Células estaminais hematopoiéticas da medula óssea e transplante de medula óssea

O transplante de células não começou com derivados de células-tronco embrionárias, mas com transplantes de células da medula óssea. Os primeiros estudos sobre transplante experimental de medula óssea, há quase 50 anos, começaram com uma análise da sobrevivência animal durante a irradiação total seguida pela infusão de células hematopoiéticas da medula óssea. A clínica estudou a eficácia do transplante singênico de medula óssea no tratamento de leucemia aguda refratária à radioquimioterapia e, pela primeira vez, examinou em larga escala pacientes com formas agudas de leucemia submetidos a transplante de medula óssea de doadores aparentados com HLA idêntico. Mesmo assim, em sete casos de leucemia mieloblástica aguda e em seis casos de leucemia linfoblástica aguda, como resultado do alotransplante de medula óssea, foi possível alcançar a remissão completa, que durou 4,5 anos sem o uso de terapia de manutenção. Em seis pacientes com leucemia mieloide aguda, a sobrevida livre de doença após um alotransplante de medula óssea excedeu 10 anos.

Posteriormente, a análise retrospectiva dos resultados do alotransplante de medula óssea foi realizada repetidamente. Um estudo da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, comparou a eficácia do alotransplante de medula óssea e do tratamento com altas doses de citosina-arabinosídeo na leucemia mieloide aguda na fase I de remissão (pacientes com idade entre 15 e 45 anos). Após o alotransplante de medula óssea, observou-se uma menor taxa de recidiva (40% versus 71%), mas não foram registradas diferenças intergrupos confiáveis na sobrevida livre de recidiva e global. Posteriormente, descobriu-se que a fase da doença no momento do transplante de medula óssea é uma das características críticas que determinam a sobrevida pós-transplante. Estudos realizados por cientistas canadenses mostraram que o transplante de medula óssea durante a fase crônica apresenta resultados muito melhores do que durante o período de aceleração ou crise blástica da leucemia mieloide crônica.

Em um estudo prospectivo randomizado conduzido por J. Reiffers et al. (1989), foram obtidas as primeiras vantagens comprovadas do alotransplante de medula óssea em relação ao tratamento de hemoblastoses usando apenas quimioterápicos – a sobrevida livre de recidiva em trinta meses foi quatro vezes maior após o transplante de medula óssea alogênica em pacientes. Em seguida, foram apresentados dados sobre a remissão a longo prazo em 50% dos pacientes com leucemia mieloblástica aguda como resultado do alotransplante de medula óssea, que haviam sido previamente refratários a pelo menos dois ciclos de quimioterapia de indução.

Ao mesmo tempo, em quase todos os estudos, os resultados do alotransplante de medula óssea durante a crise blástica da leucemia mieloide crônica foram negativos. Nesses pacientes, a sobrevida livre de recidiva após o alotransplante de medula óssea diminuiu rápida e progressivamente, chegando a 43, 18 e 11% em 100 dias, 1 ano e 3 anos, respectivamente, enquanto a probabilidade de recidiva da doença em 2 anos atingiu 73%. No entanto, o alotransplante de medula óssea oferece ao paciente, ainda que pequena, uma chance de sobrevivência, enquanto mesmo a quimioterapia combinada é completamente incapaz de garantir a sobrevida a longo prazo de pacientes nessa categoria. Posteriormente, foi demonstrado que, às vezes, a realização de quimioterapia para leucemia mieloide crônica na fase de crise blástica do tipo linfoide permite alcançar remissão a curto prazo. Se um transplante alogênico de medula óssea for realizado durante esse período, a probabilidade de sobrevivência após o transplante aumenta para 44%.

Um estudo dos fatores que afetam a sobrevida e as taxas de recidiva em pacientes com leucemia mieloide crônica após transplante alogênico de medula óssea na fase crônica levou à conclusão de que a idade do paciente abaixo de 30 anos, o transplante de medula óssea realizado em até 2 anos após o diagnóstico e o sexo feminino do paciente e do doador estão associados aos melhores resultados. Com essas características pré-transplante, a sobrevida livre de recidiva em 6 a 8 anos atinge 75-80%, e a probabilidade de recidiva da doença não excede 10-20%. No entanto, no caso do alotransplante de medula óssea durante a fase de aceleração, a sobrevida pós-transplante dos pacientes diminui acentuadamente, o que está associado tanto ao aumento da taxa de recidiva quanto ao aumento da mortalidade não causada por recidiva da hemoblastose.

