Fisiologia da glândula timo (timo)

O timo é considerado há muito tempo um órgão endócrino, embora inúmeras observações tenham demonstrado que ele é mais provavelmente um objeto de influências hormonais do que uma fonte de hormônios específicos. No entanto, nos últimos anos, diversas substâncias ativas foram isoladas do timo, as quais atuam principalmente nos processos imunológicos do corpo.

Em humanos, o timo está localizado atrás do esterno, alcançando o arco aórtico por baixo. Consiste em dois lobos adjacentes, revestidos por uma cápsula de tecido conjuntivo, da qual se estendem septos, dividindo o órgão em lobos separados. Em cada um deles, distinguem-se um córtex e uma medula. Ao nascimento, a massa do timo é de 10 a 15 g. Posteriormente, aumenta, atingindo um máximo no início da puberdade (30 a 40 g) e, em seguida, diminui (involução do timo relacionada à idade). Em vários casos de morte súbita, um timo grande foi encontrado na autópsia. A combinação disso com um físico frouxo ("linfático") há muito tempo dá motivos para se falar sobre a existência de um estado tímico-linfático especial, que supostamente causa uma suscetibilidade extremamente alta do corpo a efeitos adversos. Atualmente, o estado tímico-linfático não recebe tanta importância e até mesmo dúvidas são expressas sobre sua própria existência. De fato, em casos de morte violenta, o tamanho do timo costuma ser tão grande quanto no suposto estado tímico-linfático. Por outro lado, a hiperplasia evidente do timo, que ocorre, por exemplo, na miastenia maligna, geralmente não leva à morte súbita. A involução fisiológica da glândula consiste no desaparecimento gradual de elementos celulares característicos, com sua substituição por adipócitos e tecido fibroso. Observa-se também involução aguda do timo, geralmente associada a estresse.

O córtex do timo é representado por pequenos linfócitos e um pequeno número de células reticuloendoteliais. A proporção desses elementos é de aproximadamente 100:1. A medula contém os chamados corpúsculos de Hassall - aglomerados de células epiteliais que circundam linfócitos e eosinófilos. No entanto, os primeiros são aproximadamente 20 vezes menos numerosos na medula do que os últimos. Os últimos possuem vilosidades e contêm material PAS-positivo semelhante ao coloide da tireoide. Estudos de microscopia eletrônica revelam nessas células um retículo endoplasmático rugoso, um complexo lamelar bem desenvolvido (aparelho de Golgi) e grânulos, cujo conteúdo pode ter atividade hormonal. Não há consenso quanto à estrutura das paredes dos vasos no timo (ou seja, a presença de uma barreira histohemática neste órgão). As artérias passam apenas no córtex do timo, enquanto as veias passam na medula. As mitoses são encontradas quase exclusivamente em linfócitos do córtex do timo.

Com base nas características estruturais deste órgão, acredita-se que ele sirva como uma importante fonte de linfócitos no corpo, mas, ao contrário de outras estruturas semelhantes, não participa diretamente das reações imunológicas. As formações císticas presentes no timo, cujas células da parede possuem propriedades secretoras, podem refletir a função endócrina deste órgão.

Na filogênese e na ontogênese, pode-se traçar uma clara conexão entre o surgimento e o desenvolvimento do timo, por um lado, e o surgimento da reatividade imunológica do corpo, por outro. Portanto, o papel principal do timo é visto na regulação dos processos imunológicos. A atividade linfopoiética deste órgão está intimamente relacionada a esta função. A diferenciação de várias subpopulações de linfócitos T ocorre na glândula timo, que têm efeitos auxiliares, supressores e exterminadores. Nos últimos anos, foi demonstrado que as funções imunorreguladoras e linfopoiéticas do timo são realizadas devido à secreção de fatores humorais. As células epiteliais da medula aparentemente têm atividade secretora. O papel do timo no corpo é claramente visível no exemplo de condições patológicas que se desenvolvem com insuficiência de suas funções ou em sua ausência.

