Demência na doença de Alzheimer - Tratamento

Até o momento, o FDA aprovou quatro inibidores da acetilcolinesterase — tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina — para doença de Alzheimer leve a moderada, e o antagonista do receptor de glutamato NMDA, memantina, para demência grave.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

A tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetra-hidroacridina) foi o primeiro inibidor da colinesterase aprovado para uso na doença de Alzheimer. É um inibidor reversível, não competitivo e de ação central da acetilcolinesterase. Embora o fármaco tenha sido sintetizado em 1945, sua capacidade de inibir a acetilcolinesterase só foi reconhecida em 1953. A tacrina retarda a progressão dos sintomas em alguns pacientes com doença de Alzheimer, mas são necessários vários meses de titulação para atingir uma dose terapêutica. O uso da tacrina na doença de Alzheimer é limitado pela necessidade de doses quatro vezes ao dia e monitoramento frequente dos níveis séricos do fármaco, bem como pelo risco de hepatotoxicidade e efeitos colaterais gastrointestinais.

Farmacocinética

A tacrina é bem absorvida pelo intestino, mas sua biodisponibilidade pode diminuir em 30-40% quando administrada com alimentos. A concentração plasmática do fármaco atinge o pico 1-2 horas após a administração oral. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas 24-36 horas após o início da administração regular. O volume de distribuição da tacrina é de 300 l/kg e a meia-vida é de 2 a 3 horas. O fármaco é metabolizado no fígado pelas isoenzimas CYP1A2 HCYP2D6. Sofre hidroxilação e conjugação para formar 1-hidroxitacrina. Como apenas uma quantidade muito pequena de tacrina é excretada pelos rins, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Farmacodinâmica

Com base na ação farmacológica da tacrina, pode-se presumir que seu efeito terapêutico esteja associado a um aumento na concentração de acetilcolina no cérebro. A relação entre a concentração plasmática de tacrina e a dose ingerida do fármaco é não linear. As concentrações plasmáticas de tacrina são duas vezes maiores em mulheres do que em homens, possivelmente devido à menor atividade do CYP1A2. Como os componentes da fumaça do tabaco induzem o CYP1A2, o nível sérico de tacrina em fumantes é um terço menor do que em não fumantes. A depuração da tacrina não é afetada pela idade.

Ensaios clínicos

Destaca-se a significativa variabilidade na solidez metodológica dos diversos ensaios clínicos que avaliaram a eficácia da tacrina na doença de Alzheimer. Os primeiros estudos apresentaram resultados promissores, mas não foram controlados. Os resultados dos estudos subsequentes, na década de 1980, foram mistos, devido a falhas metodológicas, incluindo doses inadequadas ou duração insuficiente do tratamento. Somente após dois estudos bem delineados, de 12 e 30 semanas, demonstrarem a eficácia da tacrina, o medicamento foi aprovado para uso.

Problemas associados ao uso da droga

Para atingir um efeito terapêutico, a dose diária de tacrina deve ser de pelo menos 80 mg e geralmente superior a 120 mg. O período mínimo de titulação necessário para atingir uma dose de 120 mg/dia deve ser de pelo menos 12 semanas. Se ocorrerem efeitos colaterais gastrointestinais ou aumento da atividade das transaminases, o período de titulação pode ser prolongado. A tacrina deve ser descontinuada se a atividade das transaminases hepáticas exceder o limite superior do normal em 5 vezes. No entanto, o medicamento pode ser reiniciado após a normalização dos níveis de transaminases, uma vez que, neste caso, um número significativo de pacientes pode atingir uma dose maior do que a inicial com titulação mais lenta. Nenhum desfecho fatal devido à hepatite foi observado durante os ensaios clínicos. A tacrina deve ser usada com cautela em arritmias cardíacas supraventriculares e úlcera gástrica, uma vez que o medicamento aumenta a atividade parassimpática.

Efeitos colaterais

Na maioria das vezes, a tacrina causa efeitos colaterais no trato gastrointestinal. Estes incluem dispepsia, náuseas, vômitos, diarreia, anorexia e dor abdominal. Ao tomar o medicamento, é necessário monitorar regularmente a atividade das transaminases para a detecção oportuna de patologias hepáticas, mas frequentemente estas permanecem assintomáticas. Embora a frequência de muitos efeitos colaterais em pacientes que tomaram tacrina tenha sido semelhante à frequência no grupo controle que recebeu placebo, a desistência do estudo foi significativamente mais observada no grupo que recebeu o medicamento em teste.