O próximo estudo prospectivo randomizado de grande porte foi conduzido em 1995 pelos grupos EORTC e GIMEMA. Os resultados do alotransplante de medula óssea e da quimioterapia de alta dose consolidada com citosina arabinosídeo e daunorrubicina serviram como objeto de análise comparativa. Antes do transplante de medula óssea, o condicionamento mieloablativo foi realizado em duas variantes: ciclofosfamida + irradiação total e bussulfano + ciclofosfamida. A sobrevida livre de recidiva em quatro anos após o alotransplante de medula óssea foi de 55%, após o autotransplante - 48%, após a quimioterapia de alta dose - 30%. O risco de recidiva da doença foi significativamente menor após o alotransplante de medula óssea - tanto em relação ao seu autotransplante quanto em comparação com a quimioterapia (24, 41 e 57%, respectivamente). Não houve diferenças intergrupais significativas na sobrevida global, uma vez que em todos os casos de recidiva após quimioterapia foi realizado tratamento anti-recidiva intensivo e, ao atingir a remissão II, foi realizado autotransplante de células da medula óssea.

O aprimoramento dos métodos de tratamento de hemoblastoses continuou. A. Mitus et al. (1995) relataram os resultados do tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloblástica aguda submetidos à indução e consolidação da remissão com altas doses de citosina-arabinosídeo e, em seguida, alotransplante ou autotransplante de medula óssea. Independentemente do tipo de transplante, a sobrevida livre de recidiva em quatro anos foi de 62%. Ao mesmo tempo, a frequência de recidivas foi significativamente maior em pacientes submetidos a autotransplante de medula óssea.

As possibilidades de tratamento antirrecaída também se expandiram gradualmente. A generalização dos resultados da imunoterapia adotiva com linfócitos de doadores de medula óssea demonstrou sua alta eficácia na leucemia mieloide crônica. O uso da imunoterapia adotiva em um contexto de recidiva citogenética levou à remissão completa em 88% dos pacientes e, após a infusão de linfócitos de doadores de medula óssea em um contexto de recidiva hematológica, a remissão completa foi induzida em 72% dos pacientes. A probabilidade de sobrevida em cinco anos no caso da terapia adotiva foi de 79% e 55%, respectivamente.

Em um estudo ampliado do Grupo Europeu de Transplante de Medula Óssea, a dinâmica pós-transplante de doenças oncohematológicas após alo e autotransplante de medula óssea foi estudada em 1114 pacientes adultos. Em geral, foi encontrada uma maior sobrevida livre de recidiva e um menor risco de recidiva após alotransplante de medula óssea. Posteriormente, foi realizada uma análise retrospectiva aprofundada da eficácia do auto e alotransplante de células da medula óssea em hemoblastoses. Dependendo das anormalidades citogenéticas nas células blásticas, os pacientes foram divididos em grupos com baixo, padrão e alto risco de recidiva. A sobrevida livre de recidiva em pacientes dos grupos examinados após alotransplante de medula óssea foi de 67, 57 e 29%, respectivamente. Após o autotransplante de medula óssea, realizado em pacientes dos grupos padrão e de alto risco, a sobrevida livre de recidiva foi menor - 48 e 21%. Com base nos dados obtidos, considera-se apropriado realizar o alotransplante de medula óssea durante a remissão I em pacientes dos grupos de risco padrão e alto. Ao mesmo tempo, em pacientes com cariótipo com prognóstico favorável, o autor recomenda o adiamento do transplante de medula óssea até o início da recidiva I ou a obtenção da remissão II.

