Exame genético

O exame genético pode ser utilizado em caso de risco de ocorrência de uma ou outra violação genética em uma família. Tais testes são aceitáveis apenas se a estrutura da herança genética do transtorno for bem estudada, é possível uma terapia efetiva e são utilizados métodos de análise confiáveis, confiáveis, altamente sensíveis, específicos e inofensivos. A predominância em uma determinada geração deve ser suficientemente alta para justificar o esforço gasto na realização dos testes.

O teste genético pode ser destinado a identificar portadores de heterozigotos do gene da doença recessiva, mas não expressá-lo (por exemplo, doença de Thea-Sachs em judeus Ashkenazi, anemia falciforme em negros, talassemia em vários grupos étnicos). Se o casal heterocigótico também é heterocigoto, os cônjuges correm o risco de ter um filho doente.

Os testes podem ser necessários antes que os sintomas possam ocorrer se um distúrbio hereditário majorizado tiver ocorrido na história da família que ocorre mais tarde na vida (por exemplo, doença de Huntington, câncer de mama). O teste determina o grau de risco do desenvolvimento da violação, o que significa que uma pessoa pode posteriormente tomar medidas preventivas. Se o teste mostra que a pessoa é portadora da violação, ele também pode tomar decisões sobre o nascimento da prole.

O teste pré-natal também pode incluir amniocentese, amostragem de vilões coriônicas, análise do cordão umbilical, análise de sangue materno, análise sérica materna ou encarnação fetal. Os motivos comuns para o teste pré-natal são a idade das mães (mais de 35); história familiar da doença, que pode ser diagnosticada utilizando métodos pré-natais; anormalidades nos resultados da análise do soro materno, bem como certos sintomas manifestados durante a gravidez.

O exame de recém-nascidos permite o uso de profilaxia (dieta especial ou terapia de substituição) de oligoprenia fenilpiruvica, diabetes de galactose e hipotireoidismo.

Criação de genealogias familiares. Na consulta genética é amplamente utilizada a criação de uma genealogia familiar (uma árvore genealógica). Neste caso, são utilizados símbolos condicionais que denotam membros da família e fornecem as informações necessárias sobre o estado de sua saúde. Alguns distúrbios familiares com fenótipos idênticos apresentam vários padrões de herança.

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Distúrbios do DNA de Mitochondial

A mitocôndria contém um único cromossomo arredondado, que traz informações sobre 13 proteínas, vários RNAs e várias enzimas reguladoras. No entanto, a informação sobre mais de 90% das proteínas mitocondriais está contida em genes nucleares. Cada célula tem várias centenas de mitocôndrias em seu citoplasma.

Distúrbios mitocondriais podem resultar de anomalias mitocondriais ou anomalias de DNA nuclear (por exemplo, destruição, duplicações, mutações). Os tecidos de alta energia (por exemplo, músculos, coração, cérebro) estão na zona de risco especial de funções prejudicadas devido a anomalias mitocondriais. Diferentes tipos de distúrbios da função do tecido correlacionam-se com certas anomalias do DNA mitocondrial.

As anormalidades mitocondriais se manifestam em muitos transtornos comuns, por exemplo, com algumas variedades de doença de Parkinson (que podem causar mutações extensivas de exclusão mitocondrial em células de nódulos subcorticais) e muitos outros tipos de distúrbios musculares.

As anomalias das mitocôndrias do DNA são determinadas por herança do lado materno. Todas as mitocôndrias são herdadas do citoplasma do ovo, de modo que toda a prole da mãe doente corre o risco de herdar o transtorno, mas não há risco de herdar uma violação do pai doente. Uma variedade de manifestações clínicas é uma regra que pode ser parcialmente explicada pela variabilidade de combinações de mutações hereditárias e genomas mitocondriais normais (heteroplasma) de células e tecidos.