Interações medicamentosas

Quando a tacrina é combinada com teofilina ou cimetidina, a concentração sérica de ambos os fármacos aumenta, pois são metabolizados pela enzima CYP1A2. A tacrina inibe a atividade da butilcolinesterase, enzima responsável pela degradação da succinilcolina, o que pode prolongar o efeito dos relaxantes musculares.

[ 4 ]

Dosagem

A tacrina deve ser prescrita somente após um exame físico completo e determinação da atividade das transaminases hepáticas. O tratamento é iniciado com uma dose de 10 mg, 4 vezes ao dia, e então aumentado em 10 mg a cada 6 semanas para uma dose de 40 mg, 4 vezes ao dia. A titulação pode ser limitada por efeitos colaterais gastrointestinais, níveis elevados de transaminases ou outros eventos adversos. A tolerabilidade pode ser melhorada pela administração do medicamento com alimentos, mas a biodisponibilidade é reduzida em 30-40%. Se os níveis de transaminases aumentarem, a dose não deve ser aumentada novamente e pode ser necessária uma redução. Se a tacrina for descontinuada por mais de 4 semanas, o tratamento é reiniciado com uma dose de 10 mg, 4 vezes ao dia.

Monitoramento e readministração do fígado

Se o paciente tolerar bem a tacrina, sem um aumento significativo nos níveis de transaminases hepáticas (os níveis de alanina aminotransferase (ALT) não excedem o limite superior do normal em mais de 2 vezes), recomenda-se determinar a atividade da ALT uma vez a cada 2 semanas durante 16 semanas, depois uma vez por mês durante 2 meses e, em seguida, uma vez a cada 3 meses. Se o nível de ALT exceder o limite superior do normal em 2 a 3 vezes, recomenda-se realizar este estudo semanalmente. Se o nível de ALT exceder o limite superior do normal em 3 a 5 vezes, a dose de tacrina deve ser reduzida para 40 mg por dia e a atividade enzimática deve ser monitorada semanalmente. Quando o nível de ALT normalizar, a titulação da dose pode ser retomada, enquanto a atividade da transaminase deve ser determinada uma vez a cada 2 semanas. Se o nível de ALT exceder o limite superior do normal em 5 vezes, o medicamento deve ser descontinuado e o monitoramento deve ser continuado para possíveis sinais de hepatite tóxica. Em caso de desenvolvimento de icterícia (com níveis totais de bilirrubina geralmente excedendo 3 mg/dL) ou sintomas de hipersensibilidade (por exemplo, febre), o tratamento com tacrina deve ser descontinuado definitivamente sem reinício. Em estudos sobre o efeito hepatotóxico da tacrina, 88% dos pacientes conseguiram retomar o tratamento com o medicamento e, em 72% dos casos, foi alcançada uma dose maior do que aquela em que o medicamento precisou ser descontinuado.

Ao retomar a tacrina, os níveis séricos das enzimas devem ser medidos semanalmente. Assim que a atividade das transaminases retornar ao normal, a tacrina é reiniciada na dose de 10 mg, 4 vezes ao dia. Após 6 semanas, a dose pode ser aumentada se não houver efeitos colaterais graves e os níveis de transaminases não excederem três ou mais vezes o limite superior da normalidade. Assim que os níveis de transaminases retornarem ao normal, o tratamento pode ser reiniciado mesmo que os níveis de ALT estejam até 10 vezes acima do limite superior da normalidade. No entanto, em casos de hipersensibilidade à tacrina, manifestada por eosinofilia ou hepatite granulomatosa, a readministração do medicamento não é permitida.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ação terapêutica da tacrina

A tacrina pode prolongar a sobrevida em pacientes com doença de Alzheimer e reduzir a necessidade de institucionalização. Um acompanhamento de dois anos de 90% de 663 pacientes em um ensaio clínico de 30 semanas com tacrina mostrou que aqueles que tomaram mais de 80 mg de tacrina por dia tiveram menor probabilidade de morrer ou serem institucionalizados do que aqueles que tomaram doses menores do medicamento (razão de chances > 2,7). Embora a ausência de um grupo controle dificulte a generalização dos resultados, a relação dose-resposta os torna promissores.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