A tabela mostra algumas dependências hipotéticas de síndromes clínicas em relação à atividade do timo, mas não há indicações de várias de suas outras funções comprovadas. Contudo, mesmo nesta forma, ela dá uma ideia da diversidade e importância da atividade fisiológica do timo.

Funções da glândula timo e síndromes causadas por sua perturbação

Funções	Síndromes
Desenvolvimento da imunocompetência Restauração da imunocompetência Manutenção da imunocompetência Regulação do sistema linfoide periférico Produção do fator estimulante da medula óssea Produção de fator hipoglicêmico Produção do fator de permeabilidade Produção do fator inibitório da transmissão neuromuscular	Síndrome da imunodeficiência Doenças autoimunes Neoplasia Proliferação linfoide Timoma, agamaglobulinemia com aplasia eritrocitária Hipoglicemia na leucemia Hipersensibilidade tardia Miastenia maligna

A timectomia neonatal de animais (especialmente roedores) leva ao desenvolvimento da chamada síndrome de emagrecimento – retardo de crescimento, depleção de tecido linfoide, hipogamaglobulinemia, alterações distróficas na pele com perda de pelos, atrofia do tecido adiposo subcutâneo e, finalmente, morte precoce. Além das causas puramente imunológicas dessa síndrome, um papel em sua gênese pode ser desempenhado por uma interrupção na interação de alguns fatores do timo com a função somatotrópica da hipófise. Alterações semelhantes se desenvolvem em linhagens de roedores mutantes com ausência congênita do timo (atimia mutante) criados por endogamia. Esses animais podem apresentar ausência completa de linfócitos T, a imunidade mediada por células não se manifesta e eles morrem muito mais cedo do que indivíduos normais de uma determinada espécie. A hipoplasia e aplasia congênitas do timo em humanos são caracterizadas por depleção linfoide generalizada e hipertrofia das estruturas linfoides periféricas. Há supressão da síntese de imunoglobulinas e da imunidade celular. Geralmente, crianças com essa patologia não sobrevivem até 1 ano. O tratamento de pacientes com uma preparação normal do timo (timosina) melhora sua condição, o que é acompanhado por um aumento no número de linfócitos T no sangue.

As consequências da remoção do timo em adultos são muito menos evidentes e tornam-se aparentes após um período bastante longo. Em camundongos operados, a reação "enxerto versus hospedeiro" é reduzida. A imunodeficiência nessas condições só pode ser observada por uma desaceleração na restauração da população de células imunocompetentes de longa duração, reduzida, por exemplo, pela irradiação de raios X.

Várias doenças autoimunes, nas quais anticorpos contra antígenos dos próprios tecidos do corpo aparecem no sangue, estão associadas a fatores produzidos pelo timo. Dentre essas doenças, a que mais chama a atenção é a miastenia maligna, acompanhada por alterações pronunciadas na glândula timo (timite autoimune). Um fator (timina) foi isolado do timo normal, que retarda a transmissão de impulsos nervosos para as células musculares. Sua hipersecreção pode estar subjacente ao desenvolvimento de miastenia maligna. Além disso, os fatores do timo (ou sua deficiência), ao afetarem células imunocompetentes, podem promover a produção de anticorpos linfocitários "proibidos por clones", direcionados contra receptores de acetilcolina e outros antígenos de células musculares.

Existem outros dados que indicam a atividade hormonal do timo. A dinâmica do tamanho do timo relacionada à idade há muito sugere sua participação na regulação do crescimento corporal. No entanto, embora substâncias que influenciam o crescimento tenham sido isoladas do tecido timo, sua presença também foi encontrada em outros tecidos. No entanto, demonstrou-se que, após a timectomia, os efeitos do hormônio somatotrópico sobre o crescimento são significativamente enfraquecidos. Evidências diretas da produção sistêmica de fatores tímicos foram fornecidas por experimentos com transplante do timo, encerrado em câmaras de difusão de poros finos. Essa operação contribuiu para a eliminação ou mitigação dos sintomas da timectomia.

