Como é que a hemofilia é tratada?

O principal componente do tratamento da hemofilia é a reposição adequada e oportuna, repondo o nível do fator deficiente no plasma. Atualmente, existem três métodos de tratamento para pacientes com hemofilia:

• profilático;
• tratamento domiciliar;
• tratamento após a ocorrência de sangramento.

Método de tratamento preventivo para hemofilia

Este é o método mais progressivo. Seu objetivo é manter a atividade do fator deficiente em um nível de cerca de 5% do normal, a fim de evitar hemorragias nas articulações. O tratamento preventivo inicia-se 1 a 2 anos antes da primeira hemartrose ou imediatamente após ela. O tratamento utiliza concentrados de fator de coagulação (CFC) altamente purificados. Os medicamentos são administrados 3 vezes por semana para hemofilia A e 2 vezes por semana para hemofilia B (já que a meia-vida do fator IX é maior) a uma taxa de 25 a 40 UI/kg. A duração do tratamento preventivo varia de vários meses a toda a vida. Os pacientes não apresentam distúrbios musculoesqueléticos, estão completamente adaptados socialmente e podem praticar esportes.

Concentrados de fator VIII de coagulação

Preparação	Método de obtenção	Inativação do vírus	Aplicativo
Hemófilo M	Cromatografia de imunoafinidade com anticorpos monoclonais para fator VIII	Solvente-detergente + cromatografia de imunoafinidade	Hemofilia A, Hemofilia A inibitória
Imunizar	Cromatografia de troca iônica	Duplo: solvente-detergente + térmico	Hemofilia A, hemofilia A inibitória, doença de von Willebrand
Koeit-DVI	Cromatografia	Duplo: solvente-detergente + térmico	Hemofilia A, hemofilia A inibitória
Emoklot DI	Cromatografia	Duplo: solvente-detergente + térmico	Hemofilia A, hemofilia A inibitória

Concentrados de fator IX de coagulação

Preparação	Método de obtenção	Inativação do vírus	Aplicativo
Imunina	Cromatografia de troca iônica	Duplo: solvente-detergente + térmico	Hemofilia B, hemofilia B inibitória
Aimafix	Cromatografia	Duplo: solvente-detergente + térmico	Hemofilia B
Octano F	Cromatografia	Duplo: solvente-detergente + térmico	Hemofilia B, hemofilia B inibitória

As abordagens para prescrever esses medicamentos são as mesmas usadas para hemofilia A.

Tratamento da hemofilia em casa

É recomendado para pacientes com síndrome hemorrágica menos pronunciada ou com suprimento limitado de medicamentos. O medicamento é administrado imediatamente após a lesão ou ao menor sinal de hemorragia incipiente. A administração imediata do medicamento ajuda a estancar o sangramento em estágio inicial, previne danos aos tecidos ou a formação de hemartrose maciça com menor consumo de medicamentos. A KFS também é usada para tratamento domiciliar.

Tratamento da hemofilia após a ocorrência de sangramento

Este tratamento requer uma pequena quantidade de medicamentos, mas não previne hematomas intermusculares e retroperitoneais volumosos, nem hemorragias no sistema nervoso central. Os pacientes sofrem de artropatia progressiva e são socialmente desadaptados. São prescritos medicamentos não purificados que não sofreram inativação viral: fator VIII de coagulação sanguínea (crioprecipitado), PFC, concentrado de plasma nativo (NPC).

A escolha do método de tratamento depende da forma e gravidade da hemofilia, bem como da localização da hemorragia ou sangramento.

Para o tratamento de hemofilia leve com nível de fator acima de 10% e de mulheres portadoras de hemofilia A com nível de fator VIII abaixo de 50%, utiliza-se desmopressina, que garante a liberação do fator VIII e do fator de von Willebrand do depósito de células endoteliais. A desmopressina é administrada por via intravenosa, por gotejamento, na dose de 0,3 mcg/kg em 50 ml de solução isotônica de cloreto de sódio, durante 15 a 30 minutos. A desmopressina é indicada para pequenas intervenções cirúrgicas e para cirurgias em mulheres portadoras. A hemofilia grave requer tratamento com concentrados de fator VIII/IX.

