Disfunção endotelial em pacientes com psoríase e estatinas

A psoríase é um dos problemas médicos e sociais mais importantes da dermatologia moderna. O significado desta doença é devido à sua alta freqüência populacional (2-3%), manifestações sistêmicas, torpidez da terapia tradicional, uma diminuição significativa na qualidade de vida dos pacientes.

A psoríase é uma dermatose recorrente crônica de natureza multifatorial caracterizada por hiperproliferação e violação da diferenciação de células epidérmicas, uma reação inflamatória na derme. Para a doença é caracterizada por danos freqüentes nas articulações e possível envolvimento no processo patológico de outros órgãos (coração e vasos sanguíneos, olhos, intestinos, rins). Uma atenção especial a esta doença deve-se não apenas à alta gravidade específica da dermatose entre outras doenças da pele, mas também ao aumento da morbidade, ao aumento nos casos de curso intenso, à lesão de jovens e à incapacidade precoce dos pacientes.

Atualmente, a psoríase é considerada uma doença inflamatória da pele imunomediada. Os mecanismos imunológicos são de Th-1 tipo, em que a resposta celular é acompanhada pela expressão de interferão (IFN) y, factor de necrose tumoral (SIF) e, a produção de interleucinas (IL) 1, 2, 6, 8, 17 e assim por diante. D.

Pacientes com várias doenças imunomediadas, incluindo a psoríase, apresentam alto risco de desenvolver comorbidade "sistêmica", por exemplo, doenças cardiovasculares (DCV), obesidade, diabetes, linfoma, esclerose múltipla. Quase metade dos pacientes com psoríase com mais de 65 anos de idade têm 2-3 doenças comórbidas. Na psoríase são mais provável do que a população em geral, há doença cardiovascular concomitante (quase em 39% dos pacientes.) - hipertensão arterial (1,5 vezes mais provável), doença cardíaca isquémica, etc. Em 14% dos doentes com psoríase jovem cardiovascular concomitante conectado - Patologia vascular na forma de vários distúrbios do ritmo, pequenas anormalidades cardíacas (prolapso da valva mitral, cordas anormalmente localizadas), hipertensão arterial.

Um estudo importante sobre a prevalência de DCV estudou 130 mil casos de pacientes com psoríase. Na psoríase grave, a hipertensão arterial foi encontrada em 20% (no grupo controle - em 11,9%), diabetes em 7,1% (no grupo controle - em 3,3%), obesidade em 20,7% (no controle - em 13,2%), hiperlipidemia - em 6% dos pacientes (em controle - em 3,3%). Na psoríase, uma porcentagem maior de fumantes - 30,1 (no controle - 21,3%). Com um fluxo mais leve de dermatose, as diferenças em relação ao controle são menos pronunciadas, mas permaneceram estatisticamente significativas. Dados similares foram obtidos na análise de pacientes com psoríase no estudo EXPRESS-II com infliximab]. A incidência de diabetes mellitus foi de 9,9%, hipertensão arterial 21,1%, hiperlipidemia 18,4%, significativamente maior do que na população geral. Vários mecanismos de aumento da pressão arterial na psoríase foram revelados. Primeiro, observou-se maior produção de queratinócitos de endotelina-1, um potente fator vasoconstritor. Em segundo lugar, um aumento do nível de oxidação de radicais livres na psoríase leva à ruptura da função endotelial e à biodisponibilidade do NO.

Cientistas europeus, com base em dados retrospectivos, argumentam que a psoríase é um fator de risco independente para o infarto do miocárdio. E os pacientes jovens com manifestações graves de psoríase apresentam maior risco de infarto do miocárdio. Foi notado um aumento no risco de morte por DCV em 50% em jovens que sofrem de psoríase. A expectativa de vida de tais pacientes é menor do que a dos indivíduos saudáveis: homens - 3,5 anos, mulheres - 4,4 anos.

