Causas do lúpus eritematoso sistémico

As causas do desenvolvimento do lúpus eritematoso sistêmico permanecem obscuras até hoje, o que causa dificuldades no diagnóstico e no tratamento. Acredita-se que diversos fatores endógenos e exógenos influenciem o desenvolvimento da doença.

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Predisposição genética e lúpus eritematoso sistêmico

O papel da hereditariedade é evidenciado por:

• alta incidência de lúpus eritematoso sistêmico em famílias de pacientes (7-12% dos casos em parentes de 1º e 2º grau);
• maior concordância (frequência de afeição de ambos os parceiros de um par de gêmeos) entre gêmeos monozigóticos (69%) em comparação aos gêmeos dizigóticos (2%);
• detecção de anticorpos antinucleares, hipergamaglobulinemia, reação de Wasserman falso-positiva, etc. em parentes clinicamente assintomáticos de pacientes.

A predisposição genética ao desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico provavelmente se deve à herança de genes predisponentes, cada um dos quais determina algum aspecto da resposta imune, depuração do complexo imune, apoptose, regulação da inflamação, etc. Diferentes combinações desses genes defeituosos segregados independentemente causam vários distúrbios da resposta imune, levando a processos patológicos e ao aparecimento de certos sinais clínicos da doença.

Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico apresentam alta frequência de marcadores genéticos específicos. Carregar HLA-DR2 ou HLA-DR3, independentemente, aumenta o risco de desenvolver lúpus eritematoso sistêmico em 2 a 3 vezes, e a presença dos haplótipos Al, B8 e DR3 determina um aumento de 10 vezes no risco em representantes da raça caucasiana. Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, foram encontradas associações de alguns alelos dos genes do locus DQ com a presença de anticorpos específicos, em particular anticorpos para DNA, anticorpos para antígeno AT e Sm, anticorpos para antígenos Ro e La, etc.

Foi observada uma conexão entre o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico e a deficiência geneticamente determinada de vários componentes do complemento (Clq, C2, C4), que está associada à deficiência na depuração do complexo imune. A presença do "alelo nulo C4A", na maioria dos casos, está associada à deleção de um segmento da região HLA classe III, incluindo os genes C4A e CYP21A. A ausência completa de C4 (resultado da homozigose em ambos os loci) determina um aumento de 17 vezes no risco de desenvolver lúpus eritematoso sistêmico.

Foi observada uma associação entre lúpus eritematoso sistêmico e polimorfismo de genes de citocinas, em particular TNF-a, o gene IL-1Ra (antagonista do receptor de IL-1), o gene promotor de IL-10, etc.

Foi demonstrado que certos alelos dos genes dos receptores FcyRIIa e FcyIIIA que se ligam às subclasses de IgG estão associados à depuração prejudicada e ao desenvolvimento de manifestações mediadas por imunocomplexos do lúpus eritematoso sistêmico, em particular, nefrite lúpica.

Mutações pontuais foram descobertas na estrutura de um gene que afeta a concentração sérica de uma lectina necessária para a ativação eficaz do complemento.

As características metabólicas provavelmente desempenham um certo papel; em particular, foi encontrada uma associação entre lúpus eritematoso sistêmico e “alelos nulos” do gene da enzima glutationa-S-transferase.

Fatores hormonais no desenvolvimento do lúpus eritematoso sistêmico

O papel dos hormônios sexuais na etiologia do lúpus eritematoso sistêmico se deve ao seu efeito sobre a resposta imune: os estrogênios promovem hiper-reatividade imunológica devido à ativação policlonal de células B e ao aumento da síntese de AT, enquanto os andrógenos, ao contrário, têm efeito imunossupressor, reduzindo a formação de anticorpos e suprimindo as reações celulares. Isso está associado à predominância de mulheres entre os pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, à relação entre o início da doença e o início da menarca em adolescentes e ao aumento da atividade da doença durante a gravidez e após o parto.

Em mulheres em idade reprodutiva com lúpus eritematoso sistêmico, observam-se baixos níveis de testosterona, progesterona e altos níveis de estrogênio; em pacientes de ambos os sexos, observam-se níveis elevados de prolactina e baixos níveis de desidroepiandrosterona.

Fatores ambientais

De fundamental importância é a insolação, cujo impacto frequentemente provoca o aparecimento e as subsequentes exacerbações do lúpus eritematoso sistêmico. A RUV leva à degradação do DNA nas células da pele, que começa a apresentar determinação antigênica, estimula a apoptose dos queratinócitos, acompanhada pela expressão de ribonucleoproteínas em sua superfície, interrompe o metabolismo dos fosfolipídios da membrana celular, estimulando as células B e causando reações autoimunes em indivíduos predispostos. A RUV aumenta a liberação de IL-1, IL-3, IL-6 e TNF-alfa, contribuindo para o desenvolvimento de inflamação local, e também aumenta o nível geral da resposta imune.

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Infecção

Os pacientes frequentemente apresentam altos títulos de anticorpos contra o vírus Epstein-Barr, retrovírus e outros, incluindo AT para regiões proteicas homólogas a antígenos HLA humanos, na ausência de infecção evidente, sugerindo seu possível papel como desencadeadores de lúpus eritematoso sistêmico. Muito provavelmente, títulos elevados de anticorpos contra vírus são resultado da ativação policlonal de células B, e não evidência de seu papel específico na gênese da doença.

Evidências indiretas do papel da infecção bacteriana incluem a capacidade do DNA de algumas bactérias de estimular a síntese de autoanticorpos antinucleares, o desenvolvimento frequente de exacerbações de lúpus eritematoso sistêmico após infecção bacteriana, etc.