Sabe-se que 1 UI do fator, administrada por 1 kg de peso do paciente, aumenta a atividade do fator VIII no plasma sanguíneo em 2% na hemofilia A e do fator IX em 1% na hemofilia B. A dose dos fatores VIII/IX é determinada pelas fórmulas:

• Dose para criança menor de um ano = peso corporal x nível de fator desejado (%);
• Dose para uma criança após um ano = peso corporal x nível de fator desejado (%) x 0,5.

As doses recomendadas dos fatores VIII/IX variam em casos específicos. Todas as FSCs são administradas por via intravenosa por jato.

No estágio inicial da hemartrose aguda, o KFS é administrado a uma taxa de 10 UI/kg, no estágio avançado - 20 UI/kg com administração repetida a cada 12 horas. O nível de fator desejado é de 30-40%.

Punção articular

Indicações para punção articular: hemartrose primária; síndrome dolorosa devido à hemartrose maciça; hemartrose recorrente; exacerbação de sinovite crônica.

Após a aspiração de sangue, injeta-se hidrocortisona (hemisuccinato de hidrocortisona) 50-100 mg na cavidade articular em dias alternados e, para tratamento prolongado, betametasona (diprospan).

Na presença de sinais de sinovite crônica na fase aguda e hemartrose recorrente, recomenda-se uma série de punções de 1 a 3 vezes por semana até o alívio completo da inflamação no contexto do tratamento hemostático diário (4 a 6 punções no total).

Na ausência de efeito suficiente ou impossibilidade de tratamento adequado, a sinovectomia (radioisótopo, artroscópica ou aberta) é indicada. 1-2 dias após a cirurgia, os pacientes recebem fisioterapia e um curso de tratamento hemostático preventivo por 3-6 meses.

Tratamento para hemorragias no músculo iliopsoas

O KFS é administrado na dose de 30-40 UI/kg a cada 8-12 horas por 2-3 dias, sujeito a repouso no leito e atividade física limitada.

Tratamento para sangramento nasal

Para sangramentos nasais, o KFS é administrado a uma taxa de 10-20 UI/kg a cada 8-12 horas com irrigação simultânea da mucosa nasal com carbazocromo (adroxona), transamina, etamsilato (dicinona), ácido aminocapróico a 5% e trombina.

Tratamento para sangramento da mucosa oral

Esse sangramento é prolongado. Um coágulo solto frequentemente se forma no local da lesão, o que impede a união das bordas da ferida. Após a introdução do CFS, a uma taxa de 20-40 UI/kg a cada 8-12 horas, o coágulo deve ser removido e as bordas da ferida devem ser unidas. Agentes antifibrinolíticos: ácido aminocapróico, transamina. Cola de fibrina e alimentos triturados e resfriados promovem hemostasia local.

Higienização da cavidade oral

Antes de tratar um dente cariado, uma única injeção intravenosa de concentrados de fator ou, em caso de hemofilia A, de fator VIII de coagulação sanguínea (crioprecipitado) é suficiente. O ácido aminocapróico é prescrito por 72 a 96 horas antes e depois do procedimento: para crianças, ácido aminocapróico a 5% por via intravenosa, gota a gota, na dose de 100 mg/kg por infusão; para adultos, por via oral, até 4 a 6 g/dia de ácido aminocapróico em 4 doses. O tratamento hemostático inicia-se antes da cirurgia e continua por 2 a 3 dias após a mesma. O medicamento é administrado a uma taxa de 10 a 15 UI/kg para extração de incisivos e 20 UI/kg para remoção de molares grandes. Além disso, são utilizados agentes antifibrinolíticos locais e sistêmicos e cola de fibrina. Recomenda-se uma dieta rigorosamente leve e bebidas frias.

