Causas do aumento de cálcio no sangue (hipercalcemia)

Atualmente, existem muitas doenças e condições associadas a níveis elevados de cálcio no sangue. Isso é especialmente verdadeiro porque o teste de triagem populacional de rotina utilizado é a determinação do cálcio total ou ionizado no soro sanguíneo.

Hipercalcemia, ou aumento de cálcio no sangue, é uma condição na qual a concentração de cálcio plasmático total excede 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). De acordo com a fisiologia do metabolismo do cálcio, a causa imediata do aumento do cálcio extracelular é sua maior mobilização do tecido ósseo devido a processos osteorreabsortivos, aumento da absorção de cálcio no intestino ou aumento da reabsorção pelos rins.

Na população em geral, a principal causa do aumento de cálcio no sangue é o hiperparatireoidismo primário, responsável por mais de 80% dos casos de aumento de cálcio no sangue. Entre os pacientes hospitalizados, as neoplasias malignas são a principal causa de hipercalcemia (50-60%).

O hiperparatireoidismo primário afeta mais frequentemente mulheres, especialmente mulheres na pós-menopausa.

O hiperparatireoidismo secundário ocorre como resultado da estimulação prolongada das glândulas paratireoides pela diminuição do cálcio no sangue (inicialmente como um processo compensatório). Portanto, essa doença, na maioria dos casos associada à insuficiência renal crônica, não se caracteriza por hipercalcemia, mas por hipo ou normocalcemia. O aumento do cálcio no sangue ocorre na fase de transição do hiperparatireoidismo secundário para o terciário (ou seja, no processo de autonomização das glândulas paratireoides hiperplásicas ou adenomatosas no hiperparatireoidismo secundário de longa duração – nesse caso, o feedback e a síntese adequada do hormônio da paratireoide são perdidos). Além disso, as tentativas de suspender o processo de hiperplasia compensatória e hiperfunção das glândulas paratireoides no hiperparatireoidismo secundário, prescrevendo preparações de cálcio e altas doses de vitamina D3 ativa, frequentemente levam à hipercalcemia iatrogênica.

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As principais razões para o aumento do cálcio no sangue

• Hiperparatireoidismo primário
  • Hiperparatireoidismo primário isolado;
  • Hiperparatireoidismo primário como parte de MEN 1, MEN 2a;
• Hiperparatireoidismo terciário
• Neoplasias malignas:
  • doenças do sangue: mieloma múltiplo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin
  • tumores sólidos com metástases ósseas: câncer de mama, câncer de pulmão
  • tumores sólidos sem metástases ósseas: hipernefroma, carcinoma de células escamosas
• Granulomatose
  • Sarcoidose, tuberculose
• Causas iatrogênicas
  • Diuréticos tiazídicos, preparações de lítio, intoxicação por vitamina D, hipervitaminose A;
  • Síndrome do leite-álcali;
  • Imobilização
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
• Doenças endócrinas
  • Tireotoxicose, hipotireoidismo, hipercorticismo, hipocorticismo, feocromocitoma, acromegalia, excesso de somatotropina e prolactina

Neoplasias malignas

Em pacientes em tratamento hospitalar, a causa mais comum de hipercalcemia são diversas neoplasias malignas. As causas do aumento do cálcio no sangue em tumores malignos não são as mesmas, mas a fonte aumentada de cálcio que entra no sangue é quase sempre a reabsorção óssea.

Doenças tumorais hematológicas – mieloma, alguns tipos de linfoma e linfossarcoma – afetam o tecido ósseo produzindo um grupo especial de citocinas que estimulam os osteoclastos, causando reabsorção óssea, formação de alterações osteolíticas ou osteopenia difusa. Esses focos de osteólise devem ser diferenciados da osteíte fibrocística, característica do hiperparatireoidismo grave. Geralmente, apresentam limites bem definidos, frequentemente levando a fraturas patológicas.

A causa mais comum de hipercalcemia em tumores malignos são tumores sólidos com metástases ósseas. Mais de 50% de todos os casos de hipercalcemia associada à malignidade são câncer de mama com metástases ósseas à distância. Nesses pacientes, a osteorreabsorção ocorre devido à síntese local de citocinas ativadoras de osteoclastos ou prostaglandinas, ou pela destruição direta do tecido ósseo pelo tumor metastático. Essas metástases geralmente são múltiplas e podem ser detectadas por radiografia ou cintilografia.