A psoríase é acompanhada por um aumento da freqüência cardíaca, tanto no dia como à noite, de acordo com o monitoramento holter, distúrbios do ritmo supraventricular. Na psoríase grave, desenvolve-se um estado hipercoagulável.

As plaquetas aderem às células endoteliais ativadas, segregam uma série de citocinas pró-inflamatórias, criando a base para a formação precoce de uma placa aterosclerótica na psoríase.

Acredita-se que o desenvolvimento de condições co-mórbidas, o mais provável, com base nas doenças generalidade patogênese combinadas e não depende de fatores econômicos, o acesso aos cuidados de saúde e outros. A inflamação desempenha um papel fundamental na patogênese de muitas doenças crônicas inflamatória sistêmica, incluindo psoríase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico , bem como no desenvolvimento da aterosclerose. A moderna doutrina da psoríase papel patogénico importante para a inflamação crónica, a qual, juntamente com imunopatológica "componente" patogenética (natureza imunopatológica de inflamação) leva a desordens metabólicas e vasculares.

De acordo com estudos clínicos, em si psoríase como um todo pode ser factor de risco para a aterosclerose, o que é consistente com a representação conhecida da participação de inflamação sistémica crónica no desenvolvimento de doenças. Os estudos clínicos e experimentais têm mostrado que um papel chave no desenvolvimento da aterosclerose, e psoríase jogar vantajosamente as mesmas citoquinas (IL-1, -6, TNF e um m. P.). A causa da associação psoríase com aterosclerose continua a ser um assunto de debate científico, mas nestas condições patológicas podem ocorrer activação generalizada inflamação não específica e dano endotelial reactivos radicais livres por lipoproteínas oxidadas de baixa densidade (LDL) e de alta pressão hidrostática, hiperglicemia e assim por diante. Função N. Prejudicada O endotélio é um dos mecanismos universais da patogênese de muitas doenças, leva a um desenvolvimento acelerado de angiopatias, aterosclerose t. D.

Na literatura existem poucas informações sobre o estado funcional do endotélio vascular na psoríase. Em pacientes com psoríase de homens, foi estabelecido um aumento na atividade do fator de von Willebrand, endotelina I, especialmente no processo prevalente e combinação com síndrome metabólica. A disfunção endotelial em pacientes com psoríase e hipertensão arterial provavelmente deve-se a uma violação da atividade do metabolismo oxidativo da L-arginina e é manifestada por uma diminuição da biodisponibilidade de N0 e seu alto nível de inativação, estresse oxidativo e estado antioxidante. Em pacientes com psoríase, de acordo com a ultra-sonografia, a função endotelial é prejudicada, a camada íntima-média é engrossada em comparação com indivíduos saudáveis, o que permite considerar a psoríase como um fator independente de aterosclerose subclínica.

O dano ao endotélio pode ser o resultado da ação de vários fatores, incluindo níveis aumentados de homocisteína, LDL, resistência à insulina, etc., seu nível se correlaciona com a disfunção endotelial. Os dados acumulados de pesquisa clínico-estatística confirmam os fatos de transtornos do metabolismo lipídico na psoríase, característica do processo aterosclerótico. Em 72,3% dos pacientes com psoríase, detectou-se um tipo de dislipidemia de IIb, que foi associada a psoríase grave, em 60% dos pacientes com DCV. Com a hipertensão arterial concomitante, pacientes com psoríase de homens apresentavam perfil sérico aterogênico. Danos repetidos ao endotélio (pressão mecânica nas paredes dos vasos sanguíneos com hipertensão arterial, etc.) e aumento do fluxo focal de lipoproteínas plasmáticas são os principais mecanismos de aterogênese.