Tratamento para sangramento renal

A ação hemostática é realizada até o alívio da macrohematúria com uma dose de 40 UI/kg por administração. O nível de fator desejado é de 40%. Além disso, um curto período de prednisolona é prescrito por via oral na dose de 1 mg/kg por dia, com subsequente retirada rápida.

O uso de ácido aminocapróico em pacientes com sangramento renal é contraindicado devido ao risco de trombose glomerular renal.

Sangramento gastrointestinal

Em caso de sangramento gastrointestinal, o exame endoscópico é indicado para esclarecer a causa e a origem do sangramento. O nível de fator desejado é de 60 a 80%. O uso ativo de inibidores de fibrinólise é necessário, bem como o tratamento geralmente aceito para doenças erosivas e ulcerativas do estômago e intestinos.

Sangramentos com risco de vida, incluindo hemorragia cerebral, e intervenções cirúrgicas extensas requerem a administração de CFS a uma taxa de 50-100 UI/kg, 1-2 vezes ao dia, até que os sinais de sangramento sejam interrompidos, seguidos de tratamento de manutenção com doses menores até a cicatrização da ferida. A infusão contínua de CFS a uma dose de 2 UI/kg por hora garante seu nível constante de pelo menos 50% do normal. Além disso, o uso de inibidores de fibrinólise é indicado. Posteriormente, a ação hemostática é realizada de acordo com o regime de tratamento preventivo por 6 meses.

Na ausência de SFC, são utilizados o fator VIII da coagulação sanguínea (crioprecipitado), o FFP e o KNP (contêm fator IX).

A atividade média de 1 dose de fator VIII da coagulação sanguínea (crioprecipitado) é de 75 UI. O medicamento mantém o nível de fator VIII entre 20 e 40%, o que é suficiente para intervenções cirúrgicas. É administrado lentamente, por via intravenosa, por jato, na dose de 30 a 40 unidades/kg após 8, 12 e 24 horas, dependendo do nível desejado e do tipo de sangramento. 1 unidade/kg do medicamento aumenta o nível do fator em 1%.

Se for impossível tratar pacientes com hemofilia B com concentrado de fator IX, utiliza-se KNP na dose de 20 a 30 ml/kg por dia, em duas doses, até que a condição se estabilize. Caso isso não seja possível, utiliza-se FFP. Uma dose de FFP/KNP contém, em média, 50 a 100 UI de fator IX. O FFP/KNP é administrado na dose de 1 dose para cada 10 kg de peso do paciente.

Limitações objetivas do uso do fator VIII de coagulação sanguínea (crioprecipitado), FFP e KNP:

• não padronização e efeito hemostático insignificante (levam à artropatia com movimento limitado desde a infância e, posteriormente, à incapacidade precoce);
• baixa purificação de medicamentos e ausência de inativação antiviral (portanto, 50-60% dos pacientes com hemofilia apresentam marcadores positivos para hepatite C, 7% são portadores permanentes do vírus da hepatite B;
• alta frequência de reações alérgicas e transfusionais;
• o risco de sobrecarga circulatória devido à introdução de grandes volumes desses agentes com concentração mínima de fatores de coagulação neles;
• imunossupressão;
• baixa qualidade de vida dos pacientes.

Forma inibitória da hemofilia

A presença de inibidores de anticoagulantes circulantes pertencentes à classe da imunoglobulina G em pacientes com hemofilia complica o curso da doença. A frequência da forma inibidora da hemofilia varia de 7 a 12% e, na hemofilia muito grave, até 35%. O inibidor aparece com mais frequência em crianças de 7 a 10 anos, mas pode ser detectado em qualquer idade. O aparecimento de um inibidor dos fatores VIII/IX agrava o prognóstico da doença: o sangramento torna-se abundante, combinado, desenvolve-se artropatia grave, levando à incapacidade precoce. A duração da circulação do inibidor varia de vários meses a vários anos. A determinação de um possível inibidor é obrigatória para cada paciente, tanto antes do início do tratamento quanto durante o mesmo, especialmente na ausência de efeito do efeito de reposição.