Em alguns casos, a hipercalcemia ocorre em pacientes com tumores malignos sem metástases ósseas. Isso é típico de uma variedade de carcinomas de células escamosas, carcinoma de células renais, câncer de mama ou câncer de ovário. Anteriormente, acreditava-se que essa condição fosse causada pela produção ectópica de hormônio da paratireoide. No entanto, estudos modernos indicam que tumores malignos raramente produzem hormônio da paratireoide verdadeiro. Seu nível, quando determinado por métodos laboratoriais padrão, é suprimido ou completamente indetectável, apesar da presença de hipofosfatemia, fosfatúria e aumento de AMPc nefrogênico na urina. O peptídeo semelhante ao hormônio da paratireoide foi recentemente isolado de algumas formas de tumores associados à hipercalcemia sem metástases ósseas. Esse peptídeo é significativamente maior do que a molécula nativa do hormônio da paratireoide, mas contém um fragmento N-terminal de sua cadeia, que se liga aos receptores do hormônio da paratireoide no osso e no rim, mimetizando muitos de seus efeitos hormonais. Esse peptídeo semelhante ao hormônio da paratireoide pode atualmente ser determinado por kits laboratoriais padrão. É possível que outras formas do peptídeo estejam associadas a tumores humanos individuais. Também existe a possibilidade de que alguns tumores (por exemplo, linfoma ou leiomioblastoma) sintetizem anormalmente a 1,25(OH)2-vitamina D3 ativa, o que leva ao aumento da absorção intestinal de cálcio, causando um aumento nos níveis de cálcio no sangue, embora uma diminuição nos níveis de vitamina D no sangue seja típica em tumores sólidos malignos.

Sarcoidose

A sarcoidose está associada à hipercalcemia em 20% dos casos e à hipercalciúria em até 40%. Esses sintomas também foram descritos em outras doenças granulomatosas, como tuberculose, hanseníase, beriliose, histioplasmose e coccidioidomicose. A causa da hipercalcemia nesses casos é aparentemente a conversão excessiva e desregulada da 25(OH)-vitamina Dg, de baixa atividade, no potente metabólito 1,25(OH)2D3, devido à expressão da 1a-hidroxilase nas células mononucleares dos granulomas.

Doenças endócrinas e aumento de cálcio no sangue

Muitas doenças endócrinas também podem ocorrer com hipercalcemia moderada. Estas incluem tireotoxicose, hipotireoidismo, hipercorticismo, hipocorticismo, feocromocitoma, acromegalia, excesso de somatotropina e prolactina. Além disso, se o excesso de hormônios atua principalmente estimulando a secreção do hormônio da paratireoide, a deficiência hormonal leva à diminuição dos processos de mineralização óssea. Além disso, os hormônios tireoidianos e os glicocorticoides têm um efeito osteorreabsortivo direto, estimulando a atividade dos osteoclastos, causando um aumento do cálcio no sangue.

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Medicação

Os diuréticos tiazídicos estimulam a reabsorção de cálcio e, portanto, aumentam o cálcio no sangue.

O efeito das preparações de lítio não foi totalmente elucidado. Acredita-se que o lítio interaja tanto com os receptores de cálcio, reduzindo sua sensibilidade, quanto diretamente com as células paratireoides, estimulando sua hipertrofia e hiperplasia com o uso prolongado. O lítio também reduz a atividade funcional dos tireócitos, levando ao hipotireoidismo, que também envolve outros mecanismos hormonais de hipercalcemia. Esse efeito desse elemento levou à identificação de uma forma distinta de hiperparatireoidismo primário: o hiperparatireoidismo induzido por lítio.

A chamada síndrome leite-álcali, associada à ingestão excessiva de cálcio e álcalis com alimentos, pode levar à hipercalcemia reversível. Via de regra, observa-se um aumento do cálcio no sangue em pacientes que tratam gastrite hiperácida ou úlcera péptica de forma descontrolada com medicamentos alcalinizantes e leite de vaca fresco. Alcalose metabólica e insuficiência renal podem ser observadas. O uso de inibidores da bomba de prótons e bloqueadores H2 reduziu significativamente a probabilidade dessa condição. Se houver suspeita de síndrome leite-álcali, não se deve esquecer a possível combinação de úlcera péptica (com curso grave persistente), gastrinoma e hiperparatireoidismo primário no contexto da variante da síndrome MEN 1 ou síndrome de Zollinger-Ellison.