No entanto, os resultados do alotransplante de medula óssea na leucemia mieloide aguda fora da fase de remissão I não podem ser considerados satisfatórios. A probabilidade de sobrevida livre de recidiva em três anos após o transplante, no contexto de recidiva I não tratada, é de apenas 29-30%, e durante a remissão II, de 22-26%. Como a remissão com quimioterapia pode ser alcançada em não mais do que 59% dos pacientes com leucemia mieloide aguda, o alotransplante de medula óssea é permitido na recidiva I precoce, pois essa etapa ainda pode melhorar as taxas de sobrevida. Para poder realizar o alotransplante de medula óssea aos primeiros sinais de recidiva, é necessário realizar a tipagem HLA em todos os pacientes imediatamente após atingir a remissão I. Menos frequentemente, o alotransplante de medula óssea é usado para consolidar a remissão I na leucemia linfoblástica aguda. Entretanto, a realização de transplante alogênico de medula óssea em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda, no caso de alto risco de recidiva durante a quimioterapia, pode aumentar a sobrevida livre de recidiva em três e cinco anos para 34 e 62%.

Mesmo no caso de uma variante extremamente desfavorável da hemoblastose, como a leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva, na qual a duração da remissão induzida não excede um ano, o uso do alotransplante de medula óssea como consolidação da remissão I contribui para uma melhora significativa nos resultados do tratamento: a probabilidade de sobrevida livre de recidiva em três anos aumenta para 60% e a taxa de recidiva diminui para 9%. Portanto, em pacientes com leucemia linfoblástica aguda, caracterizada por sinais prognósticos desfavoráveis que sugerem alto risco de recidiva, é aconselhável realizar o alotransplante de medula óssea durante a remissão I. Os resultados do alotransplante de medula óssea em pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda durante a remissão II ou o início da recidiva foram significativamente piores: a sobrevida livre de recidiva em três e cinco anos foi inferior a 10% e a taxa de recidiva atingiu 65%.

Em caso de recidiva precoce de leucemia linfoblástica aguda que ocorra durante a quimioterapia de manutenção em andamento ou logo após sua interrupção, os pacientes devem ser submetidos a alotransplante imediato de medula óssea sem recorrer à quimioterapia de segunda linha (para reduzir o acúmulo de citotoxinas no sangue). Em casos de recidiva de leucemia linfoblástica aguda após remissão I prolongada, os esforços devem ser direcionados à indução da remissão II, o que permitirá aumentar a eficácia do alotransplante subsequente.

A eficiência do transplante alogênico de medula óssea pode ser aumentada pela otimização dos métodos de condicionamento. I. Demidova et al. (2003) utilizaram o condicionamento baseado no uso sequencial de bussulfano na dose de 8 mg/kg, que causa mielossupressão suficientemente profunda, ao preparar pacientes com leucemia para transplante de medula óssea. Os dados obtidos pelos autores indicam que o uso de bussulfano garante o enxerto bem-sucedido da medula óssea do doador na maioria dos pacientes com hemoblastoses. A falta de enxerto foi observada em apenas dois casos. No primeiro caso, a falha do enxerto foi associada a um pequeno número de células progenitoras hematopoiéticas transfundidas (1,2 x 108/kg). No segundo caso, anticorpos anti-HLA foram detectados em alto título. Em todos os pacientes, a dinâmica do enxerto dependeu principalmente do volume inicial da massa tumoral. Rejeição gradual do transplante foi observada nos casos em que mais de 20% das células blásticas foram detectadas na medula óssea do receptor.

O surgimento de novos medicamentos que têm a capacidade de exercer imunossupressão significativa sem depressão significativa da hematopoiese (por exemplo, fludarabina) permite um aumento significativo na eficácia terapêutica do transplante alogênico de medula óssea, reduzindo a mortalidade precoce, que muitas vezes é devida à alta toxicidade dos regimes de preparação pré-transplante utilizados.

Deve-se enfatizar que a eficácia do alotransplante de medula óssea é significativamente limitada pelo desenvolvimento de recidiva leucêmica, especialmente em pacientes com estágios avançados da doença (segunda remissão e subsequentes de leucemia aguda, fase de aceleração da leucemia mieloide crônica). Nesse sentido, muita atenção é dada à busca dos métodos mais eficazes para o tratamento de recidivas pós-transplante. O primeiro passo no tratamento da recidiva precoce em receptores de medula óssea alogênica, desde que não haja reação enxerto versus hospedeiro grave, é a interrupção abrupta da terapia imunossupressora pela descontinuação da ciclosporina A. Em alguns pacientes com leucemia mieloide crônica e hemoblastoses agudas, a descontinuação da imunossupressão pode melhorar o curso da doença, uma vez que a reação enxerto versus hospedeiro em desenvolvimento interrompe a progressão da leucemia. No entanto, na maioria dos casos, o quadro completo da recidiva da doença determina a necessidade de terapia citostática imediata. Neste caso, um fator importante na determinação dos resultados da quimioterapia é o intervalo entre o transplante de medula óssea e o início da recidiva da hemoblastose.