Distúrbios mitocondriais

Violação	Descrição
Oftalmoplegia externa cronica progressiva	Paralisia progressiva dos músculos ectópicos, geralmente precedida por uma omissão bilateral, simétrica e progressiva que começa meses ou anos antes da paralisia
Síndrome de Kearns-Seyr	Uma variante multi-sistema de oftalmoplegia externa progressiva crônica, que também causa bloqueio cardíaco, degeneração pigmentar da retina e degeneração do sistema nervoso central
Neuropatia óptica hereditária Leber	A perda de visão bilateral instável, mas muitas vezes destrutiva, que ocorre com maior freqüência durante a adolescência devido a uma mutação pontual nas mitocôndrias do DNA
Síndrome de Merrff	Apreensão mioclônica, fibras vermelhas ásperas, demência, ataxia e miopatia
Síndrome de Melaço	Encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e acidentes vasculares cerebrais semelhantes a AVC
Síndrome de Pearson	Anemia sideroblástica, insuficiência pancreática e doença hepática progressiva, que começa nos primeiros meses de vida e muitas vezes termina com a morte de uma criança

Defeitos de um gene

Os distúrbios genéticos, que são causados por uma violação em um único gene ("distúrbios mendelianos"), são os mais simples para análise e os estudos mais bem estudados no momento. A ciência descreveu muitas violações específicas desse tipo. Os defeitos de um gene podem ser autossômicos ou ligados ao cromossomo X, dominante ou recessivo.

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Traço autossômico dominante

Apenas um alelo autossômico do gene é necessário para a expressão de um traço autossômico dominante; Isso significa que o heterocigoto e o homozigoto do gene anormal são afetados.

Em geral, as seguintes regras se aplicam aqui:

• Uma pessoa doente tem um pai doente.
• Um pai com doença heterozigótica e um pai saudável têm, em média, o mesmo número de crianças doentes e saudáveis; Isso significa que o risco de desenvolver a doença é de 50% para cada criança.
• Crianças saudáveis de um pai doente não passam a linha para seus descendentes.
• Homens e mulheres correm o mesmo risco de desenvolver a doença.

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Traço autossômico recessivo

Para a expressão de uma característica autossômica recessiva, são necessárias duas cópias de um alelo anormal. Em algumas gerações, a porcentagem de heterozigotos (portadores) é alta devido ao efeito iniciador (ou seja, o grupo foi iniciado por várias pessoas, uma das quais era transportadora) ou porque os portadores possuem uma vantagem seletiva (por exemplo, heterozigosidade na doença falciforme doença protege contra a malária).

Em geral, aplicam-se as seguintes regras de herança:

• Se uma criança doente nasce de pais saudáveis, ambos os pais são heterocigotos e, em média, um em cada quatro de seus filhos estará doente, um dos dois é heterocigotos e um em cada quatro é saudável. 
• Todas as crianças de um pai doente e uma pessoa genotípicamente normal são heterozigotos fenotípicamente normais.
• Em média, metade dos filhos de uma pessoa doente e um portador heterocigotos estão infectados, em 1/3 são heterocigotos.
• Todos os filhos de dois pais doentes estão doentes.
• Homens e mulheres são igualmente vulneráveis a infecções.
• Os transportadores de heterozigotos são fenotípicamente normais, mas são condutores da linha. Se a característica é causada por um defeito de uma proteína específica (por exemplo, enzimas), uma pessoa heterocigotosa geralmente tem uma quantidade limitada desta proteína. Se o distúrbio é conhecido, com a ajuda de técnicas genéticas moleculares, é possível identificar pessoas heterozigotas, fenotípicamente normais.

Os parentes mais provavelmente herdam o mesmo alelo mutante, por esse motivo, os casamentos entre parentes próximos (com dedos únicos) aumentam a probabilidade de crianças doentes. Em um par pai-filho ou irmão irmão, o risco de ter uma criança doente aumenta devido à presença de 50% dos mesmos genes.

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O dominante ligado ao cromossomo X

As características dominantes ligadas ao cromossomo X estão contidas no cromossomo X. A maioria deles é muito rara. Geralmente, os homens ficam mais infectados, mas as mulheres que carregam apenas um alelo anormal também são infectadas, apenas menos a sério.

Em geral, aplicam-se as seguintes regras de herança:

• Um homem doente passa a linha para todas as suas filhas, mas não para seus filhos; No entanto, se um homem doente se casa com uma mulher doente, eles podem ter um filho doente.
• Pacientes mulheres heterozigotas passam uma linha para a metade de seus filhos, sem gênero.
• As mulheres homozigéticas doentistas passam a linha para todos os filhos.
• Em duas vezes mais mulheres doentes do que homens, tenha uma linha, a menos que tenha causado a morte em homens.

