Causas e patogénese dos ovários poliquísticos

A causa e a patogênese da síndrome dos ovários policísticos são desconhecidas. A ideia inicial do papel principal da esclerose da túnica albugínea na patogênese, que impede a ovulação, foi rejeitada, uma vez que sua gravidade demonstrou ser um sintoma dependente de andrógenos.

Um dos principais elos patogênicos da síndrome dos ovários policísticos, que determina em grande parte o quadro clínico da doença, é o hiperandrogenismo da gênese ovariana, associado à disfunção gonadotrópica. Estudos iniciais sobre os níveis de andrógenos, ou mais precisamente de seus metabólitos na forma de 17-cetosteroides totais e fracionados (17-KS), mostraram sua distribuição significativa na síndrome dos ovários policísticos, de valores normais a moderadamente elevados. A determinação direta de andrógenos no sangue (testosterona - T, androstenediona - A) pelo método radioimunológico revelou seu aumento constante e confiável.

Na década de 1960, vários pesquisadores realizaram estudos sobre a esteroidogênese em tecido ovariano in vitro. Ao incubar cortes ovarianos de ovários policísticos com A marcado, VB Mahesh e RB Greenblatt descobriram acúmulo excessivo de desidropiandrosterona (DHEA). Quando A foi adicionado ao incubado, este foi rapidamente convertido em estrogênios e, após a adição de gonadotrofina coriônica, o nível de DHEA aumentou.

GF Erickson demonstrou que, tanto em ovários policísticos quanto em ovários normais, a formação excessiva de testosterona (T) e andrógenos (A) ocorre em pequenos folículos em maturação que não atingiram 6 mm de diâmetro, uma vez que nesses folículos as células da granulosa ainda não atingiram a maturidade e a atividade da aromatase não se manifestou. De acordo com a teoria bicelular de Falk, os estrogênios são sintetizados em duas etapas em dois grupos de células: nos folículos da teca interna, a síntese é realizada principalmente ao nível de testosterona e A, e sua aromatização em estrogênios (E2 e E1) ocorre na granulosa. De acordo com GF Erickson et al., em grandes folículos de mulheres saudáveis e mulheres com ovários policísticos, as células da granulosa têm a mesma atividade de aromatase e aromatizam T e A para E2 e E1 em quantidades iguais. A atividade da aromatase das células da granulosa está sob o controle do FSH hipofisário. Além disso, K. Savard e BF Rice demonstraram que, tanto em ovários saudáveis quanto em policísticos, a testosterona é um produto exclusivo do estroma e, em sua hiperplasia, resultante da hiperestimulação pelo hormônio luteinizante, o excesso de testosterona no sangue é bastante compreensível. Uma fonte adicional de andrógenos no corpo feminino pode ser o metabolismo periférico.

A maioria dos pesquisadores encontra níveis elevados de hormônio luteinizante, ausência de seu pico ovulatório, níveis normais ou diminuídos de FSH na síndrome dos ovários policísticos. Neste caso, a relação LH/FSH é sempre perturbada em direção à predominância do hormônio luteinizante. A perturbação da regulação gonadotrópica não se limita ao nível do sistema hipotálamo-hipofisário. A. D. Dobracheva revelou perturbação da interação intraovariana do hormônio luteinizante com o receptor, ou seja, no primeiro estágio da regulação gonadotrópica. Foi encontrada uma correlação entre o nível de T ovariano e as características de ligação do hormônio luteinizante marcado no tecido intersticial dos ovários. No entanto, níveis elevados de LH podem não estar associados a distúrbios hipotalâmicos primários, mas são causados por hiperandrogenismo primário.

Portanto, não é o hiperandrogenismo em si que leva ao aumento dos níveis do hormônio luteinizante, mas sim um excesso de E2 formado como resultado do metabolismo periférico (especialmente no tecido adiposo) de andrógenos em estrogênios (A-E1). A estrona (E1) sensibiliza a hipófise ao LH-RH, o que resulta no aumento da secreção do hormônio luteinizante.

O pico ovulatório deste último está ausente. A sensibilização da hipófise ao LH-RH é confirmada por um teste com 100 mcg de hormônio luteinizante intravenoso, que revela uma resposta hiperérgica do hormônio luteinizante, mas não do FSH. Níveis elevados de hormônio luteinizante causam hiperplasia do estroma ovariano, o que leva ao aumento da síntese de andrógenos ovarianos. Além disso, os folículos da teca interna, em condições de anovulação e maturidade insuficiente das células da granulosa, também são uma fonte de andrógenos.