O cloridrato de donepezila (2,3-di-hidro-5,6-desmetoxi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-indeno-1-monocloridrato) é o segundo inibidor da acetilcolinesterase aprovado nos Estados Unidos para uso na doença de Alzheimer. Suas vantagens em relação à tacrina incluem a possibilidade de ser administrado uma vez ao dia, a ausência de hepatotoxicidade significativa e a necessidade de monitoramento regular da atividade enzimática sérica. Além disso, não há necessidade de titulação prolongada da dose, e o tratamento pode ser iniciado imediatamente na dose terapêutica. In vitro, o donepezila é relativamente seletivo no bloqueio da acetilcolinesterase e tem menor efeito sobre a butilcolinesterase.

Farmacocinética

Quando administrado por via oral, a biodisponibilidade do donepezila atinge 100% e não é afetada pela ingestão de alimentos. A concentração plasmática do fármaco atinge o pico 3 a 4 horas após a administração oral, com um volume de distribuição em estado de equilíbrio de 12 l/kg. O donepezila liga-se em 96% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (75%) e à alfa-1-glicoproteína ácida (21%). Os níveis plasmáticos em estado de equilíbrio são atingidos após 15 dias, sendo possível um aumento de 4 a 7 vezes nas concentrações de donepezila. O período de meia-eliminação é de 70 horas. O donepezila é metabolizado no fígado pelas enzimas CYP3D4 e CYP2D6 e sofre glicuronidação. Como resultado, são formados dois metabólitos ativos, dois metabólitos inativos e muitos metabólitos menores, todos excretados na urina. De acordo com o fabricante, em doenças hepáticas (por exemplo, cirrose alcoólica não progressiva), a depuração hepática do medicamento é reduzida em 20% em comparação com indivíduos saudáveis. Em doenças renais, a depuração do donepezila não se altera.

Farmacodinâmica

O donepezila é um inibidor não competitivo e reversível da hidrólise da acetilcolina. Portanto, aumenta principalmente a concentração sináptica desse neurotransmissor no cérebro. O donepezila é um inibidor mais ativo da acetilcolinesterase do que a tacrina e 1250 vezes mais eficaz no bloqueio da acetilcolinesterase do que a butilcolinesterase. Existe uma correlação linear entre a dose oral (1-10 mg/dia) e a concentração plasmática do fármaco.

Ensaios clínicos

A eficácia em retardar a progressão dos sintomas da DA foi demonstrada em vários ensaios clínicos. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, em pacientes com provável diagnóstico de doença de Alzheimer, donepezil 5 mg/dia causou uma melhora significativa na ADAS-Cog (Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer/subescala cognitiva) em comparação com placebo. Nenhum efeito significativo foi observado com doses mais baixas (1 mg e 3 mg por dia). Em outro estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, donepezil 5 mg e 10 mg causaram uma melhora significativa na ADAS-Cog em comparação com placebo. As diferenças entre os grupos de 5 mg e 10 mg não foram estatisticamente significativas. No exame de acompanhamento após um período de washout de 3 semanas, nenhum efeito terapêutico do donepezil foi detectado. Ao final da 12ª semana, os pacientes que tomaram donepezil também apresentaram melhora estatisticamente significativa (quando comparados ao grupo placebo) na escala CIВIC-Plus, que permite avaliar a impressão clínica do médico com base nos resultados de uma conversa com o paciente e seu cuidador.

A eficácia do donepezil também foi demonstrada em um estudo de 30 semanas que avaliou a condição dos pacientes usando as escalas ADAS e CIВIC-Plus. As primeiras 24 semanas do estudo incluíram tratamento ativo e foram organizadas de acordo com o princípio duplo-cego, controlado por placebo; as 6 semanas finais foram um período de washout organizado de acordo com o princípio cego, controlado por placebo. Os pacientes foram aleatoriamente divididos em três grupos, um dos quais recebeu donepezil na dose de 5 mg/dia, outro - 10 mg/dia (após uma semana tomando 5 mg/dia) e o terceiro - placebo. Ao final de 24 semanas, foi observada melhora estatisticamente significativa (em comparação ao placebo) de acordo com as escalas ADAS-Cog e CIВIC-Plus em ambos os grupos de pacientes que tomaram donepezil. Não houve diferenças significativas entre os pacientes que tomaram 5 mg e 10 mg de donepezil. No entanto, ao final do período de washout cego de 6 semanas, não houve diferenças significativas no ADAS-Cog entre os pacientes que tomaram donepezila e placebo. Isso indicou que o donepezila não afeta o curso da doença. Não foram realizados estudos comparativos diretos entre tacrina e donepezila, mas o maior grau de melhora no ADAS-Cog com donepezila foi menor do que com tacrina.