A herança de um dominante ligado a um cromossomo X pode ser difícil de distinguir de uma herança autossômica dominante, a menos que sejam utilizados testes moleculares. Isso requer grandes pedigrees com a condição de maior atenção aos filhos de pais doentes, uma vez que a transferência da linha do homem para o masculino exclui a coesão com o cromossomo X (os homens transmitem apenas os cromossomos Y para seus filhos). Alguns distúrbios da mortalidade causada pela causa X ligada ao X em homens.

O gene recessivo ligado ao cromossomo X

Os traços recessivos ligados ao cromossomo X estão contidos no cromossomo X.

Em geral, aplicam-se as seguintes regras de herança:

• Quase todos os pacientes são representantes do sexo masculino. 
• As mulheres heterosseigas geralmente são fenotípicamente normais, mas como os portadores podem transmitir uma anomalia aos seus filhos (mas a característica pode representar uma nova mutação no corpo masculino).
• Um homem doente nunca passa esse traço para seus filhos.
• Todas as filhas de um homem doente são portadoras de um ataque.
• Uma fêmea transporta a linha para a metade de seus filhos.
• O traço não é passado para as filhas do portador da mãe (a menos que eles herdem a linha - por exemplo, cegueira de cor - de seu pai), mas metade delas são transportadoras.

Uma mulher doente geralmente deve ser o proprietário de um gene anormal em ambos os cromossomos X (homozigoto) para que a linha seja expressa, ou seja, tem um pai e mãe doente com uma mutação em um heterocigoto ou homozigoto.

Às vezes, o gene apresenta alguma expressão em mulheres heterocigotas para mutações associadas ao cromossomo X, mas essas mulheres são muito raramente afetadas tão a sério quanto ocorre em homens que possuem apenas um par de genes (semi-ziggotos). As mulheres heterosseigas podem ficar doentes se ocorrer rearranjo cromossômico estrutural (por exemplo, translocação do autosoma X, ausência ou destruição do cromossomo X) ou inativação X distorcida. O último ocorre em um estágio inicial de desenvolvimento; geralmente envolve uma inativação aleatória, mas equilibrada, do cromossomo X herdado do pai ou da mãe. Às vezes, no entanto, a maior proporção de inativação ocorre no cromossomo X herdado de um dos pais; esse fenômeno e foi chamado de inativação X distorcida.

Co-dominância

No caso da herança codominante, o fenótipo heterocigoto é diferente do fenótipo de ambos homozigotos. Cada alelo em um locus genético geralmente tem um efeito pronunciado. Por exemplo, a codominância é reconhecida em antígenos do grupo sanguíneo (por exemplo, AB, MN), antígenos de leucócitos (por exemplo, DR4, DR3), proteínas de soro com mobilidade diferente de eletroforese (por exemplo, albumina, globulina tátil) e em processos enzimáticos (por exemplo, paraoxonase ).

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Herança multifactorial

Muitos recursos (por exemplo, crescimento) são distribuídos ao longo de uma curva parabólica (distribuição normal); Essa distribuição é consistente com a definição poligênica da linha. Cada característica adiciona algo ou leva algo do diabo, independentemente de outros genes. Com essa distribuição, um número muito pequeno de pessoas descobre os extremos, e a maioria está no meio, uma vez que as pessoas não herdam muitos fatores agindo em uma direção. Vários fatores ambientais que aceleram ou retardam o resultado final contribuem para uma distribuição normal.

Muitas doenças congênitas relativamente comuns e doenças familiares são o resultado da herança multifatorial. Em uma pessoa doente, a desordem é a soma dos fatores da genética e do meio ambiente. O risco de desenvolver essa característica é muito maior entre parentes do primeiro grau (50% dos genes de uma pessoa doente) do que em parentes mais distantes, que, provavelmente, herdarão apenas alguns genes anormais.

Distúrbios comuns causados por uma variedade de fatores incluem hipertensão, arteriosclerose, diabetes, câncer, doenças da medula espinhal e artrite. Muitos genes específicos são suscetíveis ao diagnóstico. Fatores predisponentes geneticamente determinados, incluindo história familiar, parâmetros bioquímicos e moleculares, podem ajudar a identificar pessoas com risco de desenvolver a doença para tomar medidas preventivas.