Mostramos a presença de disfunção endotelial em pacientes com psoríase comum, com base no estudo do conteúdo de certos fatores prejudiciais endoteliais no soro e das substâncias pelas quais o endotélio regula o crescimento do vaso. Um dos muitos marcadores bioquímicos destinados a detectar a disfunção endotelial é a proteína C-reativa (PCR). Em pacientes com psoríase, um aumento significativo no conteúdo do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no sangue foi estabelecido. Em 83,9% dos pacientes, o nível de VEGF excedeu 200 pg / ml (mais de 3 vezes o grupo controle). O grau de mudança nesse indicador dependia do estágio e da prevalência da dermatose, da presença de patologia (cardiovascular) concomitante, distúrbios do metabolismo lipídico. Observou-se um aumento significativo da PCR em pacientes com psoríase avançada. Observou-se uma correlação direta entre o nível de CRP e o índice PASI. O estudo do perfil lipídico do soro sanguíneo permitiu estabelecer violações do metabolismo lipídico em 68% dos pacientes, diferenças significativas em CH, LDL, colesterol e TG em pacientes antes e após 45 anos em comparação com aqueles em indivíduos saudáveis (p <0,05) . A hipercolesterolemia foi detectada em 30,8% dos pacientes menores de 45 anos e 75,0% em pacientes com idade superior a 45 anos. Em 68% dos pacientes, o nível de colesterol LDL foi maior do que o normal, a maioria dos pacientes apresentava hipertrigliceridemia. O conteúdo do colesterol HDL foi menor em indivíduos saudáveis em 56% dos casos, mais frequentemente em pacientes com idade superior a 45 anos.

A escolha de um método de tratamento de um paciente com psoríase, como regra, é determinada pela gravidade da doença. De acordo com algumas estimativas, 60-75% dos pacientes têm tratamento externo efetivo, mas com psoríase avançada, é necessário o uso adicional de fototerapia, tratamento sistêmico ou uma combinação destes. Todos os métodos sistêmicos de tratamento da psoríase são projetados para cursos curtos devido a um espectro significativo de efeitos colaterais clinicamente significativos de medicamentos utilizados. A terapia sistêmica não permite monitorar o curso da doença por um longo tempo, os pacientes com formas graves de psoríase são muitas vezes decepcionados pela baixa eficácia do tratamento. Deve notar-se o efeito da terapia sistêmica (citostáticos) da psoríase no estado do endotélio vascular e, consequentemente, um risco aumentado de desenvolver complicações cardiovasculares. Assim, o tratamento com metotrexato, juntamente com um efeito hepatotóxico, é acompanhado por um aumento significativo no nível de homocisteína, um dos marcadores do risco de desenvolver doenças cardiovasculares. Alterações adversas no metabolismo lipídico são caracterizadas por terapia com acitretina. A ciclosporina tem um efeito nefrotóxico, causa distúrbios metabólicos sob a forma de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Nos últimos anos, é dada mais atenção ao uso de inibidores de HMG-CoA redutase - estatinas para várias doenças inflamatórias crônicas. Em pacientes com artrite reumatóide, encontrou-se associação favorável entre tomar estatinas (sinvastatina, atorvastatina), atividade da doença e níveis marcadores de inflamação - CRP, IL-6, etc. Existe uma opinião de que as estatinas relacionadas aos fármacos hipolipemiantes têm uma série de efeitos adicionais não lipídicos, pleiotrópicos e podem ser utilizados em pacientes com doenças inflamatórias crônicas da pele (esclerodermia limitada, lúpus eritematoso crônico). Efeitos organoprotetores de estatinas - melhoria da função endotelial, redução dos níveis de marcadores de inflamação, destruição de tecidos - desenvolvimento muito mais rápido do que o conteúdo de OKHS do sangue diminui. Em pacientes com doenças inflamatórias crônicas da pele, uma das mais importantes na realização dos mecanismos de ação das estatinas são suas propriedades imunomoduladoras. As estatinas têm a capacidade de reduzir a expressão e a ação de várias moléculas na superfície dos leucócitos, são capazes de bloquear a migração transendotelial e a quimiotaxia dos neutrófilos, a secreção de algumas citocinas pró-inflamatórias, como o TNF a, o INF-γ.