A presença do inibidor no sangue é confirmada pelo teste de Bethesda. O valor medido é a unidade Bethesda (UB). Quanto maior a concentração do inibidor no sangue, maior o número de unidades Bethesda (ou maior o título de Bethesda). Um título baixo do inibidor é considerado inferior a 10 U/ml, médio - de 10 a 50 U/ml, alto - superior a 50 U/ml.

Tratamento de pacientes com formas inibidoras de hemofilia I

O aumento da eficácia do tratamento em pacientes com baixos títulos de inibidores é alcançado pelo uso de altas doses de concentrados de fator. A dose é selecionada empiricamente para neutralizar completamente o inibidor e, então, a concentração de fator VIII no sangue do paciente é mantida em um determinado nível pelo período necessário.

Em casos de sangramento com risco de vida ou quando é necessária intervenção cirúrgica, geralmente são utilizados o fator VIII suíno (Hyate-O), preparações de complexo de protrombina ativado: complexo anticoagulante inibidor (Feiba Team 4 Immuno) e (Autoplex), eptacog alfa [ativado] (NovoSeven). O fator de coagulação suíno é utilizado quando o título de inibidores no sangue é alto (de 10 a 50 BE e acima). Em 40% dos pacientes, um inibidor do fator VIII suíno surge após 1 a 2 semanas de tratamento. O tratamento é iniciado com uma dose de 100 UI/kg (2 a 3 vezes ao dia durante 5 a 7 dias), que pode ser aumentada se necessário. A pré-medicação com hidrocortisona é obrigatória para prevenir reações alérgicas e trombocitopenia.

Concentrados de complexo de protrombina (CCP) e concentrados de complexo de protrombina ativados (CCPa) proporcionam hemostasia sem afetar os fatores VIII/IX. Eles contêm fatores VII e X ativados, o que aumenta significativamente a eficácia do tratamento. O complexo anticoagulante (Feiba Tim 4 Immuno) é administrado na dose de 40-50 UI/kg (dose única máxima - 100 unidades/kg) a cada 8-12 horas.

O eptacog alfa [ativado] (NovoSeven) forma um complexo com o fator tecidual e ativa os fatores IX ou X. O medicamento é administrado a cada 2 horas. Doses de 50 mcg/kg (para um título de inibidor inferior a 10 VE/ml) e 100 mcg/kg (para um título de 10-50 VE/ml) a 200 mcg/kg (para um título superior a 100 VE/ml). Agentes antifibrinolíticos são prescritos em combinação com ele, bem como com o complexo anticoagulante anti-inibidor (Feiba Team 4 Immuno). Exceder as doses do complexo anticoagulante anti-inibidor (Feiba Team 4 Immuno) e do eptacog alfa [ativado] (NovoSeven) leva a efeitos colaterais trombóticos.

No tratamento complexo das formas inibitórias da hemofilia, pode-se utilizar a plasmaférese. Após a remoção do inibidor, o paciente recebe 10.000 a 15.000 UI de concentrado de fator VIII da coagulação. Vários tipos de imunossupressão são utilizados: corticosteroides e imunossupressores.

Desenvolvimento de tolerância imunológica de acordo com o Protocolo de Bonn

No primeiro período, o fator VIII da coagulação sanguínea é administrado a 100 UI/kg e um complexo anticoagulante (Feiba Tim 4 Immuno) a 40-60 UI/kg 2 vezes ao dia, diariamente, até que o inibidor seja reduzido para 1 UI/ml.

No segundo período, o fator VIII da coagulação sanguínea é administrado na dose de 150 UI/kg, duas vezes ao dia, até o completo desaparecimento do inibidor. Posteriormente, a maioria dos pacientes retorna ao tratamento profilático.