Problemas associados ao uso da droga

O donepezila não possui efeito hepatotóxico. Como o donepezila aumenta a atividade do sistema parassimpático, recomenda-se cautela ao prescrever o medicamento a pacientes com arritmia cardíaca supraventricular, incluindo a síndrome do nódulo sinusal. Devido ao efeito parassimpaticomimético, o donepezila pode causar disfunção gastrointestinal e aumentar a acidez do suco gástrico. Durante o tratamento com donepezila, pacientes em uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e com histórico de úlcera péptica devem ser monitorados de perto devido ao risco de sangramento gastrointestinal. Ao tomar 10 mg por dia, náuseas, diarreia e vômitos são observados com mais frequência do que ao tomar 5 mg por dia.

Efeitos colaterais

Os efeitos adversos mais comuns do donepezila incluem diarreia, náusea, insônia, vômito, cólicas, fadiga e anorexia (Tabela 9.6). Geralmente são leves e desaparecem com a continuação do tratamento. Os efeitos adversos são mais comuns em mulheres e idosos. Náusea, diarreia e vômito são os efeitos adversos mais comuns do donepezila, levando à descontinuação do tratamento. Em um dos estudos citados, pacientes que tomaram 10 mg por dia (após uma semana de uso de 5 mg por dia) tiveram maior probabilidade de descontinuar o tratamento do que aqueles que tomaram 5 mg por dia. Na fase aberta do estudo, quando a dose foi aumentada para 10 mg por dia após 6 semanas, esses efeitos adversos foram menos comuns do que com titulação mais rápida; sua incidência foi a mesma que em pacientes que tomaram 5 mg por dia.

Interações medicamentosas

Estudos in vitro mostram que uma porção significativa do fármaco tomado se liga às proteínas plasmáticas e pode deslocar outros fármacos (furosemida, varfarina, digoxina) de sua ligação proteica. No entanto, ainda não está claro se esse fenômeno tem significado clínico. Essa questão é muito importante, visto que muitos pacientes com doença de Alzheimer tomam vários fármacos simultaneamente. Embora o fabricante relate que a ligação do donepezila à albumina não é afetada pela furosemida, varfarina ou digoxina, ainda não está claro como o efeito do donepezila se altera em pacientes com deficiência nutricional ou caquexia. O fabricante também relata que o donepezila não tem efeito farmacocinético significativo sobre a ação da varfarina, teofilina, cimetidina e digoxina, embora não haja dados que confirmem isso. Devido ao bloqueio da butilcolinesterase, o efeito da succinilcolina pode ser potencializado. Medicamentos que inibem o CYP2D6 ou o CYP3A4 podem inibir o metabolismo do donepezila, resultando em níveis séricos aumentados de ambos os compostos. Por outro lado, indutores do CYP2D6 ou CYP3A4 podem aumentar a eliminação do donepezil.

Dosagem e administração

O donepezila está disponível em comprimidos contendo 5 mg e 10 mg de cloridrato de donepezila. Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose de 5 mg uma vez ao dia. Para minimizar os efeitos adversos que ocorrem durante os picos de concentração do fármaco, este é geralmente administrado à noite, com os picos de concentração plasmática ocorrendo durante o sono. Os resultados dos ensaios clínicos não permitem uma resposta definitiva sobre se é aconselhável aumentar a dose de donepezila de 5 para 10 mg por dia. Embora não tenham sido encontradas diferenças estatisticamente significativas na eficácia destas duas doses, observou-se uma tendência para uma maior eficácia da dose de 10 mg/dia em comparação com a dose de 5 mg/dia. O paciente e o médico devem decidir em conjunto se é apropriado aumentar a dose para 10 mg/dia. A meia-vida é de 70 horas, mas este indicador foi determinado em jovens, e estudos semelhantes não foram realizados em idosos. Como as alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas em pacientes idosos podem levar a um aumento no período de meia-eliminação do medicamento, é preferível usar uma dose de 5 mg/dia em pacientes dessa faixa etária. A experiência mostra que um aumento na dose de 5 mg para 10 mg por dia deve ser realizado no máximo após 4 a 6 semanas, monitorando cuidadosamente os efeitos terapêuticos e os possíveis efeitos colaterais.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamina

Inibidor competitivo reversível da acetilcolinesterase que não afeta a butirilcolinesterase. Além disso, devido ao seu efeito alostérico, é capaz de aumentar a sensibilidade dos receptores colinérgicos nicotínicos. Ensaios multicêntricos realizados nos Estados Unidos e na Europa demonstraram que o medicamento, em doses de 16 mg/dia e 24 mg/dia, melhora os escores ADAS, refletindo o estado da fala, da memória e das funções motoras. Efeitos colaterais foram observados em 13% dos pacientes que tomaram 16 mg/dia e em 17% dos pacientes que tomaram 24 mg/dia. Atualmente, o uso do medicamento na doença de Alzheimer é aprovado pelo FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmina

Um inibidor "pseudo-irreversível" da colinesterase carbamato com ação seletiva no hipocampo e no córtex cerebral. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 26 semanas, o medicamento foi mais eficaz que o placebo, exercendo um efeito benéfico na memória e em outras funções cognitivas, bem como nas atividades diárias do paciente. Doses mais altas (6-12 mg/dia) tiveram um efeito mais significativo do que doses mais baixas (1-4 mg). Estas últimas não diferiram em eficácia do placebo em um estudo. O tratamento geralmente é iniciado com uma dose de 1,5 mg duas vezes ao dia, podendo então, levando em consideração o efeito, ser aumentado sucessivamente para 3 mg duas vezes ao dia, 4,5 mg duas vezes ao dia e 6 mg duas vezes ao dia. O intervalo entre os aumentos de dose deve ser de pelo menos 2 a 4 semanas. Efeitos colaterais (incluindo perda de peso) ocorrem em aproximadamente metade dos pacientes que tomam altas doses do medicamento e, em 25% dos casos, exigem sua descontinuação.

A memantina é um derivado da amantadina, um antagonista não competitivo de baixa afinidade do receptor NMDA e um modulador da transmissão glutamatérgica. Estudos duplo-cegos, controlados por placebo, demonstraram que, em pacientes com doença de Alzheimer com demência moderada a grave, o tratamento com memantina retarda a progressão do comprometimento cognitivo, aumenta a motivação, a atividade motora e a independência na vida cotidiana, além de reduzir a sobrecarga dos cuidadores. A dose inicial de memantina é de 5 mg/dia, que é aumentada para 10 mg/dia após uma semana e para 20 mg/dia após 2 a 3 semanas se o efeito for insuficiente. Posteriormente, a dose pode ser aumentada para 30 mg/dia, se necessário.

Abordagens Farmacológicas Experimentais para o Tratamento da Doença de Alzheimer

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inibidores da colinesterase

A fisostigmina é um inibidor da colinesterase reversível e de curta ação que requer doses frequentes. Seu uso é limitado pelos frequentes efeitos colinérgicos periféricos, como náuseas e vômitos. Uma formulação oral de fisostigmina de ação prolongada foi desenvolvida e demonstrou ser eficaz em ensaios clínicos de fase III, mas não é mais utilizada devido aos frequentes efeitos colaterais.

Eptastigmina é uma forma de fisostigmina de ação prolongada (heptilfisostigmina) que demonstrou algum benefício na doença de Alzheimer, embora a curva dose-resposta tenha sido em forma de U invertido. Devido aos frequentes efeitos colaterais gastrointestinais e a um caso relatado de agranulocitose, o medicamento não é recomendado para uso na doença de Alzheimer.