A tentativa mais intensiva de erradicar um clone tumoral é um segundo transplante de medula óssea realizado para uma recidiva de leucemia. No entanto, mesmo neste caso, o sucesso do tratamento é altamente dependente do intervalo de tempo entre o primeiro transplante de medula óssea e o aparecimento de sinais de recidiva da doença. Além disso, a intensidade da quimioterapia anterior, a fase da doença e o estado geral do paciente são de grande importância. Um segundo transplante de medula óssea realizado menos de um ano após o primeiro tem uma alta taxa de mortalidade diretamente relacionada ao transplante. Ao mesmo tempo, a taxa de sobrevida livre de recidiva em três anos não excede 20%. Pacientes com recidiva após transplante de medula óssea singênico ou autólogo às vezes são submetidos com sucesso a um segundo transplante de medula óssea alogênico de um irmão HLA-idêntico, mas mesmo nesses casos são observadas complicações tóxicas graves associadas ao regime de condicionamento.

Nesse sentido, métodos para combater recidivas de hemoblastoses estão sendo desenvolvidos com base no uso de imunoterapia adotiva. De acordo com o estudo clínico de H. Kolb et al. (1990), em pacientes com recidiva hematológica de leucemia mieloide crônica, desenvolvida após alotransplante de medula óssea, a remissão citogenética completa pode ser induzida por transfusões de linfócitos de medula óssea de doadores sem o uso de quimioterapia ou radioterapia. O efeito "enxerto versus leucemia" após transfusões de linfócitos de medula óssea de doadores também foi descrito em leucemia aguda.

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Fatores que afetam o transplante de medula óssea

Entre os fatores prognósticos negativos que afetam os resultados do alotransplante de medula óssea em pacientes com leucemia mieloide aguda, é necessário observar a idade do paciente, a leucocitose elevada no momento do diagnóstico da doença, a presença de M4-M6 (de acordo com as variantes da classificação FAB), um longo período da doença antes do transplante de medula óssea, bem como uma longa ausência de remissão. De acordo com as estimativas da maioria dos especialistas, o método mais promissor para o tratamento de recidivas pós-transplante é a imunoterapia adotiva com linfócitos de doadores de medula óssea, especialmente no caso de recidiva da leucemia durante o primeiro ano após o transplante de medula óssea, uma vez que, durante esse período, a quimioterapia intensiva é acompanhada por uma taxa de mortalidade extremamente alta.

Em pacientes com recidiva após mais de um ano do transplante de medula óssea, remissões repetidas podem ser induzidas com mais frequência. No entanto, esses resultados do tratamento não podem ser considerados satisfatórios devido à curta duração das remissões alcançadas. Um estudo retrospectivo do Grupo Europeu de Transplante de Medula Óssea mostrou que a quimioterapia padrão permite alcançar remissões repetidas em 40% dos pacientes com leucemia aguda, mas sua duração não ultrapassa 8 a 14 meses. Apenas 3% dos pacientes apresentam um período de remissão superior a 2 anos.

Em recidivas pós-transplante em pacientes com leucemia aguda, os resultados da imunoterapia adotiva também pioram — apenas em 29% dos pacientes com leucemia mieloblástica aguda e apenas em 5% dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda é possível induzir a remissão por transfusão de linfócitos do doador. Ao mesmo tempo, a probabilidade de sobrevida em cinco anos de pacientes com leucemia mieloblástica aguda é de 15%, e entre pacientes com leucemia linfoblástica aguda, esse indicador da eficácia do tratamento de hemoblastoses não excede 2 anos. É especialmente difícil alcançar a remissão em caso de recidiva de leucemia dentro de 100 dias após o transplante de medula óssea, o que é sempre acompanhado por uma taxa de mortalidade extremamente alta, uma vez que a quimioterapia nesses pacientes causa complicações tóxicas graves devido ao condicionamento pré-transplante, bem como à alta sensibilidade da medula óssea recém-transplantada a medicamentos citostáticos.

