Rastreio genético

Testes genéticos podem ser utilizados quando há risco de ocorrência de um distúrbio genético específico em uma família. Tais testes só são aceitáveis quando o padrão de herança genética do distúrbio é bem compreendido, uma terapia eficaz é possível e métodos de teste confiáveis, válidos, altamente sensíveis, específicos e inofensivos são utilizados. A prevalência em uma determinada geração deve ser alta o suficiente para justificar o esforço envolvido no teste.

Os testes genéticos podem ter como objetivo identificar heterozigotos que carregam um gene para um distúrbio recessivo, mas não o expressam (por exemplo, doença de Tay-Sachs em judeus asquenazes, anemia falciforme em negros, talassemia em vários grupos étnicos). Se um casal heterozigoto também tiver um heterozigoto, o casal corre o risco de ter um filho afetado.

Testes podem ser necessários antes do aparecimento dos sintomas se houver histórico familiar de uma doença hereditária grave que se manifeste mais tarde na vida (por exemplo, doença de Huntington, câncer de mama). Os testes determinam o risco de desenvolver a doença, permitindo que a pessoa tome medidas preventivas posteriormente. Se um teste mostrar que uma pessoa é portadora da doença, ela também poderá tomar decisões sobre ter filhos.

Os exames pré-natais também podem incluir amniocentese, biópsia de vilo corial, exame de sangue do cordão umbilical, exame de sangue materno, exame de soro materno ou encarceramento fetal. Motivos comuns para a realização do exame pré-natal incluem a idade da mãe (acima de 35 anos); histórico familiar de algum distúrbio que possa ser diagnosticado por meio de exames pré-natais; exames de soro materno anormais; e certos sintomas que ocorrem durante a gravidez.

A triagem de recém-nascidos permite o uso de profilaxia (dieta especial ou terapia de reposição) para oligofrenia fenilpirúvica, diabetes galactose e hipotireoidismo.

Criação de uma genealogia familiar. O aconselhamento genético utiliza amplamente a criação de uma genealogia familiar (árvore genealógica). Nesse caso, símbolos convencionais são usados para designar os membros da família e fornecer as informações necessárias sobre sua saúde. Alguns transtornos familiares com fenótipos idênticos apresentam vários modelos de herança.

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Anormalidades do DNA mitocondrial

A mitocôndria contém um cromossomo redondo único que carrega informações sobre 13 proteínas, vários RNAs e diversas enzimas reguladoras. No entanto, informações sobre mais de 90% das proteínas mitocondriais estão contidas em genes nucleares. Cada célula contém várias centenas de mitocôndrias em seu citoplasma.

Distúrbios mitocondriais podem resultar de anormalidades mitocondriais ou de DNA nuclear (por exemplo, rupturas, duplicações, mutações). Tecidos de alta energia (por exemplo, músculos, coração, cérebro) apresentam risco particular de disfunção devido a anormalidades mitocondriais. Diferentes tipos de disfunção tecidual se correlacionam com anormalidades específicas do DNA mitocondrial.

Anormalidades mitocondriais são observadas em muitos distúrbios comuns, como algumas formas de doença de Parkinson (que pode causar mutações generalizadas de deleção mitocondrial em células dos gânglios da base) e muitos outros tipos de distúrbios musculares.

Anormalidades no DNA mitocondrial são determinadas pela herança materna. Toda a mitocôndria é herdada do citoplasma do óvulo, portanto, todos os descendentes de uma mãe afetada correm o risco de herdar a doença, mas não há risco de herdar a doença de um pai afetado. A diversidade de manifestações clínicas é uma regra, o que pode ser parcialmente explicado pela variabilidade de combinações de mutações herdadas e genoma mitocondrial normal (heteroplasma) de células e tecidos.

