Diagnóstico de doenças monogénicas

Defeitos monogênicos (determinados por um gene) são observados com mais frequência do que os cromossômicos. O diagnóstico de doenças geralmente começa com a análise de dados clínicos e bioquímicos, o heredograma do probando (a pessoa em quem o defeito foi detectado pela primeira vez) e o tipo de herança. As doenças monogênicas podem ter herança autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada ao cromossomo X. Atualmente, mais de 4.000 distúrbios monogênicos foram identificados.

Doenças autossômicas dominantes. Doenças dominantes são doenças hereditárias que se manifestam em estado heterozigoto, ou seja, na presença de apenas um gene anormal (alelo mutante). As seguintes características são típicas de doenças com herança autossômica dominante.

• Cada pessoa afetada tem um dos pais afetado (exceto por mutações que surgiram de novo ).
• Uma pessoa afetada casada com um cônjuge saudável tem, em média, metade dos filhos doentes e a outra metade saudável.
• Os filhos saudáveis da pessoa afetada têm filhos e netos saudáveis.
• Homens e mulheres são afetados com igual frequência.
• A doença se manifesta em cada geração.

Os distúrbios autossômicos recessivos manifestam-se clinicamente apenas no estado homozigoto, ou seja, na presença de uma mutação em ambos os alelos de um determinado locus genético. As seguintes características são típicas de doenças com herança autossômica recessiva.

• O nascimento de uma criança doente de pais fenotipicamente saudáveis significa que o pai e a mãe são heterozigotos para o gene patológico [um quarto dos filhos serão afetados (homozigotos para o gene patológico), três quartos serão saudáveis (dois quartos heterozigotos, um quarto homozigotos para o gene normal)].
• Se uma pessoa com uma doença recessiva se casa com uma pessoa com um genótipo normal, todos os seus filhos serão fenotipicamente saudáveis, mas heterozigotos para o gene patológico.
• Se uma pessoa doente e um portador heterozigoto se casarem, metade de seus filhos será doente e a outra metade será saudável, mas heterozigota para o gene patológico.
• Se duas pessoas com a mesma doença recessiva se casarem, todos os seus filhos ficarão doentes.
• Homens e mulheres são afetados com igual frequência.
• Indivíduos heterozigotos são fenotipicamente normais, mas carregam uma cópia do gene mutante.

Distúrbios ligados ao cromossomo X. Como os genes defeituosos estão localizados no cromossomo X, as manifestações clínicas e a gravidade da doença diferem em homens e mulheres. As mulheres possuem dois cromossomos X, portanto, podem ser heterozigotas ou homozigotas para o gene mutante; portanto, a probabilidade de desenvolver a doença nelas depende de sua recessividade/dominância. Os homens possuem apenas um cromossomo X, portanto, se herdarem um gene patológico, desenvolverão a doença em todos os casos, independentemente da recessividade ou dominância do gene defeituoso.

As seguintes características são típicas da herança dominante ligada ao cromossomo X.

• Homens afetados transmitem a doença para todas as suas filhas, mas não para os seus filhos.
• Mulheres heterozigotas transmitem a doença para metade dos seus filhos, independentemente do sexo.
• Mulheres homozigotas transmitem a doença para todos os seus filhos.

As seguintes características são típicas da herança recessiva ligada ao X.

• Quase exclusivamente homens são afetados.
• A mutação é sempre transmitida através de uma mãe heterozigota que é fenotipicamente saudável.
• Um homem doente nunca passa a doença para seus filhos.
• Todas as filhas de um homem afetado serão portadoras heterozigotas.
• Uma mulher portadora transmite a doença para metade dos seus filhos, nenhuma das suas filhas ficará doente, mas metade delas será portadora.

Diagnósticos de DNA diretos e indiretos são utilizados para diagnosticar doenças hereditárias monogênicas. Métodos de diagnóstico direto só são possíveis para genes clonados com uma sequência de nucleotídeos conhecida de DNA codificador completo. Ao utilizar métodos diretos (sondas de DNA, PCR), o objeto da análise molecular é o próprio gene, ou mais precisamente, a mutação desse gene, cuja identificação é o principal objetivo do estudo. O uso dessa abordagem é especialmente eficaz na presença de informações precisas sobre a natureza, frequência e localização das mutações mais comuns (de frequência dominante) dos genes correspondentes. A principal vantagem do método direto é sua alta precisão diagnóstica, de até 100%.

No entanto, há um grande número de doenças hereditárias monogênicas para as quais mutações não foram estabelecidas ou mutações principais (principais, mais frequentes) não foram encontradas nas populações em estudo. Além disso, em quase todas as doenças monogênicas, além das mutações principais, existem inúmeras mutações menores (raras). Finalmente, há sempre a possibilidade de o paciente ter mutações desconhecidas, o que não permite o uso de métodos diretos. Nesses casos, métodos indiretos (indiretos) de diagnóstico molecular são usados. A abordagem indireta é baseada na detecção de marcadores polimórficos ligados a genes, que são usados para identificar cromossomos portadores do gene mutante em famílias de alto risco, ou seja, os pais e parentes próximos do paciente.

A maioria dos defeitos monogênicos mais comuns se manifesta como distúrbios metabólicos. Portanto, o grupo científico da OMS desenvolveu e recomendou para uso prático a seguinte classificação de doenças metabólicas hereditárias monogênicas.

• Distúrbios hereditários do metabolismo de aminoácidos.
• Distúrbios hereditários do metabolismo de carboidratos.
• Distúrbios hereditários do metabolismo lipídico.
• Distúrbios hereditários do metabolismo de esteroides.
• Distúrbios hereditários do metabolismo de purina e pirimidina.
• Distúrbios hereditários do metabolismo do tecido conjuntivo.
• Distúrbios hereditários do metabolismo do heme e da porfirina.
• Distúrbios hereditários do metabolismo dos glóbulos vermelhos.
• Distúrbios hereditários do metabolismo de metais.
• Distúrbios hereditários do metabolismo da bilirrubina.
• Distúrbios hereditários de absorção no trato gastrointestinal.

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