Em princípio, a estratégia para o tratamento de hemoblastoses deve ter como objetivo a eliminação do clone patológico, o que, infelizmente, nem sempre é viável. Em particular, três abordagens táticas diferentes são atualmente utilizadas para tratar a leucemia mieloide crônica: quimioterapia, terapia com interferon ou gleevec e alotransplante de medula óssea. A quimioterapia pode apenas reduzir o volume do tumor. O interferon recombinante e o gleevec podem limitar significativamente o tamanho do clone leucêmico (melhora citogenética é observada em 25-50% dos pacientes) e até mesmo eliminar completamente o clone patológico em 5-15% e, de acordo com alguns dados, em 30% dos pacientes, o que é confirmado pelos resultados de estudos citogenéticos e de biologia molecular. O alotransplante de medula óssea no tratamento de pacientes com leucemia mieloide crônica foi utilizado pela primeira vez na década de 1970. Em 1979, A. Fefer e coautores relataram os resultados do transplante de medula óssea singênica em 4 pacientes na fase crônica da leucemia mieloide crônica. O clone leucêmico foi eliminado com sucesso em todos os pacientes. Em 1982, A. Fefer forneceu dados sobre os resultados do transplante de medula óssea singênica em 22 pacientes, dos quais 12 pacientes foram submetidos ao transplante na fase crônica da doença. Cinco deles sobreviveram de 17 a 21 anos após o transplante de medula óssea sem recidiva da leucemia mieloide crônica (no entanto, não há relatos de sua morte na literatura científica até o momento). Em um paciente, a sobrevida livre de recidiva atingiu 17,5 anos após o primeiro e outros 8 anos após o segundo transplante de medula óssea, realizado devido a uma recidiva da doença.

A questão do momento do alotransplante de medula óssea na leucemia mieloide crônica permanece não apenas relevante, mas também controversa. Isso se deve, em parte, ao fato de não terem sido realizados estudos randomizados que avaliem a eficácia do transplante de medula óssea em comparação com a quimioterapia ou a terapia com interferon e Gleevec. L. Mendeleyeva (2003) observa que a quimioterapia proporciona uma sobrevida confortável para quase todos os pacientes por 2 a 4 anos. O tratamento com interferon e Gleevec (de longo prazo e caro) é acompanhado por algum desconforto (síndrome gripal, depressão, etc.). Além disso, ainda não foi esclarecido se é possível descontinuar completamente os medicamentos após atingir um efeito citogenético. O alotransplante de medula óssea também é um tratamento caro e acompanhado por uma série de complicações graves. No entanto, o transplante alogênico de medula óssea é atualmente o único método de tratamento da leucemia mieloide crônica* com o qual é possível alcançar uma cura biológica pela eliminação do clone de células patológicas.

Vários estudos compararam a eficácia do alotransplante, da quimioterapia e do transplante autólogo de medula óssea. Na maioria dos estudos, a randomização para transplante de medula óssea foi determinada pela disponibilidade de um doador HLA idêntico. Na ausência de tal doador, os pacientes receberam quimioterapia ou transplante autólogo de medula óssea. Em um amplo estudo prospectivo dos desfechos do tratamento da leucemia linfoblástica aguda em remissão I, a probabilidade de sobrevida livre de recidiva em cinco anos após o alotransplante de medula óssea não diferiu daquela em pacientes que receberam quimioterapia ou transplante autólogo de medula óssea. No entanto, a análise discriminante dos desfechos do tratamento, levando em consideração fatores prognósticos (leucemia linfoblástica aguda Rh-positivo, idade acima de 35 anos, nível de leucocitose no diagnóstico e tempo necessário para atingir a remissão), revelou diferenças significativas na sobrevida em cinco anos entre os pacientes que receberam transplante alogênico (44%) ou autólogo (20%) de medula óssea e os pacientes que receberam quimioterapia (20%).

