As causas e patogênese dos ovários policísticos

A causa e a patogênese da síndrome do ovário policístico são desconhecidas. O conhecimento precoce do papel principal na patogênese da esclerose da vesícula biliar que dificulta a ovulação é rejeitado, uma vez que foi demonstrado que sua gravidade é um sintoma dependente de andrógenos.

Uma das principais ligações patogenéticas da síndrome do ovário policístico, que determina em grande parte o quadro clínico da doença, é a hiperandrogenia da gênese dos ovários, associada a uma interrupção da função gonadotrópica. Estudos iniciais do nível dos andrógenos, ou mais precisamente dos seus metabólitos na forma de 17-cetetosteros totais e fracionários (17-CS), mostraram sua variação significativa na síndrome de ovários poliquísticos, do normal ao moderadamente elevado. A determinação direta dos andrógenos no sangue (testosterona - T, androstenediona - A) pelo método radioimunológico revelou seu aumento constante e confiável.

Na década de 1960, vários pesquisadores realizaram estudos sobre esteroidogênese no tecido ovariano in vitro. Na incubação de secções ovarianas de ovários policísticos com A marcada, V. V. Mahesh e R. V. W. Greenblatt descobriram um excesso de acumulação de desidropeandrosterona (DHEA). Quando adicionado para incubar A, ele se transformou rapidamente em estrogênios, e após a adição de gonadotrofina coriônica, o nível de DHEA aumentou.

GF Erickson mostrou que tanto ovário vpolikistoznyh e na formação de excesso de testosterona ovário normal (T) e androgénios (A) ocorre em pequenos folículos em maturação não atingiram 6 mm de diâmetro, uma vez que nestes folículos, células da granulosa ainda não atingiram a maturidade e não mostrou atividade de aromatase. De acordo bikletochnoy teoria Falk, síntese de estrogénio é levada a cabo em duas etapas em dois grupos de células: células da teca em síntese interna folliculi é principalmente a testosterona e A, e a sua aromatização a estrogénios (E1 e E2) ocorre no granulosa. De acordo GF Erickson et al., Em folículos grandes mulheres e mulheres com a actividade da aromatase de células da granulosa do ovário policístico saudáveis são o mesmo e aromatizada e T A a A1 e A2, em quantidades iguais. A atividade aromática das células da granulosa está sob o controle da FSH pituitária. Além disso, K. Savard, B. F. Arroz mostraram que tanto em indivíduos saudáveis e em ovários poliquísticos, a testosterona é um produto único do estroma, e quando é devida a hiperplasia da hiperestimulação hormona luteinizante é compreensível excesso de testosterona no sangue. Uma fonte adicional de andrógenos no corpo feminino pode ser o metabolismo periférico.

A maioria dos pesquisadores tem um aumento do nível de hormônio luteinizante na síndrome dos ovários policísticos, falta de um pico ovulatório, um nível normal ou diminuído de FSH. Nessa proporção de LH / FSH é sempre violada na direção da predominância do hormônio luteinizante. A violação da regulação gonadotrópica não se limita apenas ao nível do sistema hipotálamo-hipofisário. AD Dobracheva revelou uma violação da interação intra-ovariana do hormônio luteinizante com o receptor, ou seja, na primeira etapa da regulação gonadotrópica. Foi encontrada uma correlação do nível de T de ovário com as características da ligação do hormônio luteinizante marcado no tecido intersticial dos ovários. Contudo, um nível elevado de LH pode não estar associado a distúrbios hipotalâmicos primários, mas é devido ao hiperandrogenismo primário.

Assim, um aumento no nível de hormônio luteinizante não leva diretamente à hiperandrogenia, mas o excesso de E2 formado como resultado do metabolismo periférico (especialmente no tecido adiposo) de andrógenos em estrogênios (A-E1). Estrone (E1) sensibiliza a glândula pituitária para o LH-RG, o que resulta em uma secreção aumentada de hormônio luteinizante.

O pico ovulatório do último está ausente. A sensibilização da glândula pituitária ao LH-RG é confirmada por uma quebra com luliberina de 100 mcg iv, o que revela uma resposta hiperérgica do hormônio luteinizante, mas não FSH. Um alto nível de hormônio luteinizante causa hiperplasia do estroma ovariano, o que implica aumento da síntese de andrógenos ovarianos. Além disso, a teca interna folliculi nas condições de anovulação e maturidade insuficiente das células da granulosa é também uma fonte de andrógenos.