Tratamento de alta dose de acordo com o protocolo de Malmö

O tratamento é prescrito para pacientes com título de inibidor superior a 10 VE/kg. A absorção extracorpórea dos anticorpos é realizada com a administração simultânea de ciclofosfamida (12-15 mg/kg por via intravenosa durante os dois primeiros dias e, em seguida, 2-3 mg/kg por via oral do 3º ao 10º dia). A dose inicial de fator VIII da coagulação é calculada de modo a neutralizar completamente o inibidor remanescente na circulação e aumentar o nível de fator VIII da coagulação em mais de 40%. Em seguida, o fator VIII da coagulação é administrado novamente 2-3 vezes ao dia para que seu nível no sangue permaneça entre 30-80%. Além disso, imediatamente após o primeiro uso de fator VIII da coagulação, o paciente recebe imunoglobulina G humana normal por via intravenosa na dose de 2,5-5 g durante o primeiro dia ou 0,4 g/kg por dia durante 5 dias.

O tratamento com doses intermediárias de preparações de fator VIII envolve sua administração diária na dose de 50 UI/kg.

O uso de baixas doses de fator VIII de coagulação sanguínea envolve sua administração inicial em alta dose para neutralizar o inibidor. Posteriormente, o fator é administrado na dose de 25 UI/kg a cada 12 horas, durante 1 a 2 semanas, diariamente, e depois em dias alternados. O protocolo é utilizado para sangramentos com risco de vida e intervenções cirúrgicas.

Complicações do tratamento de substituição

O aparecimento de um inibidor dos fatores de deficiência no sangue, o desenvolvimento de trombocitopenia, anemia hemolítica e síndrome reumatoide secundária. As complicações também incluem infecção pelos vírus da hepatite B e C, HIV, parvavírus B19 e citomegalovírus.

Recomendações práticas para pacientes com hemofilia

• Pacientes e seus familiares devem receber atendimento médico especializado em centros de tratamento de hemofilia, onde são treinados em técnicas de injeção intravenosa e noções básicas de terapia de reposição.
• A criação das crianças é normal, a única diferença é que desde a mais tenra infância é preciso evitar lesões (colocar almofadas ao redor do berço, não dar brinquedos com cantos afiados, etc.).
• Somente esportes sem contato, como natação, são permitidos.
• A higienização dentária preventiva é realizada regularmente.
• Os pacientes são vacinados contra hepatite viral B e A.
• Intervenções cirúrgicas, extrações dentárias, vacinações profiláticas e quaisquer injeções intramusculares são realizadas somente após tratamento de substituição adequado.
• Os AINEs só podem ser usados sob indicações estritas, na presença de artropatia hemofílica e exacerbação de sinovite crônica. É necessário evitar o uso de antiplaquetários e anticoagulantes.
• Antes de intervenções cirúrgicas e se o tratamento for ineficaz, os pacientes são examinados quanto à presença de um inibidor dos fatores VIII ou IX.
• Duas vezes por ano, os pacientes são testados para marcadores de hepatite viral B e C e HIV, e um exame de sangue bioquímico com testes de função hepática é realizado.
• Uma vez por ano, os pacientes passam por um exame médico.
• Eles estão registrando deficiência infantil.

A necessidade anual estimada de um paciente com hemofilia para o fator de coagulação sanguínea deficiente é de 30.000 UI. Também é possível calcular a necessidade de medicamentos anti-hemofílicos dependendo do tamanho da população: 2 UI de fator por habitante por ano ou 8.500 doses de fator VIII de coagulação sanguínea (crioprecipitado) por 1 milhão de habitantes por ano.

Complicações da terapia hemostática e sua prevenção na hemofilia. Em pacientes com hemofilia grave, com múltiplas infusões de concentrados de fator VIII, podem ser produzidos anticorpos neutralizantes contra ele (detectados em 10-20% dos casos), o que se manifesta pela baixa atividade do fator VIII no sangue, apesar de sua reposição com altas doses. Fatores inibitórios semelhantes podem ser produzidos contra o fator IX da coagulação na hemofilia B grave.

A presença de inibidores deve ser suspeitada em pacientes nos quais a terapia de reposição não produz efeito hemostático e o nível do fator administrado no sangue permanece baixo. O título do inibidor no sangue é determinado indiretamente com base no cálculo de que 1 unidade/kg do inibidor neutraliza 1% do fator de coagulação. O diagnóstico da forma inibitória da hemofilia é confirmado na ausência de redução do tempo de recalcificação do plasma do paciente, ao qual foi adicionado plasma de uma pessoa saudável.