Causas iatrogênicas

O estado de imobilização prolongada, especialmente a imobilização completa, leva à hipercalcemia devido à reabsorção óssea acelerada. Este efeito, não totalmente explicável, está associado à ausência de gravidade e de cargas sobre o esqueleto. O aumento do cálcio no sangue desenvolve-se dentro de 1 a 3 semanas após o início do repouso no leito devido a procedimentos ortopédicos (gesso, tração esquelética), lesões na coluna ou distúrbios neurológicos. Com a retomada das cargas fisiológicas, o estado do metabolismo do cálcio normaliza-se.

As causas iatrogênicas incluem overdose de vitaminas D e A, uso prolongado de diuréticos tiazídicos e preparações de lítio.

A hipervitaminose D, como já indicado acima, causa hipercalcemia por aumentar a absorção de cálcio no intestino e estimular a osteorreabsorção na presença do hormônio da paratireoide.

Doenças hereditárias que levam à hipercalcemia

A hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna é uma patologia hereditária autossômica dominante associada a uma mutação dos receptores sensíveis ao cálcio, aumentando o limiar de sua sensibilidade. A doença se manifesta desde o nascimento, afeta mais da metade dos parentes consanguíneos e é leve e clinicamente insignificante. A síndrome é caracterizada por hipercalcemia (pronunciada), hipocalciúria (menos de 2 mmol/dia), uma relação reduzida entre a depuração de cálcio e a depuração de creatinina (menos de 1%), níveis sanguíneos moderadamente elevados ou acima do normal de hormônio da paratireoide. Às vezes, há hiperplasia difusa moderada das glândulas paratireoides.

A hipercalcemia idiopática infantil é uma doença genética rara caracterizada pelo aumento da absorção intestinal de cálcio. O aumento do cálcio se deve à maior sensibilidade dos receptores dos enterócitos à vitamina D ou à intoxicação por vitamina D (geralmente causada pelo consumo de suplementos vitamínicos por uma mãe que amamenta).

O diagnóstico diferencial do hiperparatireoidismo primário e outras hipercalcemias muitas vezes representa um problema clínico sério, mas algumas disposições fundamentais nos permitem estreitar drasticamente o leque de possíveis causas da patologia.

Em primeiro lugar, deve-se levar em conta que o hiperparatireoidismo primário é caracterizado por um aumento inadequado no nível de hormônio da paratireoide no sangue (incompatível com o nível elevado ou acima do normal de cálcio extracelular). O aumento simultâneo de cálcio e hormônio da paratireoide no sangue pode ser detectado, além do hiperparatireoidismo primário, no hiperparatireoidismo terciário e na hipercalcemia hipocalciúrica familiar. No entanto, o hiperparatireoidismo secundário e, consequentemente, o terciário subsequente têm uma longa história e patologia inicial característica. Na hipercalcemia hipocalciúrica familiar, há uma diminuição na excreção de cálcio na urina, natureza familiar da doença, seu início precoce, alto nível de cálcio no sangue com um leve aumento do hormônio da paratireoide no sangue, o que é atípico para hiperparatireoidismo primário.

Outras formas de hipercalcemia, com exceção da secreção ectópica extremamente rara de hormônio da paratireoide por tumores neuroendócrinos de outros órgãos, são acompanhadas por supressão natural dos níveis de hormônio da paratireoide no sangue. No caso de hipercalcemia humoral em tumores malignos sem metástases ósseas, um peptídeo semelhante ao hormônio da paratireoide pode ser detectado no sangue, enquanto o nível de hormônio da paratireoide nativo estará próximo de zero.

Para uma série de doenças associadas ao aumento da absorção intestinal de cálcio, níveis elevados de 1,25(OH)2 -vitamina D3 no sangue podem ser detectados em laboratório.

Outros métodos de diagnóstico instrumental nos permitem detectar alterações nos ossos, rins e nas próprias glândulas paratireoides que são características do hiperparatireoidismo primário, ajudando assim a diferenciá-lo de outras variantes de hipercalcemia.