Atualmente, muitas (mais de 20) substâncias com atividade biológica em vários sistemas de teste foram isoladas do tecido timo. A maioria delas não foi bem estudada. Em alguns casos, nem se sabe se são compostos realmente diferentes ou se diferem apenas no método de extração. As substâncias produzidas no timo incluem polipeptídeos (fração 5 da timosina, timopoietina, fator timo do sangue, fator timo ativo - AFT-6, timarina) com peso molecular de 900 a 14.000 daltons e outros fatores que exibem diferentes atividades em relação à expressão de marcadores de células T, à abolição da síndrome de emagrecimento, à restauração da população de linfócitos T em camundongos atímicos, à estimulação da síntese de DNA, ao crescimento tumoral e a outros fenômenos. Em vários casos, a sequência de aminoácidos desses fatores (por exemplo, o fator timo do sangue), a localização da parte ativa da molécula e até mesmo o mecanismo de sua ação (por meio de AMPc e prostaglandinas) foram estabelecidos. Assim, a timopoietina é um peptídeo de cadeia única composto por 49 resíduos de aminoácidos. Ela induz a diferenciação de protimócitos em células T imunologicamente competentes com expressão completa de antígenos de superfície. O efeito da molécula nativa de timopoietina é reproduzido por um pentapeptídeo sintético contendo a sequência de aminoácidos do 32º ao 36º resíduo. Quando administrado por via intravenosa, pode aliviar as manifestações da artrite reumatoide.

A alfa-1-timosina, isolada do extrato de timo bovino, contém 28 resíduos de aminoácidos. Atualmente, é obtida por engenharia genética. Quando injetada em camundongos anões atímicos, observa-se proliferação de linfócitos, aumento da taxa de crescimento corporal e restauração da capacidade de rejeitar aloenxertos. Dados sobre o efeito benéfico das injeções de timosina em crianças com formas hereditárias de imunodeficiência, bem como em pacientes com linfopenia após radioterapia ou quimioterapia para tumores malignos, são de interesse clínico.

Uma descrição mais detalhada dos fatores relevantes é fornecida em manuais de imunologia, uma vez que controlam principalmente as reações imunológicas. Ao mesmo tempo, existem dados que permitem incluir o timo no sistema mais tradicional de regulação endócrina do corpo. Esses dados indicam uma relação entre o timo e a atividade de outras glândulas endócrinas. Assim, o antissoro para o tecido hipofisário causa atrofia do timo em camundongos recém-nascidos. Ao contrário, o soro antilinfocitário causa degranulação de células acidófilas da hipófise anterior, na qual o hormônio do crescimento é sintetizado. A timectomia neonatal também leva a alterações semelhantes na hipófise. Em ratos adultos, a remoção da glândula leva a um aumento no nível de hormônio do crescimento no sangue. O conteúdo de TSH também aumenta. A timectomia causa um aumento na massa das glândulas suprarrenais com uma diminuição no conteúdo de ácido ascórbico e colesterol nelas, o que serve como um sinal de um aumento na atividade secretora do córtex adrenal. Também foi observado um aumento nos níveis de corticosteroides (especialmente aldosterona) no sangue de animais timectomizados. Dados sobre a influência dessas substâncias (assim como dos hormônios sexuais) na condição da glândula timo são bem conhecidos. Quanto ao efeito dos fatores timo na função de outras glândulas endócrinas, os resultados de estudos experimentais são menos precisos; os dados clínicos também não fornecem indicações claras da presença de interações correspondentes.

Dentre os efeitos metabólicos da timectomia e da timosina, destaca-se o aumento do nível de triglicerídeos no soro dos animais timectomizados e sua normalização sob a influência da timosina.

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