O início deste mecanismo pode ser realizado no período pré-púbero, adrenarche, quando há um aumento nos andrógenos adrenais, independentemente da secreção de ACTH, uma vez que não há aumento paralelo na secreção de cortisol neste momento. Níveis elevados de andrógenos podem levar a um aumento da produção de estrogênio estraglundular, o que, por sua vez, irá causar o crescimento de LH / FSH. A base androgênica desta síndrome passa então da adrenal para o ovário.

O papel das glândulas adrenais na patogênese da síndrome do ovário policístico não se limita ao período adrenal. Numerosas tentativas de delimitar claramente a contribuição adrenal e ovariana dos andrógenos através de amostras de supressão e estimulação, o cateterismo seletivo das veias dos ovários e das glândulas supra-renais não produziu nenhum efeito. Aproximadamente 20% dos pacientes com síndrome do ovário policístico apresentam um nível elevado de excreção de 17-CS, mas deve enfatizar que esse indicador reflete principalmente o conteúdo de DHEA e A, em vez de testosterona.

A DHEA e o seu sulfato são os principais andrógenos adrenais. A supressão da dexametasona em pacientes com síndrome do ovário policístico atesta a gênese adrenal do hiperandrogenismo. Os níveis de T (testosterona), A e 17-OH-progesterona são ligeiramente suprimidos pela dexametasona, indicando sua origem ovariana. Esses estudos sugerem, mas não estabelecem precisamente, que o hiperandrogenismo em pacientes com síndrome do ovário policístico é misto - adrenal e ovariano. Em alguns pacientes com síndrome do ovário policístico, a hiperplasia adrenal é identificada. M. L. Leventhal indica que a secreção significativa de andrógenos com ovários policísticos pode levar ao bloqueio parcial do sistema enzimático lipidi-hidroxilase em pacientes com síndrome do ovário policístico. Essas descobertas são baseadas em um aumento maior na dehidroepiandrosterona (DHEA), 17-pregnenolona, progesterona e 17-OH-progesterona em pacientes com esta síndrome em resposta à estimulação prolongada de ACTH. Muitos autores chegam à conclusão de que na síndrome de ovários policísticos há um hiperandrogenismo combinado - ovário e adrenal.

Outro importante vínculo patogenético na virilização em mulheres é uma mudança na ligação dos andrógenos com globulina de ligação à testosterona-estradiol (TESG). A transferência de hormonas de sua origem para o destino ocorre em uma forma conectada. O TESG é sintetizado no fígado, o seu peso molecular relativo é de cerca de 100 000. A maior capacidade de ligação do TESG é encontrada para DNT (três vezes maior do que para T e 9 vezes maior do que para E2). A e DHEA não estão ligados pela TESG. A concentração de globulina de ligação à testosterona-estradiol no plasma de mulheres adultas é 2 vezes maior do que a dos homens. Essa diferença é causada pelo fato de que sua produção é estimulada por estrogênios e suprimida pelos andrógenos. Portanto, as mulheres com hiperandrogênio têm uma menor concentração de TESG do que mulheres saudáveis. O grau de atividade biológica dos andrógenos é determinado pelo nível de esteróides livres (associados aos estereostáticos TESG são biologicamente inativos).

Deve-se lembrar que um excesso de glucocorticóides, um excesso de STH, uma deficiência de hormônios tireoidianos leva a uma diminuição da concentração desta globulina.

Os hormônios tireoidianos são os únicos, exceto E2, que estimulam a produção de TESG.

Nos últimos anos, verificou-se que, em pacientes com ovários policísticos em 20-60% dos casos, há hiperprolactinemia, que sugere anomalias dopaminérgicas no sistema hipotálamo-hipófise-ovário. Existe uma opinião de que um alto nível de prolactina pode aumentar o hiperandrogenismo adrenal. M.E. Quigley revelou uma diminuição acentuada nos níveis elevados de LH após a administração de dopamina (DA), isto é, em pacientes com ovários poliquísticos, foi encontrada uma sensibilidade aumentada do hormônio luteinizante ao efeito inibidor da DA. Os achados sugerem que um aumento nos níveis de LH pode estar associado a um efeito dopaminérgico endógeno mais baixo na secreção de hormônio luteinizante em pacientes com síndrome do ovário policístico. Estudos recentes mostraram que o excesso de produção de beta-endorfina pode desempenhar um papel na patogênese da síndrome do ovário policístico, especialmente na presença de uma tríade: amenorréia-obesidade-hiperandrogenia.