Em 2007, são apresentados os resultados do primeiro estudo de simvastatina em pacientes com psoríase. Terapia com simvastatina 7 pacientes por 8 semanas resultou em uma diminuição significativa no índice PASI em 47,3%, bem como uma melhora na qualidade de vida na escala DLQJ. O tratamento com atorvastatina 48 pacientes com psoríase avançada e hipertensão arterial em combinação com terapia padrão reduziram significativamente o conteúdo de OXC, TG e LDL, o índice PASI no final do 1º mês de tratamento. No sexto mês de terapia, observou-se um aumento adicional do efeito clínico.

A rosuvastatina é uma estatina da última geração, um inibidor totalmente sintético da HMG-CoA redutase. A droga tem a meia-vida mais longa entre todas as estatinas e é a única estatina que é minimamente metabolizada pelo sistema do citocromo P450 e, portanto, a probabilidade de sua interação com muitas drogas é baixa. Esta propriedade da rosuvastatina facilita o seu compromisso como parte da terapia complexa dos pacientes. As moléculas de Rosewastatina são mais hidrofílicas do que as moléculas da maioria das outras estatinas, altamente seletivas para as membranas dos hepatócitos e têm um efeito inibitório mais pronunciado na síntese de colesterol LDL do que outras estatinas. Uma das principais características da rosuvastatina é a sua eficácia de redução de lipídios já na dose inicial (10 mg por dia), o que aumenta com o aumento da dose ao máximo. Também é estabelecido que a droga é capaz de aumentar de forma confiável o nível de colesterol HDL, que é um marcador independente de risco cardiovascular, e por este efeito é superior à atorvastatina. O poderoso potencial antiinflamatório da rosuvastatina pode ser explicado pela sua capacidade de entrar na circulação sistêmica em concentrações muito altas, enquanto outras estatinas "funcionam" apenas no fígado.

A experiência de utilização na terapia complexa de 24 pacientes com psoríase comum com idade de 47-65 anos de rosuvastatina (em uma dose de 10 mg) indica não apenas o efeito hipolipemiante, mas também o efeito antiinflamatório do medicamento no final da 4ª semana. Durante o tratamento com rosuvastatina, houve redução significativa nos níveis de VEGF (36,2%) e CRP (54,4%), OCS (25,3%), TG (32,6%), colesterol LDL (por 36, 4%) em relação aos indicadores de pré-tratamento. Houve uma diminuição significativa no índice PASI (de 19,3 ± 2,3 para 11,4 ± 1,1 pontos).

Deve notar-se que não foram detectados efeitos colaterais, bem como alterações no nível de transaminases hepáticas, bilirrubina e glicemia no fundo da rosuvastatina.

Assim, a terapia com rosuvastatina conduziu não apenas a uma diminuição das frações lipídicas aterogênicas e fatores inflamatórios, mas também a uma diminuição no nível do fator de crescimento endotelial vascular. A falta de correlação entre CRP e VEGF sugere que uma diminuição no VEGF é direta e não mediada pelo efeito sobre os lipídios sanguíneos e os fatores de inflamação pelo efeito da droga. Actualmente, revelou-se que os efeitos das estatinas multifacetada - que eles têm um efeito positivo sobre o perfil lipídico, crescimento neoplásico, inibindo o desenvolvimento deste processo, tem um efeito benéfico efeitos pleiotrópicos (incluindo a melhoria da função endotelial, aumentar a bioactividade de óxido nítrico pode estabilizar psoríase e placas ateroscleróticas por consideração a inibição da angiogênese neles). Dado os efeitos acima descritos das estatinas, bem como a segurança de seu uso, a possibilidade de administração oral e um custo relativamente baixo, parece apropriado usá-los na psoríase.

EI Sarian. Disfunção do endotélio em pacientes com psoríase e estatinas // International Medical Journal - №3 - 2012

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