O metrifonato é um inibidor irreversível da acetilcolinesterase, com estrutura química semelhante à dos gases tóxicos. O metrifonato bloqueia a acetilcolinesterase em uma extensão muito maior do que a butilcolinesterase. Atualmente, é usado no tratamento da esquistossomose. In vivo, o fármaco é convertido em diclorvos, um inibidor orgânico da colinesterase de ação prolongada. Estudos em animais e ensaios clínicos iniciais mostraram resultados promissores, mas, devido à toxicidade, o fármaco não está atualmente aprovado para uso na doença de Alzheimer.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonistas do receptor muscarínico

Até o momento, foram identificados cinco tipos de receptores muscarínicos (M1–M5) envolvidos no controle das funções cognitivas e posturais. Esses receptores são acoplados à proteína G e são encontrados no cérebro e no sistema nervoso autônomo. Os receptores M1 são mais comuns em áreas do cérebro responsáveis pela memória e aprendizagem e não são afetados pela progressão da doença de Alzheimer. Os receptores M4 são de particular interesse porque sua densidade no córtex cerebral aumenta na doença de Alzheimer. Quando administrados sistemicamente, os agonistas dos receptores muscarínicos são incapazes de imitar a estimulação de pulso normal dos receptores, o que provavelmente é a razão para sua sensibilidade diminuída (dessensibilização). No entanto, de acordo com alguns dados, a estimulação tônica dos receptores pode ser importante nos processos de atenção e manutenção da vigília. Estudos clínicos com agonistas dos receptores muscarínicos demonstraram que eles podem ter um efeito positivo. É possível que esses medicamentos sejam mais úteis no estágio avançado da doença, quando o número de neurônios colinérgicos pré-sinápticos é significativamente reduzido, ou em combinação com inibidores da colinesterase.

Milamelina. Agonista parcial não específico dos receptores muscarínicos que melhora as funções cognitivas em modelo laboratorial. O medicamento é bem tolerado tanto por pessoas saudáveis quanto por pacientes com doença de Alzheimer. Embora a dose de milamelina necessária para estimular os sistemas colinérgicos centrais seja menor do que a dose que garante a ativação do sistema colinérgico periférico, efeitos colaterais como náuseas, vômitos e cólicas abdominais dolorosas são possíveis com o uso do medicamento. Um estudo multicêntrico de milamelina na doença de Alzheimer está em andamento.

Xanomelina. Agonista parcial dos receptores M1 e M4. Estudos demonstraram tolerabilidade geralmente satisfatória do medicamento, mas em alguns casos o medicamento teve que ser descontinuado devido a efeitos colaterais no trato gastrointestinal e hipotensão arterial. Um estudo de fase III demonstrou algum efeito positivo da xanomelina em sintomas "não cognitivos". Uma forma transdérmica do medicamento também foi estudada.

Nicotina

Os receptores nicotínicos de acetilcolina também desempenham um papel importante nas funções cognitivas. Ao se ligar aos receptores pré-sinápticos, a nicotina facilita a liberação de acetilcolina e outros neurotransmissores envolvidos na aprendizagem e na memória. Com base nisso, pode-se presumir que os agonistas dos receptores nicotínicos podem ser eficazes na doença de Alzheimer.

Estudos patomorfológicos e neuroimagem funcional revelaram uma diminuição no número de receptores nicotínicos em pacientes com doença de Alzheimer. Quando a nicotina é prescrita para pacientes com doença de Alzheimer, o número de erros de intrusão diminui. Quando tratados com nicotina, seus efeitos colaterais sobre o estado afetivo são observados. A nicotina pode ser administrada por via transdérmica ou intravenosa. Pode-se presumir que, à medida que a doença progride, a eficácia da nicotina diminuirá – paralelamente à diminuição do número e da sensibilidade dos receptores nicotínicos.

Mecanismos de morte neuronal. As perspectivas para o tratamento da doença de Alzheimer estão associadas ao desenvolvimento de medicamentos que possam influenciar os mecanismos de dano e morte dos neurônios.

Outros agentes que afetam a transmissão do glutamato

Como mencionado, o aumento da transmissão glutamatérgica pode promover apoptose e morte celular. Por esse motivo, aniracetama e ampaquinas podem ser úteis na doença de Alzheimer.