Distúrbios mitocondriais

Violação	Descrição
Oftalmoplegia externa progressiva crônica	Paralisia progressiva dos músculos extraoculares, geralmente precedida por queda bilateral, simétrica e progressiva, que começa meses ou anos antes da paralisia
Síndrome de Kearns-Sayre	Uma variante multissistêmica da oftalmoplegia externa progressiva crônica que também causa bloqueio cardíaco, degeneração do pigmento da retina e degeneração do SNC
Neuropatia óptica hereditária de Leber	Perda de visão bilateral intermitente, mas frequentemente devastadora, que ocorre mais frequentemente na adolescência devido a uma única mutação pontual no DNA mitocondrial
Síndrome de Murph	Crise mioclônica, fibras vermelhas rugosas, demência, ataxia e miopatia
Síndrome do Melaço	Encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e ataques semelhantes a AVC
Síndrome de Pearson	Anemia sideroblástica, insuficiência pancreática e doença hepática progressiva que se inicia nos primeiros meses de vida e muitas vezes termina na morte da criança

Defeitos de gene único

Distúrbios genéticos causados por um defeito em apenas um gene ("distúrbios mendelianos") são os mais simples de analisar e os mais exaustivamente estudados até o momento. A ciência descreveu muitos distúrbios específicos desse tipo. Defeitos de um único gene podem ser autossômicos ou ligados ao cromossomo X, dominantes ou recessivos.

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Traço autossômico dominante

Apenas um alelo autossômico de um gene é necessário para expressar uma característica autossômica dominante; isso significa que tanto o heterozigoto quanto o homozigoto do gene anormal são afetados.

Em geral, as seguintes regras se aplicam aqui:

• Uma pessoa doente tem um pai doente.
• Um pai afetado heterozigoto e um pai saudável têm, em média, o mesmo número de filhos afetados e saudáveis, o que significa que o risco de desenvolver a doença é de 50% para cada filho.
• Filhos saudáveis de pais doentes não transmitem a característica aos seus descendentes.
• Homens e mulheres correm o mesmo risco de desenvolver a doença.

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Traço autossômico recessivo

Uma característica autossômica recessiva requer duas cópias do alelo anormal para ser expressa. Em algumas gerações, a porcentagem de heterozigotos (portadores) é alta devido a um efeito iniciador (ou seja, o grupo foi iniciado por várias pessoas, uma das quais era portadora) ou porque os portadores têm uma vantagem seletiva (por exemplo, a heterozigosidade para a anemia falciforme protege contra a malária).

Em geral, as seguintes regras de herança se aplicam:

• Se pais saudáveis têm um filho doente, ambos os pais são heterozigotos e, em média, um em cada quatro filhos estará doente, um em cada dois será heterozigoto e um em cada quatro será saudável.
• Todos os filhos do pai afetado e do indivíduo genotipicamente normal são heterozigotos fenotipicamente normais.
• Em média, 1/2 dos filhos de uma pessoa doente e um portador heterozigoto são infectados, 1/3 são heterozigotos.
• Todas as crianças com dois pais doentes ficarão doentes.
• Homens e mulheres correm o mesmo risco de infecção.
• Portadores heterozigotos são fenotipicamente normais, mas são portadores da característica. Se a característica for causada por um defeito em uma proteína específica (como uma enzima), uma pessoa heterozigota geralmente apresenta uma quantidade limitada dessa proteína. Se o distúrbio for conhecido, técnicas de genética molecular podem identificar indivíduos heterozigotos fenotipicamente normais.

Parentes têm maior probabilidade de herdar o mesmo alelo mutante, razão pela qual casamentos entre parentes próximos (casamentos consanguíneos) aumentam a probabilidade de ter filhos doentes. Em um par pai-filho ou irmão-irmã, o risco de ter um filho doente aumenta devido à presença de 50% dos mesmos genes.

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Dominante ligado ao X

Traços dominantes ligados ao cromossomo X são transmitidos pelo cromossomo X. A maioria é muito rara. Homens geralmente são mais gravemente afetados, mas mulheres que carregam apenas um alelo anormal também são afetadas, porém com menor gravidade.

Em geral, as seguintes regras de herança se aplicam:

• Um homem doente transmite a característica para todas as suas filhas, mas não para seus filhos; entretanto, se um homem doente se casa com uma mulher doente, eles podem ter um filho doente.
• Mulheres heterozigotas afetadas transmitem a característica para metade de seus filhos, independentemente do sexo.
• Mulheres homozigotas afetadas transmitem a característica para todos os seus filhos.
• O dobro de mulheres doentes em comparação aos homens carregam a característica, a menos que ela tenha causado morte em homens.