O mecanismo pode ser iniciado no período pré-puberal, a adrenarca, quando há um aumento nos andrógenos adrenais independente da secreção de ACTH, visto que não há aumento paralelo na secreção de cortisol nesse período. Níveis elevados de andrógenos podem levar a um aumento na produção de estrogênio estraglandular, o que, por sua vez, causará um aumento nos níveis de LH/FSH. A base androgênica dessa síndrome então se desloca da adrenal para o ovário.

O papel das glândulas suprarrenais na patogênese da síndrome dos ovários policísticos não se limita ao período da adrenarca. Inúmeras tentativas de diferenciar claramente a contribuição adrenal e ovariana dos andrógenos, utilizando testes de supressão e estimulação e cateterização seletiva das veias ovarianas e suprarrenais, não produziram resultados. Aproximadamente 20% das pacientes com síndrome dos ovários policísticos apresentam níveis aumentados de excreção de 17-KS, mas deve-se enfatizar que esse indicador reflete principalmente o conteúdo de DHEA e A, e não de testosterona.

DHEA e seu sulfato são os principais andrógenos adrenais. Sua supressão pela dexametasona em pacientes com síndrome dos ovários policísticos indica gênese adrenal do hiperandrogenismo. Os níveis de T (testosterona), A e 17-OH-progesterona são fracamente suprimidos pela dexametasona, o que indica sua origem ovariana. Esses estudos sugerem, mas não estabelecem exatamente, que o hiperandrogenismo em pacientes com síndrome dos ovários policísticos é misto - adrenal e ovariano. Em alguns pacientes com síndrome dos ovários policísticos, foi detectada hiperplasia adrenal. ML Leventhal indica que a secreção significativa de andrógenos por ovários policísticos pode levar ao bloqueio parcial do sistema enzimático lipídio-hidroxilase em pacientes com síndrome dos ovários policísticos. Esses achados são baseados em um maior aumento de dehidroepiandrosterona (DHEA), 17-pregnenolona, progesterona e 17-OH-progesterona em pacientes com essa síndrome em resposta à estimulação prolongada com ACTH. Muitos autores concluem que o hiperandrogenismo combinado - ovariano e adrenal - ocorre na síndrome dos ovários policísticos.

Outro elo patogênico importante na virilização em mulheres é uma alteração na ligação de andrógenos pela globulina ligadora de testosterona e estradiol (TEBG). Os hormônios são transferidos de sua fonte para seu destino em uma forma ligada. A TEBG é sintetizada no fígado e seu peso molecular relativo é de cerca de 100.000. A maior capacidade de ligação da TEBG foi encontrada para DNT (três vezes maior que para T e nove vezes maior que para E2). A e DHEA não se ligam à TEBG. A concentração de globulina ligadora de testosterona e estradiol no plasma de mulheres adultas é duas vezes maior do que em homens. Essa diferença se deve ao fato de sua produção ser estimulada por estrogênios e suprimida por andrógenos. Portanto, mulheres com hiperandrogenismo apresentam menor concentração de TEBG do que mulheres saudáveis. O grau de atividade biológica dos andrógenos é determinado pelo nível de esteroides livres (esteroides ligados à TEBG são biologicamente inativos).

Vale lembrar que o excesso de glicocorticoides, o excesso de STH e a deficiência de hormônios tireoidianos também levam à diminuição da concentração dessa globulina.

Os hormônios tireoidianos são os únicos hormônios, além do E2, que estimulam a produção de TESG.

Nos últimos anos, descobriu-se que pacientes com ovários policísticos apresentam hiperprolactinemia em 20-60% dos casos, o que sugere anormalidades dopaminérgicas no sistema hipotálamo-hipófise-ovariano. Há uma opinião de que altos níveis de prolactina podem aumentar o hiperandrogenismo adrenal. ME Quigley encontrou uma diminuição acentuada nos níveis elevados de LH após a administração de dopamina (DA), ou seja, pacientes com ovários policísticos apresentaram maior sensibilidade do hormônio luteinizante ao efeito inibitório do DA. Os dados obtidos indicam que um aumento nos níveis de LH pode estar associado a um menor efeito dopaminérgico endógeno na secreção do hormônio luteinizante em pacientes com síndrome dos ovários policísticos. Estudos recentes mostraram que o excesso de produção de beta-endorfina pode desempenhar um papel na patogênese da síndrome dos ovários policísticos, especialmente na presença da tríade: amenorreia - obesidade - hiperandrogenismo.

