Disfunção endotelial em doentes com psoríase e estatinas

A psoríase é um dos problemas médicos e sociais mais importantes da dermatologia moderna. A importância desta doença deve-se à sua alta frequência populacional (2-3%), manifestações sistêmicas, resistência à terapia tradicional e uma diminuição significativa na qualidade de vida dos pacientes.

A psoríase é uma dermatose crônica recorrente de natureza multifatorial, caracterizada por hiperproliferação e comprometimento da diferenciação das células epidérmicas, além de reação inflamatória na derme. A doença é caracterizada por lesões articulares frequentes e possível envolvimento de outros órgãos no processo patológico (coração e vasos sanguíneos, olhos, intestinos e rins). A atenção especial a essa doença se deve não apenas à alta proporção de dermatoses entre outras doenças de pele, mas também ao aumento da morbidade, à frequência de casos graves, à acometimento de jovens e à incapacidade precoce dos pacientes.

A psoríase é atualmente considerada uma doença inflamatória cutânea imunomediada. Os mecanismos imunológicos de desenvolvimento são do tipo Th-1, com a resposta celular acompanhada pela expressão de interferon (IFN) α, fator de necrose tumoral (TNF) α, produção de interleucinas (IL) 1, 2, 6, 8, 17, etc.

Pacientes com diversas doenças imunomediadas, incluindo psoríase, apresentam alto risco de desenvolver comorbidades "sistêmicas", como doenças cardiovasculares (DCV), obesidade, diabetes, linfoma e esclerose múltipla. Quase metade dos pacientes com psoríase com mais de 65 anos apresenta de duas a três comorbidades. Na psoríase, as doenças cardiovasculares concomitantes são mais comuns do que na população em geral (quase 39% dos pacientes) - hipertensão arterial (1,5 vez mais frequente), doença cardíaca isquêmica, etc. Em 14% dos pacientes jovens com psoríase, a patologia cardiovascular concomitante é registrada na forma de vários distúrbios do ritmo, anomalias cardíacas menores (prolapso da válvula mitral, cordas anormalmente localizadas) e hipertensão arterial.

Um amplo estudo sobre a prevalência de DCV incluiu 130.000 prontuários de pacientes com psoríase. Na psoríase grave, a hipertensão arterial foi encontrada em 20% (no grupo controle - 11,9%), diabetes mellitus em 7,1% (no grupo controle - 3,3%), obesidade em 20,7% (no grupo controle - 13,2%), hiperlipidemia em 6% dos pacientes (no grupo controle - 3,3%). Na psoríase, observa-se uma porcentagem maior de fumantes - 30,1 (no grupo controle - 21,3%). Na dermatose mais leve, as diferenças em comparação com o controle foram menos pronunciadas, mas mantiveram significância estatística. Dados semelhantes foram obtidos na análise de pacientes com psoríase no estudo EXPRESS-II com infliximabe]. A incidência de diabetes mellitus foi de 9,9%, hipertensão arterial - 21,1%, hiperlipidemia - 18,4%, o que excede significativamente os indicadores na população em geral. Vários mecanismos de aumento da pressão arterial na psoríase foram identificados. Primeiramente, observou-se uma maior produção de endotelina-1, um poderoso fator vasoconstritor, pelos queratinócitos. Em segundo lugar, níveis aumentados de oxidação de radicais livres na psoríase levam ao comprometimento da função endotelial e da biodisponibilidade de NO.

Cientistas europeus, com base em dados retrospectivos, afirmam que a psoríase é um fator de risco independente para infarto do miocárdio. Além disso, o maior risco de infarto do miocárdio ocorre em pacientes jovens com manifestações graves de psoríase. Foi observado um aumento de 50% no risco de morte por doença cardiovascular em jovens com psoríase. A expectativa de vida desses pacientes é menor do que a de pessoas saudáveis: 3,5 anos para homens e 4,4 anos para mulheres.