A herança dominante ligada ao cromossomo X pode ser difícil de distinguir da herança autossômica dominante sem o uso de testes moleculares. Isso requer grandes linhagens genéticas, com atenção especial aos filhos de pais afetados, uma vez que a transmissão da característica de homem para homem exclui a ligação ao cromossomo X (homens transmitem apenas cromossomos Y para seus filhos). Algumas doenças dominantes ligadas ao cromossomo X causam mortalidade em homens.

Gene recessivo ligado ao X

Traços recessivos ligados ao X são transmitidos pelo cromossomo X.

Em geral, as seguintes regras de herança se aplicam:

• Quase todos os pacientes são do sexo masculino.
• Mulheres heterozigotas geralmente são fenotipicamente normais, mas, como portadoras, podem transmitir a anormalidade aos seus filhos (no entanto, a característica pode representar uma nova mutação no corpo do homem).
• Um homem doente nunca passa essa característica para seus filhos.
• Todas as filhas de um homem doente são portadoras da característica.
• Uma portadora passa o diabo para metade de seus filhos.
• A característica não é passada para as filhas de uma mãe portadora (a menos que elas tenham herdado a característica - como daltonismo - do pai), mas metade delas são portadoras.

Uma mulher afetada geralmente deve ser portadora do gene anormal em ambos os cromossomos X (homozigótica) para que a característica seja expressa, ou seja, ela deve ter um pai afetado e uma mãe com a mutação de forma heterozigótica ou homozigótica.

Ocasionalmente, o gene é expresso em certa medida em mulheres heterozigotas para mutações ligadas ao cromossomo X, mas essas mulheres raramente são tão gravemente afetadas quanto os homens que têm apenas um par de genes (hemizigotos). Mulheres heterozigotas podem ser afetadas se houver um rearranjo cromossômico estrutural (por exemplo, translocação do autossomo X, cromossomo X ausente ou destruído) ou inativação distorcida do cromossomo X. Esta última ocorre no início do desenvolvimento e geralmente envolve a inativação aleatória, porém equilibrada, do cromossomo X herdado do pai ou da mãe. Às vezes, porém, a maior parte da inativação ocorre no cromossomo X herdado de um dos pais; esse fenômeno é chamado de inativação distorcida do cromossomo X.

Codominância

Na herança codominante, o fenótipo dos heterozigotos é diferente do fenótipo de ambos os homozigotos. Cada alelo em um locus genético geralmente tem um efeito distinto. Por exemplo, a codominância é reconhecida em antígenos de grupo sanguíneo (p. ex., AB, MN), antígenos leucocitários (p. ex., DR4, DR3), proteínas séricas com diferentes mobilidades eletroforéticas (p. ex., albumina, globulina tátil) e processos enzimáticos (p. ex., paraoxonase).

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Herança multifatorial

Muitas características (como a altura) são distribuídas ao longo de uma curva parabólica (uma distribuição normal); essa distribuição é consistente com a definição poligênica de uma característica. Cada característica contribui ou diminui a característica, independentemente de outros genes. Nessa distribuição, pouquíssimas pessoas estão nos extremos e a maioria está no meio, uma vez que as pessoas não herdam múltiplos fatores agindo todos na mesma direção. Vários fatores ambientais que aceleram ou retardam o resultado final contribuem para a distribuição normal.

Muitas doenças congênitas e familiares relativamente comuns são resultado de herança multifatorial. Em uma pessoa afetada, o transtorno é a soma de fatores genéticos e ambientais. O risco de desenvolver a característica é significativamente maior em parentes de primeiro grau (que compartilham 50% dos genes da pessoa afetada) do que em parentes mais distantes, que provavelmente herdarão apenas alguns genes anormais.

Distúrbios comuns causados por múltiplos fatores incluem hipertensão, aterosclerose, diabetes, câncer, doenças da medula espinhal e artrite. Muitos genes específicos podem ser diagnosticados. Fatores de predisposição genética, incluindo histórico familiar e parâmetros bioquímicos e moleculares, podem ajudar a identificar pessoas em risco de desenvolver uma doença, permitindo a adoção de medidas preventivas.