Como SS C. Yen apontou, houve relatos de que a síndrome pode se manifestar como uma doença herdada de forma dominante e ligada ao cromossomo X. Em algumas pacientes, observou-se o desaparecimento do braço longo do cromossomo X, o mosaicismo. No entanto, a maioria das pacientes com síndrome dos ovários policísticos apresenta um cariótipo normal de 46/XX.

De particular interesse é o subgrupo de pacientes com síndrome dos ovários policísticos em famílias com hipertecose ovariana (tecomatose), que frequentemente é difícil de distinguir clinicamente da síndrome dos ovários policísticos. Formas familiares dessa doença indicam distúrbios genéticos. Ao mesmo tempo, o papel da insulina na patogênese da tecomatose foi identificado nos últimos anos. R. L. Barbieri demonstrou que existe uma estreita relação entre hiperandrogenismo e hiperinsulinemia. A insulina pode estar envolvida na esteroidogênese ovariana em humanos. Em incubados de estroma ovariano de mulheres saudáveis, LH e insulina atuaram como agonistas, estimulando a produção de A e T.

Anatomia patológica. Na maioria das mulheres com síndrome de Stein-Leventhal, os ovários mantêm sua forma ovoide normal. Apenas em um pequeno número de pacientes eles adquirem um formato incomum em "formato de salsicha". São maiores do que os ovários de mulheres saudáveis da mesma idade: em mulheres com menos de 30 anos, o volume ovariano aumenta de 1,5 a 3 vezes, e em pacientes com mais de 4 a 10 vezes. Os maiores ovários são encontrados em mulheres com tecomatose ovariana estromal. O aumento é bilateral, simétrico, raramente unilateral ou assimétrico. Em um pequeno número de pacientes, os ovários não excedem o tamanho normal. Sua superfície é lisa, perolada, frequentemente com um padrão vascular pronunciado. Esses ovários se distinguem por sua densidade incomum. O corte revela um número variável de folículos císticos alterados, com diâmetro de 0,2 a 1 cm. Na tecomatose ovariana estromal, os folículos císticos alterados são pequenos, numerosos e dispostos em forma de colar sob a cápsula. Sua cavidade é preenchida por conteúdo transparente, às vezes hemorrágico. O córtex é expandido. Suas camadas mais profundas são amareladas. Em outros casos de síndrome dos ovários policísticos, o tecido ovariano é branco-marmorizado.

Histologicamente, o espessamento e a esclerose da cápsula proteica e da parte superficial do córtex são característicos. A espessura da cápsula pode atingir 500-600 nm, o que é 10-15 vezes maior que o normal. No córtex, na maioria dos casos, o número de folículos primordiais característicos da idade é preservado. Folículos em diferentes estágios de maturação também são encontrados. Os folículos antrais são mais frequentemente sujeitos à atresia cística. Alguns folículos em maturação, como os císticos alterados, também passam por uma fase de atresia fibrosa, mas com menos frequência do que em mulheres saudáveis. A maioria dos folículos císticos atrésicos persiste. É assim que os ovários de pacientes com síndrome de Stein-Leventhal diferem principalmente dos ovários de mulheres saudáveis e de ovários policísticos de outras etiologias. A persistência dos folículos císticos causa, juntamente com a hipertrofia do córtex e o espessamento da capa proteica, um aumento na massa e no tamanho dos ovários. Os folículos císticos diferem em tamanho e características morfológicas de sua membrana interna (teca externa). Em mais da metade dos pacientes, incluindo aqueles com tecomatose estromal, alguns folículos císticos apresentam teca interna insuficientemente diferenciada, formada por células semelhantes a fibroblastos, semelhantes às células da membrana externa (teca externa) do folículo. No entanto, diferentemente destas últimas, elas são um pouco aumentadas, com limites mais nítidos. Essas células estão localizadas com seu longo eixo perpendicular à cavidade do folículo, diferentemente das células da membrana externa. Entre elas, existem algumas células tecais epitelioides hipertrofiadas.

Outro tipo de revestimento interno está intacto, como nos folículos maduros, formado por 3 a 6, às vezes 6 a 8 fileiras de células tecais poligonais arredondadas. Folículos císticos com esse tipo de revestimento interno são mais frequentemente encontrados em pacientes com hiperandrogenismo de origem adrenal, embora estejam presentes em quantidades variáveis em todos os pacientes.

