Doença de Wilson-Conovalov - Patogénese

A doença de Wilson-Konovalov é causada por um defeito genético na síntese de ceruloplasmina (oxidase de cobre) no fígado, que está relacionada às α2-globulinas. A importância da ceruloplasmina reside no fato de ela manter o cobre ligado ao sangue. O corpo recebe cerca de 2 a 3 mg de cobre por dia com os alimentos; cerca de metade dessa quantidade é absorvida no intestino, entra na corrente sanguínea, liga-se à ceruloplasmina, é transportada para os tecidos e incluída em apoenzimas específicas.

O cobre está envolvido na hematopoiese, a formação óssea. Uma pequena quantidade de cobre é encontrada no sangue na forma ionizada e é excretada na urina.

Quando a síntese de ceruloplasmina é interrompida, o nível sanguíneo de cobre não associado à ceruloplasmina aumenta, e ele começa a se depositar em órgãos e tecidos – fígado, rins, cérebro, pâncreas, etc. Isso é facilitado pelo aumento da absorção de cobre no intestino, o que também é observado nesta doença. O acúmulo de cobre suprime a atividade dos grupos sulfidrila das enzimas oxidativas, interrompe a respiração dos tecidos, a glicólise e tem um efeito tóxico no cérebro.

Mecanismos genéticos moleculares

A doença é herdada de forma autossômica recessiva. Sua prevalência é de aproximadamente 1:30.000, e a frequência de portadores do gene defeituoso é de 1:90. O gene da doença de Wilson está localizado no braço longo do cromossomo 13; ele foi clonado e estudado. O gene codifica a ATPase transportadora de cobre, que se liga a 6 átomos de cobre. A localização na célula e a função exata desse transportador não são claras. Ele pode estar envolvido na excreção de cobre pela bile ou em sua transferência para a ceruloplasmina. Atualmente, mais de 25 mutações genéticas diferentes foram identificadas na doença de Wilson. A maioria delas leva a alterações no domínio funcional da ATPase, em vez de nas regiões de ligação ao cobre. Em muitos pacientes, a mutação não pode ser identificada. Supõe-se que, com mutações que levam à violação do domínio funcional, a doença se manifeste em idade mais precoce. Na maioria dos pacientes, as mutações em cada cromossomo são diferentes, dificultando o estabelecimento de uma correspondência entre fenótipo e genótipo. A diversidade de mutações torna inadequado seu estudo em pacientes individuais para estabelecer um diagnóstico.

A análise de haplótipos, que é um estudo dos alelos de marcadores microssatélites localizados próximos ao gene defeituoso no cromossomo 13, desempenhou um papel importante no estabelecimento do locus desse gene. No entanto, mesmo após a clonagem do gene defeituoso, essa análise não perdeu sua importância e é usada para excluir a doença de Wilson nos irmãos e irmãs do paciente ou para estabelecer sua homo ou heterozigosidade para o gene defeituoso ou a norma.

Isso é importante porque portadores heterozigotos não desenvolvem a doença. Existe uma ligação entre o haplótipo e algumas mutações, o que pode ajudar a identificar novas mutações.

Ratos LEC (Long-Evans Cinnamon) são um modelo natural para o estudo da doença de Wilson. Eles apresentam acúmulo significativo de cobre no fígado, baixos níveis séricos de ceruloplasmina e hepatite aguda e, posteriormente, crônica durante os primeiros meses de vida. Essas alterações podem ser prevenidas com penicilamina. O defeito genético nesses ratos consanguíneos baseia-se na deleção do gene da ATPase transportadora de cobre, que é homólogo ao gene da doença de Wilson.

A redução da excreção de cobre pela bile na doença de Wilson, assim como em experimentos com animais, leva ao acúmulo de quantidades tóxicas de cobre no fígado e em outros tecidos. A peroxidação lipídica resulta em danos mitocondriais, que podem ser reduzidos no experimento com vitamina E.

Normalmente, neonatos apresentam níveis hepáticos de cobre significativamente elevados e níveis séricos de ceruloplasmina diminuídos. Em cobaias neonatais, os níveis de cobre tecidual e os níveis plasmáticos de proteína ligadora de cobre logo se tornam semelhantes aos de adultos. Não está claro se esse processo está relacionado a alterações na atividade do gene da doença de Wilson.

Patomorfologia

Fígado

O grau de alterações no tecido hepático pode variar - desde fibrose periportal até necrose submaciça e cirrose grave com grandes nódulos.

O exame histológico revela degeneração balonizante e células hepáticas multinucleadas, acúmulo de glicogênio e vacuolização de glicogênio nos núcleos dos hepatócitos. A infiltração gordurosa dos hepatócitos é característica. As células de Kupffer geralmente estão aumentadas. Em alguns pacientes, essas alterações são particularmente pronunciadas; corpos de Mallory são detectados, o que se assemelha ao quadro morfológico da hepatite alcoólica aguda. Em alguns pacientes, são observadas alterações hepáticas características da hepatite crônica. As alterações histológicas hepáticas na doença de Wilson não são diagnósticas, mas a detecção das alterações acima em pacientes jovens com cirrose hepática permite suspeitar dessa doença.

O método de detecção de cobre pela coloração com ácido rubeânico ou rodamina não é confiável, pois o cobre é distribuído de forma desigual e está ausente nos linfonodos regenerativos. O acúmulo de cobre geralmente ocorre nos hepatócitos periportais e é acompanhado pelo aparecimento de depósitos atípicos de lipofuscina.

Microscopia eletrônica

Mesmo em casos assintomáticos, são detectados vacúolos autofágicos e grandes mitocôndrias alteradas. A infiltração gordurosa pode estar associada a danos mitocondriais. Pode ser observada infiltração do espaço intercelular com fibras de colágeno, bem como células hepáticas claras e escuras.

Danos a outros órgãos

Nos rins, são detectadas alterações gordurosas e hidrópicas, bem como deposição de cobre nos túbulos contorcidos proximais.

O anel de Kayser-Fleischer é formado pela deposição de pigmento contendo cobre na membrana de Descemet ao longo da periferia da superfície posterior da córnea.