No trabalho de N. Chao et al. (1991), os critérios para a realização de alotransplante de medula óssea em pacientes com leucemia linfoblástica aguda em fase de remissão I também foram leucocitose e lesões extramedulares no início da doença - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), idade acima de 30 anos e, além disso, a ausência de remissão após a primeira fase do curso de indução da quimioterapia. A maioria dos pacientes foi submetida a alotransplante de medula óssea nos primeiros 4 meses após atingir a remissão. Com um período médio de observação de quase nove anos, a sobrevida livre de recidiva após o transplante foi de 61%, com 10% de recidivas.

Assim, o transplante alogênico de medula óssea é um método bastante eficaz para o tratamento de doenças tumorais do sistema sanguíneo. Segundo diversos autores, a sobrevida a longo prazo de pacientes com hemoblastose submetidos a transplante de medula óssea varia de 29 a 67%, dependendo do grupo de risco. Esse tipo de terapia não só tem um poderoso efeito citostático (radiomimético) nas células tumorais, como também causa o desenvolvimento de uma reação "enxerto versus leucemia", baseada em um mecanismo ainda pouco claro de deslocamento imunológico do clone tumoral residual. Nos últimos anos, esse fenômeno tem assumido um papel fundamental na garantia do efeito antitumoral no transplante de medula óssea.

Os resultados de alguns estudos indicam que o alotransplante de medula óssea pode alcançar melhora mesmo em casos onde a remissão não pode ser induzida por quimioterapia. Em particular, A. Zander et al. (1988) relataram resultados positivos de tratamento em três de nove pacientes com leucemia mieloide aguda, que foram submetidos a alotransplante de medula óssea após indução de remissão sem sucesso. Deve-se notar que a atitude em relação ao alotransplante de medula óssea na leucemia mieloide aguda mudou significativamente nos últimos anos. Este método de tratamento, anteriormente usado apenas em pacientes com leucemia refratária, mudou para a área de consolidação intensiva da remissão completa da leucemia mieloide aguda. Desde o início da década de 1980, todos os estudos clínicos publicados têm mostrado que o alotransplante de medula óssea é a terapia mais eficaz para pacientes com leucemia mieloide aguda em remissão I (desde que haja um doador aparentado com HLA idêntico e sem contraindicações ao transplante de medula óssea). Segundo vários autores, a sobrevida livre de recidiva de receptores observada após alotransplante de medula óssea por mais de cinco anos é de 46-62%, a sobrevida global excede 50% e a taxa de recidiva não chega a 18%.

O uso de alotransplante de medula óssea durante o quadro clínico completo de leucemia continua sendo uma questão problemática. A análise multivariada com o objetivo de encontrar fatores prognósticos para alotransplante de medula óssea na fase de aceleração incluiu idade do paciente, duração da doença, tipo de quimioterapia prévia, presença de leucocitose no início da doença, tamanho do baço no diagnóstico e antes do transplante de medula óssea, gênero do doador e do receptor, regimes de condicionamento, bem como a presença do cromossomo Ph e outras anormalidades citogenéticas. Foi estabelecido que os fatores que contribuem para o aumento da sobrevida e a redução da mortalidade não relacionada à recidiva são a idade jovem do receptor (até 37 anos) e a ausência de alterações hematológicas características da fase de aceleração (o diagnóstico neste caso foi feito com base em alterações citogenéticas adicionais).

A experiência acumulada no tratamento de diversas formas de leucemia, anemia aplástica e diversas outras doenças sanguíneas graves por meio do transplante de medula óssea comprova que o transplante alogênico de medula óssea permite, em muitos casos, a cura radical. Ao mesmo tempo, a transplantologia clínica enfrenta o complexo problema de selecionar um doador de medula óssea HLA idêntico. A imunoterapia adotiva para leucemia recidivada também apresenta limitações, que se manifestam pela eficácia variável das transfusões de linfócitos de doadores de medula óssea, dependendo das características das células leucêmicas.