Como SS S. Yen apontou, houve relatos de que a síndrome pode se manifestar como uma doença hereditária pelo tipo dominante e associada ao cromossomo X. Em vários pacientes, observou-se o desaparecimento do braço longo do cromossomo X, mosaicismo. No entanto, a maioria dos pacientes com síndrome do ovário poliquístico tem um cariotipo normal de 46 / XX.

De especial interesse é um subgrupo de pacientes com síndrome do ovário policístico em famílias com hipertensão ovariana (tekomatose), que geralmente é clinicamente difícil de distinguir da síndrome do ovário policístico. As formas familiares desta doença testemunham a favor de distúrbios genéticos. No entanto, na patogênese da tekomatose nos últimos anos, o papel da insulina foi revelado. RL Barbieri mostrou que existe uma estreita relação entre hiperandrogenia e hiperinsulinemia. A insulina, talvez, faça parte dos direitos da esteroidogênese ovariana. Nas incubações do estroma ovariano de mulheres saudáveis, LG mais insulina atuou como agonistas, estimulando a produção de A e T.

Patanatomia. Na maioria das mulheres com síndrome de Stein-Leventhal, os ovários mantêm sua forma ovoide normal. E apenas em uma pequena parte dos pacientes adquirem uma forma de "tipo de salsicha" que não é característica delas. No tamanho, eles excedem os ovários de mulheres saudáveis da idade correspondente: em mulheres com menos de 30 anos, o volume de ovários é aumentado 1,5-3 vezes, e em pacientes com idade superior a esta idade, 4-10 vezes. Os maiores ovários em mulheres com tecomatose estromal dos ovários. O aumento é bilateral, simétrico, raramente unilateral ou assimétrico. Em um pequeno número de pacientes, o tamanho dos ovários não excede a norma. Sua superfície é lisa, perolada, muitas vezes com um padrão vascular pronunciado. Estes ovários são distinguidos pela sua densidade incomum. Uma variedade de folículos alterados cisticamente, de 0,2 a 1 cm de diâmetro, são revelados na incisão. Na tecomatose do ovário estromal, os folículos com alterações císticas são pequenos, numerosos e dispostos sob a forma de um colar sob a cápsula. Sua cavidade é preenchida com um conteúdo transparente, às vezes hemorrágico. A camada cortical é ampliada. As camadas mais profundas de sua cor amarelada. Em outros casos de síndrome de ovário policístico, o tecido ovariano é de mármore branco.

Histologicamente, o espessamento e a escleralização do casaco da barriga e a parte superficial da camada cortical são características. A espessura da cápsula pode atingir 500-600 nm, que é 10-15 vezes maior do que o normal. Na camada cortical, na maioria dos casos, o número de folículos primordiais que são característicos da idade é preservado. Existem também folículos em diferentes estádios de maturação. A atresia cística geralmente é submetida a folículos antrais. Alguns dos folículos de amadurecimento, bem como os alterados cisticamente, também passam pela fase de atresia fibrosa, mas com menos freqüência do que em mulheres saudáveis. A maior parte dos folículos de atresia cística persistem. A ovários de pacientes com síndroma de Stein-Leventhal diferem principalmente dos ovários de mulheres saudáveis e de ovário policístico outra etiologia Persistência de folículos causas císticas, juntamente com hipertrofia cortical e espessamento da túnica, o aumento no peso e tamanho dos ovários. Os folículos císticos diferem em tamanho e características morfológicas de sua concha interna (theca externa). Mais de metade dos doentes, incluindo aqueles com tekomatozom estromal, parte modificada-cística é insuficientemente diferenciados interna folículos teca, formados por células semelhantes a fibroblastos, células que se assemelham a concha exterior (teca externa) folículo. Mas, ao contrário do último, eles são um pouco ampliados, com fronteiras mais distintas. Essas células são dispostas com seu eixo longo perpendicular à cavidade do folículo, em contraste com as células do invólucro exterior. Entre eles, existem algumas células de tekalnye epitelioides hipertrofiadas.

Outro tipo de membrana interna está intacta, como nos folículos maduros, formado 3-6, às vezes por 6-8 linhas de células tecómicas poligonais redondas. Os folículos císticos com este tipo de membrana interna são mais frequentemente encontrados em pacientes com hiperandrogenismo e origem adrenal, embora em alguma quantidade estejam presentes em todos os pacientes.

