Disqueratose congénita: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A primeira descrição de disceratose congênita (congênita) (disqueratose congênita) foi feita pelo dermatologista Zinsser em 1906 e, na década de 1930, foi complementada pelos dermatologistas Kohl e Engman, portanto, outro nome para essa forma rara de patologia hereditária é “síndrome de Zinsser-Kohl-Engman”.

Disceratose congênita (sin. síndrome de Zinsser-Engmann-Cole) é uma doença rara herdada na maioria dos casos de forma recessiva ligada ao cromossomo X, o gene patológico está localizado em Xq28.

Sintomas de disceratose congênita (congênita)

Os principais sintomas clínicos são poiquilodermia, alterações distróficas nas unhas e leucoplasia nas mucosas da cavidade oral e genitais. Ceratose nas palmas das mãos e plantas dos pés, defeitos nos cabelos, dentes, tecido ósseo e muscular, olhos e outros órgãos são frequentemente observados. Há alterações sanguíneas semelhantes à anemia de Fanconi e associadas à hipoplasia da medula óssea. Há uma tendência aumentada ao desenvolvimento de tumores malignos, inclusive na zona de leucoplasia. Homens são mais frequentemente afetados. A causa da doença é desconhecida. Há evidências de interrupção dos processos de divisão celular, instabilidade cromossômica com aumento da troca de cromátides irmãs e quebras nos loci 2q33 e 8q22, o que sugere a localização do oncogene nesses pontos.

Há evidências de defeitos nas células-tronco da medula óssea e uma resposta imunológica inadequada.

A tríade diagnóstica clássica da disceratose congênita consiste nos seguintes sintomas: hiperpigmentação reticular da pele da face, pescoço e ombros, distrofia das unhas e leucoplasia das mucosas. No total, cerca de 200 casos de disceratose congênita foram descritos. Três quartos dos casos são herdados de forma recessiva ligada ao cromossomo X, o restante é autossômico recessivo ou autossômico dominante. De acordo com os tipos de herança, a proporção de homens para mulheres é de 4,7:1. Curiosamente, casos de herança autossômica recessiva e autossômica dominante podem, na verdade, representar casos de herança ligada ao cromossomo X com inativação assimétrica do cromossomo X em portadoras do sexo feminino, quando apenas o cromossomo X portador da mutação do gene para disceratose congênita está ativo. Um dos genes para disceratose congênita é mapeado na região Xq28 e é chamado de disquerina. Um papel da disquerina na inibição da apoptose de células que a expressam foi postulado.

É importante observar a notável variação na idade no momento do diagnóstico. De modo geral, parece que a variante autossômica dominante da disceratose congênita é mais branda do que as variantes ligadas ao cromossomo X e autossômica recessiva.

Aproximadamente 85% dos pacientes desenvolvem anemia aplástica, tornando a disceratose congênita a segunda forma constitucional mais comum de insuficiência da medula óssea, depois da anemia de Fanconi. Alterações na pele e nos anexos cutâneos são mais frequentemente detectadas nos primeiros 10 anos de vida, sendo as alterações nas unhas particularmente típicas: a princípio, tornam-se quebradiças, adquirem estrias longitudinais e assemelham-se a unhas afetadas por um fungo. Com a idade, as alterações nas unhas progridem e, frequentemente, na segunda década de vida, as lâminas ungueais individuais desaparecem completamente, o que é especialmente típico para o quinto dedo. A despigmentação reticular é variável - desde um padrão efêmero de malha acinzentada da pele até grandes áreas de despigmentação, com cerca de 4 a 8 mm de diâmetro, sobre um fundo escuro hiperpigmentado. A despigmentação reticular é especialmente pronunciada na região do pescoço e do tórax. A leucoplasia da mucosa oral surge mais frequentemente na segunda década de vida. Uma característica de todas as manifestações cutâneas da disceratose congênita é o seu agravamento com a idade. Via de regra, os sinais de displasia ectodérmica aparecem vários anos antes do desenvolvimento da citopenia. Às vezes, o diagnóstico de disceratose congênita é estabelecido após o aparecimento de alterações hematológicas, embora a análise retrospectiva geralmente permita identificar uma manifestação mais precoce de outros sinais característicos. Deve-se notar que também foram descritos casos de aparecimento de alterações cutâneas características após o desenvolvimento de anemia aplástica. Além da tríade diagnóstica clássica, muitas anomalias de derivados ectodérmicos foram descritas em pacientes com disceratose congênita, às vezes resultando em combinações clínicas bastante peculiares que levam os pacientes a consultar médicos de diversas especialidades.