A psoríase é acompanhada por aumento da frequência cardíaca tanto diurna quanto noturna, de acordo com o Holter, e arritmia supraventricular. Em casos graves de psoríase, desenvolve-se um estado de hipercoagulação.

As plaquetas aderem às células endoteliais ativadas, secretam uma série de citocinas pró-inflamatórias, criando a base para a formação precoce de uma placa aterosclerótica na psoríase.

Supõe-se que o desenvolvimento de comorbidades se baseie, muito provavelmente, na patogênese comum das doenças associadas e não dependa de fatores econômicos, acesso a cuidados médicos, etc. A inflamação desempenha um papel fundamental na patogênese de muitas doenças sistêmicas inflamatórias crônicas, incluindo psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e no desenvolvimento da aterosclerose. Na doutrina moderna da psoríase, um papel patogênico significativo é atribuído à inflamação crônica, que, juntamente com o "componente" patogênico imunopatológico (natureza imunopatológica da inflamação), leva a distúrbios metabólicos e vasculares.

De acordo com estudos clínicos, a própria psoríase pode ser um fator de risco para aterosclerose, o que é consistente com a ideia bem conhecida do papel da inflamação sistêmica crônica no desenvolvimento de doenças. Estudos clínicos e experimentais demonstraram que o papel fundamental no desenvolvimento da aterosclerose e da psoríase é desempenhado principalmente pelas mesmas citocinas (IL-1, -6, TNF-α, etc.). A razão para a associação da psoríase com a aterosclerose permanece um assunto de debate científico, mas nessas condições patológicas, podem ocorrer ativação de inflamação inespecífica generalizada e dano endotelial por radicais livres reativos, lipoproteínas de baixa densidade (LDL) oxidadas, alta pressão hidrostática, hiperglicemia, etc. A disfunção do endotélio é um dos mecanismos universais de patogênese de muitas doenças, levando ao desenvolvimento acelerado de angiopatias, aterosclerose, etc.

Há pouca informação na literatura sobre o estado funcional do endotélio vascular na psoríase. Em pacientes do sexo masculino com psoríase, foi encontrado um aumento na atividade do fator de von Willebrand, endotelina I, especialmente no processo disseminado e em combinação com a síndrome metabólica. A disfunção do endotélio em pacientes com psoríase e hipertensão arterial é provavelmente devido a uma violação da atividade do metabolismo oxidativo da L-arginina e se manifesta por uma diminuição na biodisponibilidade do NO e um alto nível de sua inativação, um estado de estresse oxidativo e uma violação do estado antioxidante. Em pacientes com psoríase, de acordo com a ultrassonografia, a função endotelial é prejudicada, a camada íntima-média é espessada em comparação com indivíduos saudáveis, o que nos permite considerar a psoríase um fator independente de aterosclerose subclínica.

O dano endotelial pode resultar de vários fatores, incluindo níveis elevados de homocisteína, LDL, resistência à insulina, etc., e seus níveis se correlacionam com a disfunção endotelial. Dados clínicos e estatísticos acumulados de estudos confirmam os fatos de distúrbios do metabolismo lipídico na psoríase, característicos do processo aterosclerótico. Dislipidemia tipo IIb, que foi combinada com psoríase grave, foi detectada em 72,3% dos pacientes com psoríase e com doença cardiovascular em 60% dos pacientes. Um perfil sérico aterogênico foi observado em pacientes do sexo masculino com psoríase e hipertensão arterial concomitante. Danos endoteliais repetidos (pressão mecânica nas paredes dos vasos na hipertensão arterial, etc.) e aumento do influxo focal de lipoproteínas plasmáticas são os principais mecanismos de aterogênese.