No processo de atresia cística, a teca interna frequentemente sofre atrofia e é substituída por tecido conjuntivo hialinizado ou por células do "estroma" ovariano circundante. Esses folículos são encontrados em quantidades variáveis em todas as pacientes. Hiperplasia acentuada do revestimento interno dos folículos císticos, causando sua hipertrofia, ocorre apenas em pacientes com tecomatose estromal dos ovários. Essa teca interna é formada por 6-8-12 fileiras de grandes células epitelioides com citoplasma espumoso claro e núcleos grandes. Essas células estão dispostas em colunas que se assemelham às colunas da zona fascicular do córtex adrenal. Em ovários com tecomatose estromal, a teca interna hipertrofiada persiste mesmo na atresia fibrosa dos folículos.

A atresia precoce dos folículos em maturação é a razão para a ausência daqueles prontos para a ovulação, como resultado, corpos lúteos e corpos albas são extremamente raros. Mas se a ovulação espontânea ocorrer, um corpo lúteo é formado, cujo desenvolvimento reverso ocorre mais lentamente do que em mulheres saudáveis. Frequentemente, corpos lúteos que sofreram involução incompleta persistem por um longo tempo, assim como corpos albas. O uso de clomifeno, gonadotrofinas, esteroides e outros medicamentos para o tratamento da síndrome de Stein-Leventhal e para estimulação da ovulação é frequentemente acompanhado por ovulação múltipla e pela formação de cistos de corpos lúteos. Portanto, nos últimos anos, corpos lúteos e/ou cistos de corpos lúteos têm sido encontrados com bastante frequência no tecido ovariano ressecado de pacientes com síndrome de Stein-Leventhal (ovários policísticos). Nesse caso, a capa proteica espessada e esclerosada não interfere na ovulação.

O tecido intersticial do córtex ovariano na síndrome de Stein-Leventhal (ovários policísticos) é mais volumoso do que nos ovários de mulheres saudáveis. Alterações proliferativas que causam seu desenvolvimento excessivo aparentemente ocorrem nos estágios iniciais da doença. Somente em ovários com tecomatose estromal há um aumento constante da proliferação de células do tecido intersticial, resultando em hiperplasia estromal cortical nodular ou difusa. É isso que causa um aumento significativo no tamanho dos ovários em pacientes com tecomatose estromal. Elas também mostram transformação de células do tecido intersticial em células epitelioides, semelhantes às células da teca, e acúmulo de lipídios em seu citoplasma, incluindo colesterol livre e ligado. Essas células poligonais com citoplasma vacuolado em graus variados estão espalhadas individualmente ou em ninhos entre as células fusiformes do tecido intersticial, formando focos de tecomatose de tamanhos variados. A abundância de lipídios citoplasmáticos causa a coloração amarelada das áreas de coma.

O tecido intersticial também está sujeito a alterações atróficas e escleróticas, que são principalmente de natureza focal.

No processo de atresia cística, o epitélio folicular degenera e esfolia, resultando na perda da camada granulosa pela maioria desses folículos. A exceção são os folículos císticos com membrana interna insuficientemente diferenciada: eles sempre retêm até 2 a 3 fileiras de células foliculares.

De acordo com estudos histoquímicos de ME Bronstein et al. (1967, 1968), as mesmas enzimas que garantem a biossíntese de esteroides são encontradas nos ovários de pacientes com síndrome de Stein-Leventhal como nos ovários de mulheres saudáveis, ou seja, 3-beta-oxiesteroide desidrogenase, NAD- e NADP-tetrazólio redutases, glicose-6-fosfato desidrogenase, alquil desidrogenase, etc. Sua atividade é bastante comparável com a atividade das enzimas correspondentes nos ovários de mulheres saudáveis.

Assim, a hiperprodução de andrógenos de origem ovariana observada na síndrome de Stein-Leventhal (ovários policísticos) é causada principalmente pela presença de excesso de células produtoras de andrógenos nos ovários devido à sua persistência na atresia cística e fibrosa dos folículos. As células estromais da teca dos focos de coma contribuem significativamente para a hiperprodução de andrógenos pelo tecido ovariano, o que também foi comprovado por imuno-histoquímica. As alterações escleróticas observadas nos ovários de pacientes com síndrome de Stein-Leventhal (esclerose da túnica albugínea, tecido intersticial, paredes vasculares) são secundárias. Elas, assim como as manifestações varicosas da doença, são causadas pelo hiperandrogenismo e são sua manifestação.