Doenças mitocondriais devidas a defeitos na fosforilação oxidativa

Doenças mitocondriais causadas por defeitos no transporte de elétrons e na fosforilação oxidativa

A frequência populacional desse grupo de doenças é de 1:10.000 nascidos vivos, e as doenças causadas por um defeito no DNA mitocondrial são de aproximadamente 1:8.000.

Causas. Doenças mitocondriais causadas por defeitos no transporte de elétrons e na fosforilação oxidativa são caracterizadas por heterogeneidade genética, que se deve à dualidade do controle genético (DNA nuclear e mitocondrial) dos processos de transporte de elétrons. A grande maioria das doenças causadas por mutações nucleares na linhagem é herdada de forma autossômica recessiva, com exceção da tricopolidistrofia de Menkes.

As doenças causadas por mutações no DNA mitocondrial são herdadas pela linhagem materna (herança citoplasmática). Suas deleções, via de regra, são encontradas esporadicamente no heredograma. Distúrbios da interação intergenômica – mutações mitocondriais múltiplas codificadas pelo núcleo e depleções (redução no número de cópias de DNA) – podem ter transmissão hereditária autossômica dominante ou autossômica.

Na patogênese desse grupo de doenças, o papel principal cabe à deficiência geneticamente determinada de complexos enzimáticos da cadeia respiratória, à fosforilação oxidativa, bem como a um defeito nas proteínas estruturais mitocondriais e a distúrbios no transporte transmembrana de proteínas específicas. Como resultado, o funcionamento de todo o sistema respiratório dos tecidos é interrompido, os processos de oxidação-redução nas células são prejudicados e produtos suboxidados se acumulam nas mitocôndrias e no citoplasma, levando ao desenvolvimento de acidose láctica.

Sintomas. Uma característica das doenças associadas a um defeito na cadeia respiratória e na fosforilação oxidativa é o seu curso progressivo e a ampla faixa etária de manifestação dos sintomas clínicos – do período neonatal à idade adulta. No período neonatal ou nos primeiros 3 meses de vida, desenvolvem-se acidose láctica congênita, síndrome de Pearson, miopatia infantil fatal e benigna, tricopolidistrofia de Menkes; no primeiro ou segundo ano de vida, doença de Leigh e doença de Alpers. Após os 3 anos de idade e posteriormente, síndrome de Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropatia óptica de Leber, oftalmoplegia externa progressiva, miopatia mitocondrial, encefalopatia mioneurogastrointestinal, etc.

Os seguintes sintomas se destacam no estágio avançado da doença: síndrome respiratória e neurodepressão, atraso no desenvolvimento psicomotor, convulsões, ataxia, oftalmoplegia, diminuição da tolerância à atividade física e síndrome miopática. Além disso, sinais de danos a outros órgãos e sistemas são frequentemente adicionados: cardiovascular (cardiomiopatia, condução cardíaca prejudicada), endócrino (diabetes mellitus e insípido, disfunção tireoidiana, hipoparatireoidismo), órgãos da visão e audição (atrofia dos nervos ópticos, retinite pigmentar, catarata, perda auditiva), rins (distúrbios tubulares) e fígado (aumento do tamanho). Os pacientes frequentemente apresentam comprometimento do desenvolvimento físico e sexual.

Exames laboratoriais revelam sinais característicos de doenças mitocondriais: acidose metabólica, aumento dos níveis de ácido lático e pirúvico no sangue, cetonemia, frequentemente detectada apenas após sobrecarga de carboidratos, diminuição dos níveis de carnitina total, aumento da excreção urinária de ácidos orgânicos (ácidos lático, dicarboxílico, 3-metilglutacônico, tricarboxílico do ciclo de Krebs, etc.). Às vezes, observa-se aumento do teor de amônia no sangue e hipoglicemia. Em leucócitos ou fibroblastos, observa-se diminuição da atividade de complexos enzimáticos da cadeia respiratória.

Em biópsias de tecido muscular, a microscopia óptica revela o fenômeno característico de RRF e sinais histoquímicos de insuficiência mitocondrial (atividade reduzida das enzimas da cadeia respiratória). A microscopia eletrônica frequentemente revela mitocôndrias anormais e alterações em seu número.

O critério absoluto para dano ao mtDNA é a detecção de mutações no DNA mitocondrial (mutações pontuais, deleções únicas e múltiplas, duplicações, etc.), que podem ser detectadas por métodos modernos de análise genética molecular em biópsias de tecido muscular. No entanto, a ausência de mutação mitocondrial não exclui completamente o diagnóstico de doença mitocondrial, pois isso pode ser devido à presença de mutações raras em pacientes, dano celular e tecidual em mosaico e à possibilidade de dano ao DNA nuclear.

O diagnóstico diferencial é realizado com doenças neuromusculares, miastenia, doenças de β-oxidação prejudicada de ácidos graxos, acidemias orgânicas, miocardiopatias, diabetes mellitus, esclerose múltipla, consequências de danos perinatais ao sistema nervoso, etc.

O tratamento de crianças com doenças mitocondriais causadas por defeitos no transporte de elétrons e na fosforilação oxidativa deve ser multicomponente, com a prescrição de uma dieta adequada e diversos medicamentos. O uso combinado de medicamentos que afetam de forma diferenciada as diferentes etapas do metabolismo energético tem um efeito positivo em comparação à monoterapia com medicamentos individuais.

A peculiaridade da dietoterapia é a redução do teor de carboidratos na dieta para 10 g/kg, uma vez que o alto consumo de carboidratos de fácil digestão com comprometimento da função da cadeia respiratória aprofunda o defeito existente no metabolismo energético celular.

Para corrigir os processos de transporte de elétrons prejudicado, são prescritos coenzima Q-10 (90-200 mg/dia por pelo menos 6 meses), ácido succínico (5 mg/kg por dia, em cursos intermitentes de 3-4 dias e duração total de 3 meses) e citocromo C (4 ml por via intramuscular ou intravenosa diariamente, 3-4 cursos de 10 injeções por ano).

Corretores de transporte de elétrons são combinados com terapia de cofatores que melhora as reações enzimáticas do metabolismo energético celular (nicotinamida 60-100 mg/dia, vitaminas B1, _B2, _B6 10-20 mg/dia, biotina 1-5 mg/dia), ácido tióctico 50-100 mg/dia, preparações de levocarnitina 25-30 mg/kg por dia). Para combater a acidose, utiliza-se dimefosfona (30 mg/kg ou 1 ml de solução a 15% por 5 kg de peso corporal, 3 vezes ao dia, durante 1 mês). Antioxidantes são prescritos: vitamina E (100-200 mg/dia), ácido ascórbico (500 mg/dia).

Assim, com o acúmulo de vasta experiência no estudo da patologia mitocondrial e dos métodos de correção das disfunções mitocondriais identificadas, uma nova direção foi formada – a medicina mitocondrial – e as informações apresentadas nesta seção refletem apenas uma pequena parte do conhecimento do vasto campo da patologia humana. Muitas questões permanecem sem resposta, o que complica o desenvolvimento de métodos eficazes para o diagnóstico e tratamento dessas doenças, o que é especialmente importante para a prática pediátrica.

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