O aniracetama é um derivado da pirrolidina que afeta os receptores de glutamato metabotrópicos e sensíveis ao AMPA. A modulação positiva desses receptores pode facilitar a transmissão colinérgica. Em animais de laboratório e humanos com comprometimento cognitivo induzido experimentalmente, o aniracetama melhorou o desempenho em testes. A capacidade do aniracetama de influenciar positivamente as funções cognitivas também foi demonstrada em alguns estudos clínicos, mas esses resultados não foram confirmados por outros autores. Confusão, fadiga, ansiedade, inquietação, insônia e alguns outros efeitos colaterais foram observados durante o uso do medicamento, mas não exigiram a descontinuação do medicamento. O medicamento não teve efeito significativo na função hepática.

Ampakinas. A diminuição do número de receptores AMPA de glutamato encontrados no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer pode levar à interrupção da homeostase do cálcio e a danos neuronais. As ampakinas podem aumentar a atividade dos receptores AMPA e facilitar os processos de aprendizagem e memória, aumentando a potencialização a longo prazo. Ensaios clínicos de fase II controlados por placebo com ampakinas, conduzidos em homens adultos saudáveis, revelaram a capacidade dos medicamentos de melhorar a memória imediata. Atualmente, a segurança e a eficácia da ampakina CX-516 estão sendo estudadas.

Agentes redutores do estresse oxidativo

A oxidação dos radicais livres pode ser a causa de danos neuronais na DA e em outras doenças neurodegenerativas. Além disso, os radicais livres podem mediar o efeito tóxico do beta-amiloide na doença de Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Consequentemente, medicamentos antioxidantes podem ser eficazes na DA.

Vitamina E e selegilina. A vitamina E e a selegilina têm efeitos antioxidantes. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de dois anos, demonstrou que, em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (medida pela Escala de Avaliação Clínica de Demência), a vitamina E (2000 UI/dia) e a selegilina (10 mg/dia), isoladamente ou em combinação, retardaram alguns dos eventos que serviram de referência para avaliar a eficácia: morte, internação em casa de repouso e perda das funções de autocuidado. No entanto, não foi observado aumento do efeito com a combinação de selegilina e vitamina E. Nem o medicamento nem a combinação melhoraram a função cognitiva em comparação com o estudo basal ou com o placebo.

Idebenona. A idebenona é quimicamente semelhante à ubiquinona, um produto intermediário da fosforilação oxidativa. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, a idebenona em doses de até 360 mg/dia apresentou efeito positivo em pacientes com doença de Alzheimer. Pacientes que tomaram idebenona apresentaram pontuações ADAS mais favoráveis (incluindo a subescala cognitiva ADAS-Cog) e uma pontuação de Impressão Clínica Global mais alta após 6 e 12 meses de tratamento do que pacientes que tomaram placebo. Ensaios clínicos de fase III com idebenona estão em andamento nos Estados Unidos.

Extratos da planta Ginkgo biloba, possivelmente com atividade antioxidante e anticolesterolêmica, têm sido amplamente testados na doença de Alzheimer. Diversos estudos demonstraram que eles podem ter um efeito positivo moderado em algumas funções cognitivas, mas têm um efeito relativamente pequeno no estado geral. Mais estudos sobre a eficácia desses medicamentos são necessários. Bloqueadores dos canais de cálcio. Como a perturbação da homeostase do cálcio pode ser um dos mecanismos de dano e morte de neurônios, ensaios clínicos com bloqueadores dos canais de cálcio (antagonistas do cálcio) têm sido conduzidos na doença de Alzheimer.

Nimodipina. Foi relatado que a nimodipina melhora o aprendizado e a memória em humanos e animais de laboratório, embora esses resultados não tenham sido confirmados por outros autores. É possível que os neurônios sejam seletivamente sensíveis a uma determinada dose de nimodipina, dependendo do nível ideal de cálcio nas células. Assim, em um estudo com pacientes com doença de Alzheimer, o desempenho da memória (mas não outras funções cognitivas) melhorou com o uso de nimodipina em uma dose relativamente baixa (90 mg/dia), enquanto em uma dose mais alta (180 mg/dia) o efeito do medicamento não foi diferente do efeito do placebo.