Herança não convencional

Mosaico. O mosaico é a presença de 2 ou mais linhas celulares, diferindo em genótipo ou fenótipo, mas voltando ao mesmo zigoto. A probabilidade de uma mutação é alta durante a divisão celular em qualquer organismo multicelular grande. Toda vez que há uma divisão celular, no genoma, de acordo com cálculos, há 4 ou 5 mudanças. Assim, qualquer grande organismo multicelular possui subclones de células com composição genética ligeiramente diferente. Essas mutações somáticas - mutações que ocorreram durante a divisão mitótica de uma célula - podem não levar a um traço ou doença pronunciada, mas podem ser classificadas como interrupções, resultando em mudanças fragmentárias. Por exemplo, a síndrome de McCune-Albright provoca alterações displásicas fragmentárias nos ossos, distúrbios das glândulas endócrinas, alterações pigmentares fragmentárias e, em casos muito raros, ruptura do coração ou fígado. Se tal mutação ocorreu em todas as células, isso causaria uma morte precoce, mas o mosaico (quimera) sobreviver porque os tecidos normais suportam o trabalho de tecidos anormais. Às vezes, um pai com uma única desordem genética parece possuir uma forma fraca da doença, mas na verdade é um mosaico. A prole pode ser afetada de forma mais grave se herdar uma célula embrionária com uma mutação nos alelos e, portanto, receber uma anomalia em cada célula. O mosaico cromossômico é evidente em alguns embriões e pode ser detectado na placenta, levando amostras de vilosidades coriônicas. A maioria dos embriões e fetos que possuem anormalidades cromossômicas são propensas a aborto espontâneo. No entanto, a presença de células normais nos estágios iniciais de desenvolvimento pode suportar algumas anormalidades cromossômicas, permitindo que o bebê nasça vivo.

Impressão genômica. A impressão genômica é uma expressão diferenciada de material genético, dependendo se é herdada da mãe ou do pai. A diferença de expressão decorre da ativação diferente do gene. A impressão genômica depende do tecido e do estágio de desenvolvimento. Um bivalle, ou herdado da expressão de um alelo de ambos os pais, pode ocorrer em alguns tecidos, com a expressão de um alelo hereditário de um dos pais que ocorre em outros tecidos. Dependendo se a manifestação genética é herdada da mãe ou do pai, uma nova síndrome pode ocorrer se o gene tiver sido gravado geneticamente. Deve ser dada especial atenção à impressão genômica no caso de violações ou doenças serem transmitidas através de uma geração.

Disomia de um dos pais. A disomia de um dos pais ocorre quando os dois cromossomos do par são herdados de um único pai. Isso acontece extremamente raramente e, como comumente acredita, está associado à liberação trisômica. Isso significa que o zigoto inicialmente tinha três cromossomos, mas um deles estava perdido, o que levou à considerável disomia em um terço dos casos. Nesse caso, os efeitos da impressão podem aparecer, uma vez que não há informações sobre o segundo pai. Além disso, se houver cópias do mesmo cromossomo (isodisoma) que contenham um alelo anormal de um distúrbio autossômico recessivo, as pessoas doentes correm o risco de infecção por este, mesmo que apenas um dos pais o carregue.

Distúrbios recorrentes da triplete (trinucleótido). Um triplete de nucleótidos ocorre com freqüência e às vezes tem muitas repetições. Acontece que o número de tripletos no gene cresce de geração em geração (gene normal tem uma relativamente baixa repeties de tripleto). Quando o gene é passada a partir de uma geração para a outra, ou às vezes ocorre como um resultado da divisão celular no corpo, tripleto repetição podem proliferar e crescer, o que dificulta a função normal do gene. Tal aumento pode ser detectada no decurso de estudos moleculares, este tipo de modificação genética não é habitual, mas ocorre em certos distúrbios (por exemplo, miotonia distrófica, frágil X-atraso mental), especialmente aqueles associados com o sistema nervoso central (por exemplo, doença de Huntington).

Antecipação (antecipação). A antecipação ocorre quando a doença apresenta uma fase precoce de início e é mais pronunciada em cada geração subsequente. A antecipação pode ocorrer quando o pai é um mosaico (quimera) e a criança possui uma mutação completa em todas as células. Também é capaz de manifestar-se em uma expansão de repetição de triplete se o número de repetições e, consequentemente, a gravidade do dano do fenótipo, aumenta com cada descendente subseqüente.