Diagnóstico de distúrbios monogênicos

Os defeitos monogênicos (determinados por um gene) são observados com mais freqüência do que defeitos cromossômicos. O diagnóstico de doenças geralmente começa com a análise de dados clínicos e bioquímicos, o pedigree do proband (a pessoa que primeiro descobriu o defeito), o tipo de herança. As doenças monogênicas podem ter autossômicos dominantes, autossômicos recessivos e tipos de herança X-ligados. Foram identificados mais de 4.000 transtornos monogênicos.

Transtornos autosomais dominantes. As doenças dominantes são doenças hereditárias, manifestadas no estado heterozigótico, ou seja, na presença de um único gene anômalo (um alelo mutante). Para doenças com tipo de herança autossômico dominante, as características a seguir são características.

• Cada um afetou um dos pais (exceto as mutações que surgiram de novo ).
• Em uma pessoa afetada que é casada com um cônjuge saudável, em média, metade das crianças está doente e a outra metade é saudável.
• Em crianças saudáveis afetadas, crianças próprias e netos são saudáveis.
• Homens e mulheres são afetados com a mesma freqüência.
• A doença se manifesta em todas as gerações.

Os distúrbios automossais recessivos são clinicamente manifestados apenas no estado homozigoto, isto é, se houver uma mutação em ambos os alelos deste locus genético. Para doenças com um tipo de herança autossômica recessiva, as características a seguir são características.

• O nascimento de uma criança doente nos pais fenotipicamente normais significa que o pai ea mãe são heterozigotos para o gene anormal [de um quarto de seus filhos vai se surpreender (homozigoto para o gene anormal), três quartos - Saúde (dois trimestres de heterozigotos, homozigotos para um quarto do gene normal)].
• Quando uma pessoa entra em casamento com uma doença recessiva e uma pessoa com um genótipo normal, todos os seus filhos serão fenotípicamente saudáveis, mas heterocigotos para o gene patológico.
• Quando um paciente e transportador heterocigotos se casam, a metade de seus filhos estará doente, meio saudável, mas heterocigotos para o gene patológico.
• Quando dois pacientes com a mesma doença recessiva se casar, todos os seus filhos estarão doentes.
• Homens e mulheres são afetados com a mesma freqüência.
• Os indivíduos heterosseigíveis são fenotípicamente normais, mas são portadores de uma cópia do gene mutante.

Distúrbios ligados ao X. Uma vez que os genes defeituosos estão localizados no cromossomo X, as manifestações clínicas e a gravidade da doença são diferentes em homens e mulheres. Nas mulheres, existem dois cromossomos X, para que eles possam ser heterossexuais ou homozigotos para um gene mutante, daí a probabilidade de desenvolver uma doença neles depende de sua recessividade / dominância. Nos homens, apenas um cromossomo X, então eles herdaram a doença genética patológica em todos os casos, independentemente da recessividade ou dominância do gene defeituoso.

Para a herança dominante ligada ao X, os seguintes recursos são característicos.

• Os homens afetados transmitem a doença a todas as suas filhas, mas não aos filhos.
• As mulheres heterossexuais transmitem a doença à metade de seus filhos, independentemente do seu gênero.
• Mulheres homozigotas transmitem a doença a todos os filhos.

Para a herança recessiva ligada ao X, os seguintes recursos são característicos.

• Quase exclusivamente homens estão doentes.
• A mutação é sempre transmitida através de uma mãe heterozigótica, que é fenotípicamente saudável.
• Um homem doente nunca transmite uma doença a seus filhos.
• Todas as filhas de um homem doente serão portadores heterocigotos.
• A transportadora feminina transmite a doença a metade de seus filhos, nenhuma das suas filhas ficará doente, mas metade deles será transportadora.

Para diagnosticar doenças hereditárias monogênicas, são utilizados métodos de diagnóstico de DNA direto e indireto. O uso de métodos de diagnóstico direto é possível somente para genes clonados com uma sequência de nucleótidos conhecida de DNA de código completo. Ao usar métodos diretos (sondas de DNA, PCR), o objeto da análise molecular é o próprio gene, mais precisamente a mutação desse gene, cuja identificação constitui a principal tarefa de pesquisa. O uso desta abordagem é especialmente eficaz na presença de informações precisas sobre a natureza, a freqüência e a localização das mutações mais comuns (freqüência-dominantes) dos genes correspondentes. A principal vantagem do método direto é uma alta, até 100% de precisão do diagnóstico.

No entanto, existe uma grande quantidade de doenças hereditárias monogênicas para as quais as mutações não são estabelecidas ou as mutações principais (principais, mais freqüentes) nas populações em estudo não foram encontradas. Além disso, em quase todas as doenças monogênicas, além de mutações importantes, existem numerosas mutações menores (raras). Finalmente, há sempre a possibilidade de presença de mutações desconhecidas no paciente, o que não permite o uso de métodos diretos. Nesses casos, são utilizados métodos indiretos (indiretos) de diagnóstico molecular. A abordagem indireta baseia-se na detecção de marcadores polimórficos ligados ao genoma, através dos quais é realizada a identificação de cromossomos que transportam o gene mutante em famílias de alto risco, isto é, os pais do paciente e sua família imediata.

A maioria dos defeitos monogênicos mais comuns são manifestados por distúrbios metabólicos. Portanto, a seguinte classificação de doenças metabólicas hereditárias monogênicas foi desenvolvida e recomendada para uso pelo grupo científico da OMS.

• Doenças hereditárias do metabolismo dos aminoácidos.
• Distúrbios hereditários do metabolismo de carboidratos.
• Distúrbios hereditários do metabolismo lipídico.
• Distúrbios hereditários da troca de esteróides.
• Distúrbios hereditários na troca de purinas e pirimidinas.
• Distúrbios hereditários da troca de tecido conjuntivo.
• Perturbações hereditárias da troca de heme e porfirinas.
• Doenças metabólicas hereditárias em eritrócitos.
• Distúrbios metabólicos hereditários.
• Distúrbios hereditários do metabolismo da bilirrubina.
• Distúrbios hereditários da absorção no trato digestivo.

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