Além disso, as células leucêmicas apresentam diferentes sensibilidades aos efeitos citotóxicos de citocinas, como fator de necrose tumoral, interferons e IL-12. Além disso, a transferência in vivo de genes que codificam a síntese de citocinas é atualmente considerada principalmente teoricamente. No campo da terapia de hemoblastoses baseada em citocinas, as questões da resistência do gene à degradação e seu empacotamento, que permite atingir seletivamente a célula-alvo, integrar-se ao genoma e expressar o produto proteico, garantindo ao mesmo tempo a segurança para outras células do corpo, permanecem problemáticas. Métodos para a expressão regulada de um gene terapêutico estão sendo desenvolvidos atualmente, em particular, a entrega de genes usando ligantes para certos receptores únicos na superfície da célula-alvo está sendo testada, bem como a proteção específica de vetores contra a inativação no plasma sanguíneo humano. Construções de vetores retrovirais estão sendo criadas que são estáveis no sangue, específicas para tecidos e transduzem seletivamente células em divisão ou não divisão.

No entanto, o principal problema do transplante alogênico de medula óssea é a escassez de doadores HLA compatíveis. Apesar de na Europa, América e Ásia existirem há muito tempo registros de doadores de células hematopoiéticas, que em 2002 somavam mais de 7 milhões de potenciais doadores de células-tronco da medula óssea e do sangue do cordão umbilical, as solicitações de células hematopoiéticas HLA compatíveis, mesmo para crianças com doenças hematológicas, são atendidas em apenas 30 a 60%. Além disso, se tal doador estiver disponível nos registros americanos ou europeus, os custos de busca e entrega da medula óssea do doador ao centro de transplante variam de 25.000 a 50.000 dólares americanos.

O transplante de medula óssea após hemo e imunossupressão de baixa intensidade (condicionamento de baixa dose) é amplamente utilizado em todo o mundo no tratamento de diversas doenças, desde hemoblastoses até doenças sistêmicas do tecido conjuntivo. No entanto, o problema da escolha do regime de condicionamento ideal ainda não foi resolvido. Apesar do uso de diversas combinações de imunossupressores, quimioterápicos e baixas doses de radiação, a questão de se obter um efeito combinado de baixa toxicidade e imunossupressão suficiente para garantir a fixação do enxerto permanece em aberto.

Assim, o alotransplante de medula óssea é atualmente o método mais eficaz para o tratamento de hemoblastoses, o que se deve não apenas ao intenso efeito antitumoral do condicionamento pré-transplante, mas também ao poderoso efeito imunológico da estratégia "enxerto versus leucemia". Inúmeros centros de pesquisa continuam a estudar métodos para prolongar a sobrevida livre de recidiva de receptores de medula óssea alogênica. São discutidos os problemas de seleção de pacientes, momento do transplante de medula óssea, monitoramento e regime de tratamento ideal para doença residual mínima, que é a causa da recidiva pós-transplante de leucemia. O transplante de medula óssea tornou-se parte da prática de tratamento de muitas doenças sanguíneas não oncológicas e algumas doenças congênitas, bem como lesões agudas da medula óssea por radiação. O transplante de medula óssea frequentemente proporciona um efeito radical no tratamento da anemia aplástica e outras condições mielossupressoras. Na Europa e na América, foram criados registros de doadores HLA-tipificados dispostos a doar voluntariamente sua medula óssea para o tratamento de pacientes que necessitam de substituição e/ou restauração de tecido hematopoiético. No entanto, apesar do grande número de potenciais doadores de medula óssea, seu uso é limitado devido à prevalência significativa de infecção por citomegalovírus entre os doadores, à duração da busca pelo doador ideal (135 dias em média) e aos altos custos financeiros. Além disso, para algumas minorias étnicas, a probabilidade de selecionar um doador de medula óssea HLA-idêntico é de apenas 40-60%. Todos os anos, as clínicas registram cerca de 2.800 crianças recém-diagnosticadas com leucemia aguda, 30 a 60% das quais necessitam de um transplante de medula óssea. No entanto, um doador imunologicamente compatível pode ser encontrado para apenas um terço desses pacientes. Permanece uma alta incidência de doença enxerto versus hospedeiro grave em receptores de medula óssea aparentada, enquanto em transplantes não aparentados essa complicação é observada em 60-90% dos pacientes.

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