Fator de crescimento nervoso

O fator de crescimento nervoso (NGF) é uma substância necessária para a sobrevivência, regeneração e funcionamento dos neurônios colinérgicos. O NGF é transportado pelos neurônios em direção retrógrada e se liga a receptores na região basal anterior do cérebro, hipocampo e córtex cerebral. Isso leva a um aumento na síntese de acetilcolina devido ao aumento da produção de acetilcolinesterase, uma enzima que assegura a síntese desse neurotransmissor. As propriedades neuroprotetoras do NGF foram reveladas em primatas em um experimento com dano neuronal. Em um dos estudos clínicos, um aumento no fluxo sanguíneo cerebral, melhora na memória verbal e um aumento na densidade de receptores nicotínicos foram observados em 3 pacientes que receberam NGF intraventricularmente. Aparentemente, o NGF regula o estado dos receptores nicotínicos e é capaz de aumentar o metabolismo da glicose no cérebro. No entanto, como não é capaz de penetrar a barreira hematoencefálica, seu uso clínico é limitado. O uso de substâncias que podem penetrar a barreira hematoencefálica e potencializar a ação do NGF endógeno pode ser eficaz na doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

Estrogênios

Os estrogênios podem prevenir a deposição de amiloide no cérebro e promover a sobrevivência e o crescimento de neurônios colinérgicos. Um pequeno estudo controlado por placebo mostrou que tomar 17-P-estradiol por 5 semanas melhorou a atenção e a memória verbal. Dados epidemiológicos confirmam indiretamente que os estrogênios podem retardar o início da doença de Alzheimer. Em um estudo prospectivo com um grande grupo de mulheres, 12,5% das quais tomaram estrogênios como terapia de reposição após a menopausa, observou-se que as mulheres que tomaram estrogênios desenvolveram a doença de Alzheimer mais tarde do que as mulheres que não tomaram hormônios. O risco relativo de desenvolver a doença de Alzheimer em mulheres que não tomaram estrogênios após a menopausa foi três vezes maior do que em mulheres que tomaram estrogênios como terapia de reposição, mesmo após considerar etnia, educação e genótipo ALOE. Confirmação adicional do efeito positivo dos estrogênios foi obtida em um estudo com mulheres aposentadas: observou-se que as mulheres que tomaram estrogênios tiveram um risco menor de desenvolver a doença de Alzheimer do que aquelas que não receberam terapia de reposição hormonal. O resultado positivo dependeu da duração do uso e da dose de estrogênio. Em mulheres com doença de Alzheimer, durante o uso de estrogênios, observou-se uma diminuição na gravidade da atividade de ondas lentas no EEG e um aumento no fluxo sanguíneo cerebral no córtex motor e no córtex frontal basal, de acordo com dados do SPECT. Em mulheres com doença de Alzheimer, os escores do Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) aumentaram 3 e 6 semanas após o início do uso de estrogênio. No entanto, dois estudos recentes, duplo-cegos e controlados por placebo, não conseguiram confirmar que o estrogênio retarda a progressão da doença de Alzheimer.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Tratamento combinado

Como a patogênese da doença de Alzheimer é aparentemente multifatorial, parece lógico usar uma combinação de vários medicamentos para seu tratamento. É possível que, no futuro, uma abordagem combinada (multimodal) seja usada para tratar a doença de Alzheimer, semelhante à usada atualmente no tratamento de hipertensão arterial, doenças cardíacas, câncer e AIDS. Uma análise retrospectiva dos resultados de um ensaio clínico de 30 semanas com tacrina mostrou que uma melhora mais significativa nos indicadores funcionais e cognitivos foi observada em mulheres que tomaram estrogênios simultaneamente. Há evidências de um efeito positivo da combinação de inibidores da colinesterase e do fármaco glutamatérgico memantina. No entanto, somente um estudo prospectivo de combinações de inibidores da colinesterase com estrogênios, memantina ou outros medicamentos nos permitirá estabelecer sua eficácia e recomendá-los como terapia padrão. Uma combinação de dois ou mais medicamentos nem sempre leva a um efeito aumentado. Por exemplo, um estudo com vitamina E e selegilina mostrou que cada medicamento foi superior ao placebo em uma série de medidas "não cognitivas", mas nenhum benefício adicional foi observado quando os medicamentos foram combinados. A terapia combinada para a doença de Alzheimer envolve não apenas a combinação de vários medicamentos, mas também a combinação da terapia medicamentosa com intervenções psicossociais para corrigir os distúrbios cognitivos e comportamentais que ocorrem na doença de Alzheimer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]