A idade média do diagnóstico de aplasia hematopoiética na disceratose congênita é de cerca de 8 anos, coincidindo aproximadamente com a idade de manifestação da pancitopenia na anemia de Fanconi. Os primeiros sintomas clínicos mais comuns são sangramentos nasais recorrentes devido à trombocitopenia progressiva, que frequentemente precede o aparecimento de anemia e neutropenia em vários anos. As características hematológicas da anemia aplástica na disceratose congênita não apresentam características específicas – juntamente com a pancitopenia, são detectados macrocitose e aumento da concentração de Hb F. Se o exame da medula óssea for realizado na fase inicial da doença, sua celularidade pode estar aumentada, mas posteriormente, com o aumento da citopenia, a celularidade da medula óssea inevitavelmente diminui.

Na disceratose congênita, os derivados de todas as três camadas germinativas são afetados - entoderme, mesoderme e ectoderme. Entre as anomalias descritas na disceratose congênita, é interessante notar a imunodeficiência progressiva grave, às vezes combinada com hipoplasia cerebelar ( síndrome de Hoyeraall-Hreidarsson), uma tendência a desenvolver cirrose e fibrose do fígado e pulmões, bem como uma predisposição a neoplasias malignas. Tumores malignos foram registrados em mais de 20 pacientes com disceratose congênita, sendo a orofaringe e o trato gastrointestinal os mais afetados, com adenocarcinomas e carcinomas de células escamosas predominando de acordo com o tipo histológico.

Ao contrário da anemia de Fanconi, estudos de sensibilidade a clastógenos bifuncionais em células de pacientes com disceratose congênita de todos os tipos de herança (diepoxibutano, mitomicina ou mostarda nitrogenada) não revelam um aumento no número de anormalidades cromossômicas, o que permite uma clara diferenciação entre essas duas doenças, por vezes fenotipicamente semelhantes. O tratamento conservador da insuficiência da medula óssea na disceratose congênita é muito difícil e não se mostrou promissor até o momento. Em alguns pacientes, a melhora transitória da hematopoiese pode ser alcançada com andrógenos.

Patomorfologia. Revelam um leve afinamento da epiderme, hiperceratose leve, pigmentação irregular da camada basal e, na derme, um aumento no número de melanófagos, frequentemente localizados perivascularmente na camada papilar e na parte superior da camada reticular, às vezes também encontrados no tecido subcutâneo.

Na parte superior da derme, observam-se infiltrados em faixas ou focais de natureza linfo-histiocitária. V. G. Kolyadenko et al. (1979) observaram uma ruptura na estrutura das fibras colágenas na forma de homogeneização e fragmentação das fibras elásticas.

Tratamento da disceratose congênita

A experiência do transplante alogênico de medula óssea na disceratose congênita é contraditória: o enxerto pode ser realizado na grande maioria dos pacientes, mas a mortalidade anormalmente alta por GVHD e doença veno-oclusiva do fígado, rins e pulmões limita o uso desse método. Muito provavelmente, a radioquimioterapia em altas doses e a reação da doença enxerto versus hospedeiro aceleram a evolução natural dos derivados afetados do meso e endoderma, uma vez que, em pacientes com disceratose congênita, casos de doença veno-oclusiva e cirrose hepática idiopática, bem como pneumonia intersticial idiopática, foram descritos como variantes da evolução natural da doença e fora do contexto do TMO alogênico. Outro obstáculo ao sucesso do transplante de medula óssea é a possível utilização de um irmão como doador que também sofre de disceratose congênita, mas que ainda não apresentou sintomas da doença.

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