Demonstramos a presença de disfunção endotelial em pacientes com psoríase comum com base no estudo do conteúdo sérico de alguns fatores que danificam o endotélio e substâncias com as quais o endotélio regula o crescimento vascular. Um dos muitos marcadores bioquímicos que visam identificar a disfunção endotelial é a proteína C reativa (PCR). Em pacientes com psoríase, foi encontrado um aumento significativo no conteúdo do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no sangue. Em 83,9% dos pacientes, o nível de VEGF excedeu 200 pg/ml (mais de 3 vezes em comparação com o grupo controle). O grau de alteração neste indicador dependeu do estágio e da prevalência da dermatose, da presença de patologia concomitante (cardiovascular) e de distúrbios do metabolismo lipídico. Um aumento significativo no conteúdo de PCR foi observado em pacientes com psoríase comum. Foi encontrada uma correlação direta entre o nível de PCR e o índice PASI. O estudo dos parâmetros do espectro lipídico do soro sanguíneo permitiu-nos estabelecer distúrbios do metabolismo lipídico em 68% dos pacientes, diferenças confiáveis em CT, LDL-C, VLDL-C e TG em pacientes com menos e mais de 45 anos de idade em comparação com aqueles em indivíduos saudáveis (p < 0,05). A hipercolesterolemia foi detectada em 30,8% dos pacientes com menos de 45 anos de idade e 75,0% dos pacientes com mais de 45 anos de idade. Em 68% dos pacientes, o nível de LDL-C estava acima do normal, e hipertrigliceridemia foi detectada na maioria dos indivíduos. O conteúdo de HDL-C foi menor do que em indivíduos saudáveis em 56% dos casos, mais frequentemente em pacientes com mais de 45 anos de idade.

A escolha do tratamento para um paciente com psoríase geralmente é determinada pela gravidade da doença. Segundo algumas estimativas, o tratamento tópico é eficaz em 60 a 75% dos pacientes, mas, no caso de psoríase disseminada, é necessário o uso adicional de fototerapia, tratamento sistêmico ou uma combinação de ambos. Todos os métodos sistêmicos de tratamento da psoríase são projetados para cursos de curta duração devido à ampla gama de efeitos colaterais clinicamente significativos dos medicamentos utilizados. A terapia sistêmica não permite controlar o curso da doença por um longo período; pacientes com formas graves de psoríase frequentemente se decepcionam com a baixa eficácia do tratamento. É necessário observar o efeito da terapia sistêmica (citostáticos) da psoríase sobre o estado do endotélio vascular e, consequentemente, um risco aumentado de desenvolver complicações cardiovasculares. Assim, o tratamento com metotrexato, juntamente com a ação hepatotóxica, é acompanhado por um aumento significativo nos níveis de homocisteína, um dos marcadores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Alterações adversas no metabolismo lipídico também são características da terapia com acitretina. A ciclosporina tem efeito nefrotóxico, causando distúrbios metabólicos na forma de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Nos últimos anos, tem-se dado cada vez mais atenção ao uso de inibidores da HMG-CoA redutase - estatinas - em diversas doenças inflamatórias crônicas. Em pacientes com artrite reumatoide, foi encontrada uma associação favorável entre o uso de estatinas (sinvastatina, atorvastatina), a atividade da doença e os níveis de marcadores de inflamação - PCR, IL-6, etc. Acredita-se que as estatinas, que são agentes hipolipemiantes, também apresentem uma série de efeitos pleiotrópicos não lipídicos adicionais e possam ser utilizadas em pacientes com doenças inflamatórias crônicas da pele (esclerodermia limitada, lúpus eritematoso crônico). Os efeitos organoprotetores das estatinas - melhora da função endotelial, diminuição dos níveis de marcadores de inflamação e destruição tecidual - desenvolvem-se muito mais rapidamente do que a diminuição do colesterol total no sangue. Em pacientes com doenças inflamatórias crônicas da pele, um dos mais importantes na implementação dos mecanismos de ação das estatinas são suas propriedades imunomoduladoras. As estatinas têm a capacidade de reduzir a expressão e a ação de diversas moléculas na superfície dos leucócitos, bloquear a migração transendotelial e a quimiotaxia de neutrófilos e a secreção de algumas citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e INF-γ.