Herança não convencional

Mosaicismo. Mosaicismo é a presença de duas ou mais linhagens celulares que diferem em genótipo ou fenótipo, mas se originam do mesmo zigoto. A probabilidade de mutação é alta durante a divisão celular em qualquer organismo multicelular de grande porte. Cada vez que uma célula se divide, estima-se que ocorram quatro ou cinco alterações no genoma. Assim, qualquer organismo multicelular de grande porte possui subclones de células com composições genéticas ligeiramente diferentes. Essas mutações somáticas — mutações que ocorrem durante a divisão celular mitótica — podem não resultar em uma característica ou doença claramente definida, mas podem ser classificadas como distúrbios que resultam em alterações irregulares. Por exemplo, a síndrome de McCune-Albright causa alterações displásicas irregulares nos ossos, anormalidades nas glândulas endócrinas, alterações pigmentares irregulares e, muito raramente, anormalidades cardíacas ou hepáticas. Se tal mutação ocorresse em todas as células, causaria morte precoce, mas os mosaicos (quimeras) sobrevivem porque os tecidos normais sustentam os tecidos anormais. Às vezes, um dos pais com um distúrbio genético único parece ter uma forma leve da doença, mas na verdade é um mosaico. Os descendentes podem ser mais gravemente afetados se herdarem uma célula embrionária com uma mutação no alelo e, portanto, apresentarem uma anormalidade em cada célula. O mosaicismo cromossômico ocorre em alguns embriões e pode ser detectado na placenta por biópsia de vilo corial. A maioria dos embriões e fetos com anormalidades cromossômicas sofre aborto espontâneo. No entanto, a presença de células normais no início do desenvolvimento pode corroborar algumas anormalidades cromossômicas, permitindo que o bebê nasça vivo.

Imprinting genômico. Imprinting genômico é a expressão diferencial do material genético, dependendo se é herdado da mãe ou do pai. A diferença na expressão resulta da ativação diferencial do gene. O imprinting genômico depende do tecido e do estágio de desenvolvimento. A expressão bialélica, ou biparental, de um alelo pode ocorrer em alguns tecidos, enquanto a expressão do alelo herdado de um dos pais ocorre em outros tecidos. Dependendo se a expressão genética é herdada da mãe ou do pai, uma nova síndrome pode surgir se o gene tiver sido genomicamente impresso. Atenção especial deve ser dada ao imprinting genômico se distúrbios ou doenças tiverem sido transmitidos entre gerações.

Disomia uniparental. A dissomia uniparental ocorre quando dois cromossomos de um par são herdados de apenas um dos pais. Isso é extremamente raro e acredita-se que seja devido ao escape trissômico. Isso significa que o zigoto originalmente tinha três cromossomos, mas um foi perdido, resultando na dissomia em questão em um terço dos casos. Efeitos de imprinting podem ocorrer devido à falta de informações sobre o outro genitor. Além disso, se houver cópias do mesmo cromossomo (isodissomia) que contenham um alelo anormal para uma doença autossômica recessiva, os indivíduos afetados correm o risco de adquirir a doença, mesmo que apenas um dos pais a seja portador.

Distúrbios de repetição de tripletos (trinucleotídeos). Um tripleto de nucleotídeos ocorre com frequência e, às vezes, apresenta muitas repetições. Acontece que o número de tripletos em um gene aumenta de geração para geração (um gene normal tem relativamente poucas repetições de tripletos). Quando um gene é transmitido de uma geração para outra, ou às vezes como resultado da divisão celular no corpo, a repetição de tripletos pode crescer e aumentar, impedindo o gene de funcionar normalmente. Esse aumento pode ser detectado por testes moleculares. Esse tipo de alteração genética não é comum, mas ocorre em alguns distúrbios (por exemplo, miotonia distrófica, retardo mental do cromossomo X frágil), especialmente aqueles que envolvem o sistema nervoso central (por exemplo, doença de Huntington).

Antecipação. A antecipação ocorre quando a doença tem um início precoce e é mais pronunciada em cada geração subsequente. A antecipação pode ocorrer quando o progenitor é um mosaico (quimera) e o filho apresenta uma mutação completa em todas as células. Também pode se manifestar em uma expansão de repetições triplas se o número de repetições e, portanto, a gravidade do dano fenotípico, aumentar a cada descendente subsequente.