromal e fibrose agravam a cirrose. Com o tempo, o fígado diminui de tamanho e sofre alterações cirróticas graves.

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