Em 2007, foram apresentados os resultados do primeiro estudo com sinvastatina em pacientes com psoríase. O tratamento com sinvastatina em 7 pacientes durante 8 semanas resultou em uma redução significativa no índice PASI em 47,3%, bem como em uma melhora na qualidade de vida de acordo com a escala DLQJ. O tratamento de 48 pacientes com psoríase disseminada e hipertensão arterial com atorvastatina em combinação com a terapia padrão reduziu significativamente os níveis de CT, TG e LDL, bem como o índice PASI, ao final do primeiro mês de tratamento. Ao sexto mês de tratamento, observou-se um novo aumento no efeito clínico.

A rosuvastatina é uma estatina de última geração, um inibidor totalmente sintético da HMG-CoA redutase. O fármaco tem a meia-vida mais longa entre todas as estatinas e é a única estatina minimamente metabolizada pelo sistema do citocromo P450, sendo, portanto, baixa a probabilidade de interação com diversos fármacos. Essa propriedade da rosuvastatina facilita sua administração como parte de terapias complexas para pacientes. As moléculas da rosuvastatina são mais hidrofílicas do que as moléculas da maioria das outras estatinas, altamente seletivas para as membranas dos hepatócitos e têm um efeito inibitório mais pronunciado sobre a síntese de LDL-C do que outras estatinas. Uma das principais características da rosuvastatina é sua eficácia hipolipemiante já na dose inicial (10 mg por dia), que aumenta com o aumento da dose até o máximo. Também foi estabelecido que o fármaco é capaz de aumentar de forma confiável o nível de HDL-C, que é um marcador independente de risco cardiovascular, sendo superior à atorvastatina nesse efeito. O poderoso potencial anti-inflamatório da rosuvastatina pode ser explicado por sua capacidade de entrar na circulação sistêmica em concentrações muito altas, enquanto outras estatinas “funcionam” apenas no fígado.

A experiência com o uso de rosuvastatina (na dose de 10 mg) em terapia combinada em 24 pacientes com psoríase comum, com idades entre 47 e 65 anos, indica não apenas um efeito hipolipemiante, mas também um efeito anti-inflamatório do medicamento ao final da quarta semana. Durante o tratamento com rosuvastatina, foi obtida uma redução significativa nos níveis de VEGF (36,2%) e PCR (54,4%), CT (25,3%), TG (32,6%) e LDL-C (36,4%) em relação aos valores anteriores ao tratamento. Observou-se uma redução significativa no valor do índice PASI (de 19,3 ± 2,3 para 11,4 ± 1,1 pontos).

Vale ressaltar que não foram detectados efeitos colaterais, bem como alterações nos níveis de transaminases hepáticas, bilirrubina e glicemia durante o uso de rosuvastatina.

Assim, a terapia com rosuvastatina resultou não apenas na diminuição das frações lipídicas aterogênicas e dos fatores inflamatórios, mas também na diminuição do nível do fator de crescimento endotelial vascular. A ausência de correlação entre PCR e VEGF sugere que a diminuição do VEGF seja um efeito direto do fármaco, e não um efeito mediado pelo efeito sobre os lipídios sanguíneos e os fatores inflamatórios. Já foi comprovado que os efeitos das estatinas são multifacetados — elas têm um efeito positivo no espectro lipídico, no crescimento tumoral, inibindo o desenvolvimento desse processo e têm um efeito pleiotrópico favorável (incluindo melhora da função endotelial, aumento da bioatividade do óxido nítrico e possivelmente estabilização da placa psoriática e aterosclerótica devido à inibição da angiogênese nelas). Considerando os efeitos das estatinas descritos acima, bem como a segurança de seu uso, a possibilidade de administração oral e o custo relativamente baixo, parece apropriado usá-las na psoríase.

EI Sarian. Disfunção endotelial em pacientes com psoríase e estatinas // International Medical Journal - N.º 3 - 2012

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