Diagnóstico de lesões hepáticas induzidas por medicamentos

Danos hepáticos induzidos por medicamentos são mais frequentemente causados por antibióticos, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), medicamentos cardiovasculares, neurológicos e psicotrópicos, ou seja, praticamente todos os medicamentos modernos. É importante presumir que qualquer medicamento pode causar danos hepáticos e, se necessário, entrar em contato com os fabricantes e organizações responsáveis pela segurança dos medicamentos utilizados.

Ao entrevistar o paciente ou seus familiares, é necessário descobrir a dose, o método e a duração da administração dos medicamentos, bem como seu uso no passado.

A lesão hepática induzida por medicamentos geralmente ocorre de 5 a 90 dias após o início da administração do medicamento. Um efeito positivo da suspensão do medicamento é indicado quando a atividade das transaminases diminui em 50% em até 8 dias após a suspensão. A administração repetida do medicamento é inaceitável. No entanto, a lesão hepática repetida devido à administração acidental serve como evidência de hepatotoxicidade do medicamento.

Doenças hepáticas de outras etiologias são excluídas: hepatite (A, B, C) e doença hepática autoimune, bem como obstrução biliar.

Em casos complexos, a biópsia hepática pode auxiliar no diagnóstico. A lesão hepática induzida por medicamentos é caracterizada por esteatose hepática, granulomas, lesão do ducto biliar, necrose zonal e alterações inespecíficas nos hepatócitos.

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Zona de necrose de hepatócitos 3

Danos às células hepáticas raramente são causados pelo próprio fármaco; geralmente são causados por um metabólito tóxico. Enzimas metabolizadoras de fármacos ativam a forma quimicamente estável do fármaco, convertendo-a em metabólitos polares. Esses metabólitos, que são poderosos agentes alquilantes, arilantes ou acetilantes, ligam-se covalentemente a moléculas hepáticas essenciais para a função dos hepatócitos, resultando em necrose. Isso é seguido pela depleção de substâncias desintoxicantes intracelulares, particularmente a glutationa. Além disso, reações oxidativas envolvendo o citocromo P450 produzem metabólitos com um elétron desemparelhado, os chamados radicais livres. Eles podem se ligar covalentemente a proteínas e ácidos graxos insaturados nas membranas celulares e, ao causar peroxidação lipídica (LPO), levar a seus danos. Como resultado da concentração excessiva de cálcio no citosol e da supressão da função mitocondrial, o hepatócito morre. A necrose é mais pronunciada na zona 3, onde se observa a maior concentração de enzimas metabolizadoras de fármacos e a pressão de oxigênio no sangue sinusoide é mínima. Desenvolve-se fígado gorduroso dos hepatócitos, mas a reação inflamatória é insignificante.

Táticas para lesão hepática induzida por drogas

	Notas
Suspeita de qualquer droga	O fabricante e as organizações responsáveis pela segurança dos medicamentos utilizados devem ser contatados.
Histórico de drogas	Descubra todos os medicamentos que está tomando, sua dosagem, duração e uso anterior
Parando a recepção	Diminuição rápida dos níveis de transaminases
Consulta de acompanhamento	Geralmente ingestão acidental; ingestão intencional é rara
Exclusão de outras doenças hepáticas	Hepatite A, B, C e autoimune; obstrução biliar
Biópsia hepática	Se necessário; fígado gorduroso, granulomas, hepatite zonal, danos ao ducto biliar são característicos

A necrose hepática é dose-dependente. Esta condição pode ser reproduzida em experimentos com animais. Outros órgãos também são afetados, sendo a lesão renal frequentemente a mais grave. Icterícia transitória leve é observada em casos leves. O exame bioquímico revela um aumento significativo na atividade das transaminases. O PV aumenta rapidamente. A microscopia óptica do fígado mostra necrose claramente delimitada da zona 3, alterações gordurosas difusas e uma reação inflamatória leve. Às vezes, é detectada fibrose periportal pronunciada. Um exemplo típico de tal reação é a intoxicação por paracetamol.

A gravidade da necrose da zona 3 pode ser desproporcional à dose do fármaco administrado. O mecanismo de necrose nesses casos não pode ser explicado por um efeito citotóxico direto do fármaco; presume-se que haja idiossincrasia em relação aos seus metabólitos. O halotano às vezes causa necroses zonais ou maciças em fusão, bem como uma reação inflamatória. Os produtos da diminuição do metabolismo, que ocorrem tanto com a oxidação quanto com a redução do fármaco, podem ter alta capacidade reativa. Independentemente do método de formação, todos os metabólitos podem se ligar a macromoléculas celulares e causar peroxidação lipídica e inativação de enzimas, tanto aquelas envolvidas no metabolismo do fármaco quanto aquelas não envolvidas.