No processo de atresia cística, a corrente interna geralmente sofre atrofia, enquanto é substituída por um tecido conjuntivo hialinado ou por células que envolvem o estroma ovariano. Tais folículos em uma ou outra quantidade são encontrados em todos os pacientes. A hiperplasia pronunciada da membrana interna dos folículos císticos, que determina a sua hipertrofia, ocorre apenas em pacientes com tecomatose do ovário estromal. Essa corrente interna é formada por 6-8-12 linhas de grandes células epitelióides com um citoplasma espumoso leve e núcleos grandes. Células semelhantes são dispostas em colunas parecidas com as colunas do feixe do córtex adrenal. Nos ovários com tekomatose estromal, a corrente interna hipertrófica persiste mesmo com a atresia fibrosa dos folículos.

A atresia precoce dos folículos de amadurecimento é a razão da falta de pronta a ovular, resultando em corpos amarelos e brancos são extremamente raros. Mas se a ovulação espontânea ocorre, um corpo amarelo é formado, cujo desenvolvimento inverso ocorre mais lentamente do que em mulheres saudáveis. Muitas vezes, os corpos amarelos sofridos por involução incompleta persistem por muito tempo, assim como os corpos brancos. O uso de clomifeno, gonadotropinas, esteróides e outras drogas para o tratamento da síndrome de Stein-Levental e para a estimulação da ovulação é freqüentemente acompanhado de ovulação múltipla e a formação de cistos de corpos amarelos. Portanto, nos últimos anos, no tecido ovário ressecado de pacientes com síndrome de Stein-Levental (ovários policísticos), corpos amarelos e / ou cistos de corpos amarelos são bastante comuns. Neste caso, o casaco de barriga espessada e esclerótica não evita a ovulação.

O tecido intersticial do córtex ovariano na síndrome de Stein-Leventhal (ovários poliquísticos) é mais maciço do que nos ovários de mulheres saudáveis. Mudanças proliferativas que causam o desenvolvimento excessivo ocorrem, obviamente, nos estágios iniciais da doença. Somente nos ovários com a tekomatosis estromal há aumento constante da proliferação de células do tecido intersticial, como resultado de que existe uma hiperplasia estomática cortical nodular ou difusa. É isso que causa um aumento significativo no tamanho dos ovários em pacientes com tecomatose estromal. Eles também mostram a transformação das células do tecido intersticial em células epiteliais, semelhantes às das células e o acúmulo de lipídios em seu citoplasma, incluindo colesterol livre e ligado. Tais células poligonais com citoplasma vacuolada em diferentes graus são espalhadas isoladamente ou em ninhos entre células de tecido intersticial em forma de fuso, formando focos de diferentes tipos de tekomatose. A abundância de lipídios citoplasmáticos determina a cor amarelada das seções da tecomatose.

O tecido intersticial também é submetido a mudanças atróficas e escleróticas, que são principalmente focais.

No processo de atresia cística, o epitélio folicular degenera e acumula, pelo que a maior parte desses folículos não possui uma camada de granulosa. Uma exceção são folículos císticos com invólucro interno insuficientemente diferenciado: eles sempre armazenam até 2-3 fileiras de células foliculares.

De acordo com estudos histoquímicos, M. E. Bronstein et al. (1967, 1968) em pacientes com a síndrome do ovário Stein-Leventhal revelou as mesmas enzimas que asseguram a biossíntese de esteróides, como nos ovários de mulheres saudáveis - ou seja, desidrogenase de 3-beta-hidroxiesteróide, NAD e NADH-tetrazólio redutase, glicose -6-fosfato desidrogenase, alcodohidrogena, etc. A sua actividade é bastante comparável com a actividade das enzimas correspondentes nos ovários de mulheres saudáveis.

Assim, quando a superprodução de androgénios origem ovariana síndroma de Stein-Leventhal observada (ovários poliquísticos) é primariamente devido à presença de quantidades excessivas de androgio ovarianos de células, devido à sua persistência e com cística atresia folicular fibrótica. Uma contribuição significativa para a superprodução de andrógenos pelo tecido ovariano é feita por células de focos de nervo estromal de focos de cocomatose, o que também é provado imuno-histoquimicamente. As alterações escleróticas observadas nos ovários de pacientes com síndrome de Stein-Leventhal (esclerose da vesícula biliar, tecido intersticial, paredes vasculares) são secundárias. Eles, como as manifestações variais da doença, são causados pelo hiperandrogenismo e são sua manifestação.