Para prevenir formas inibitórias de hemofilia, são utilizados vários regimes de tratamento: terapia de altas doses com concentrados de fator VIII em combinação com imunossupressão, uso de doses médias ou baixas.

Risco de infecção do paciente com hepatite B ou HIV. Os mais seguros são os concentrados recombinantes monoclonais purificados de fator VIII; o mais perigoso é o crioprecipitado, preparado a partir de uma mistura de plasmas de centenas (até 2.000) doadores. Os seguintes sintomas são típicos da AIDS em crianças: hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, perda de peso, febre; pneumonia intersticial inexplicável; infecções bacterianas persistentes (otite, meningite, sepse); pneumocistose, menos frequentemente infecção por citomegalovírus, toxoplasmose, candidíase; sintomas neurológicos progressivos inexplicáveis; trombocitopenia autoimune, neutropenia, anemia.

Complicações do complexo imunológico e autoimunes. Com a terapia de reposição prolongada com medicamentos anti-hemofílicos em altas doses, é possível o desenvolvimento de artrite reumatoide, glomerulonefrite, amiloidose e outras doenças patoimunes.

Complicações isoimunes. O risco de hemólise ocorre quando pacientes com hemofilia dos grupos sanguíneos A(II), B(III) e AB(IV) recebem crioprecipitado obtido do plasma de centenas de doadores.

Indicações para hospitalização urgente: sangramento da cavidade oral (mordida de língua, ruptura do frênulo, extração dentária); hematomas na cabeça, pescoço, cavidade oral; dor de cabeça associada a trauma e que aumenta com o tempo; grandes hematomas no joelho e outras grandes articulações; suspeita de hematomas retroperitoneais; sangramento gastrointestinal.

Prevenção de sangramento em pacientes com hemofilia: administração oportuna de terapia hemostática de reposição adequada; prevenção de lesões, garantindo atividade física suficiente; prevenção de doenças infecciosas; administração de medicamentos por via oral ou intravenosa; injeções intramusculares são excluídas (injeções subcutâneas de até 2 ml são aceitáveis); administração de gamaglobulina sob a proteção de globulina anti-hemofílica; exclusão de ácido acetilsalicílico; substituição por paracetamol; higienização dentária e fortalecimento das gengivas.

O prognóstico da hemofilia é desfavorável em caso de sangramento raquidiano ou renal com bloqueio do trato urinário e desenvolvimento de insuficiência renal aguda, e questionável em caso de hemorragia cerebral.

O escopo da reabilitação: uma dieta completa, enriquecida com vitaminas; um regime com restrições razoáveis à atividade física; prevenção de lesões; isenção de educação física e aulas de trabalho; higienização de focos de infecção crônica e higienização oportuna dos dentes; exclusão de vacinas e ingestão de ácido acetilsalicílico; em caso de hemartrose - tratamento cirúrgico e fisioterapêutico; exercícios terapêuticos, massagens e todos os tipos de reabilitação com hardware; treinamento dos pais na técnica de administração intravenosa de emergência de medicamentos hemostáticos em caso de lesões e início de síndrome hemorrágica; tratamento de spa; otimização da qualidade de vida, psicoterapia familiar e orientação profissional.

Observação ambulatorial. Realizada em conjunto por um hematologista de um centro especializado e um pediatra local. A criança está isenta de vacinas e aulas de educação física na escola devido ao risco de lesões. Ao mesmo tempo, a atividade física é indicada para pacientes com hemofilia, pois aumenta os níveis de fator VIII. A nutrição de uma criança doente não difere da nutrição de crianças saudáveis. Dentre as ervas medicinais, as decocções de orégano e lábio leporino (lagochilus) são indicadas. Em caso de resfriados, aspirina ou indometacina não devem ser prescritas (paracetamol é preferível). Ventosas são contraindicadas, pois podem provocar hemorragias pulmonares.

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