Carcinogénese: teorias e etapas

Já foi estabelecido que o câncer, ou neoplasia maligna, é uma doença do aparato genético da célula, caracterizada por processos patológicos crônicos de longo prazo, ou, mais simplesmente, carcinogênese, que se desenvolvem no corpo ao longo de décadas. Ideias ultrapassadas sobre a transitoriedade do processo tumoral deram lugar a teorias mais modernas.

O processo de transformação de uma célula normal em uma célula tumoral é causado pelo acúmulo de mutações causadas por danos no genoma. A ocorrência desses danos ocorre como resultado de causas endógenas, como erros de replicação, instabilidade química das bases do DNA e sua modificação sob a influência de radicais livres, e sob a influência de fatores causais externos de natureza química e física.

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Teorias da carcinogênese

O estudo dos mecanismos de transformação de células tumorais tem uma longa história. Até o momento, muitos conceitos foram propostos para explicar a carcinogênese e os mecanismos pelos quais uma célula normal se transforma em uma célula cancerosa. A maioria dessas teorias tem interesse apenas histórico ou faz parte da teoria universal da carcinogênese atualmente aceita pela maioria dos patologistas – a teoria dos oncogenes. A teoria oncogênica da carcinogênese possibilitou uma maior compreensão de por que vários fatores etiológicos causam essencialmente uma doença. Foi a primeira teoria unificada da origem tumoral que incluiu avanços no campo da carcinogênese química, radiológica e viral.

Os princípios básicos da teoria do oncogene foram formulados no início da década de 1970 por R. Huebner e G. Todaro, que sugeriram que o aparato genético de cada célula normal contém genes cuja ativação ou disfunção prematura pode fazer com que uma célula normal se torne cancerosa.

Nos últimos dez anos, a teoria oncogênica da carcinogênese e do câncer adquiriu sua forma moderna e pode ser reduzida a vários postulados fundamentais:

• oncogenes - genes que são ativados em tumores, causando aumento da proliferação e reprodução e supressão da morte celular; oncogenes exibem propriedades transformadoras em experimentos de transfecção;
• oncogenes não mutados atuam em estágios-chave dos processos de proliferação, diferenciação e morte celular programada, estando sob o controle dos sistemas de sinalização do corpo;
• danos genéticos (mutações) em oncogenes levam à liberação da célula de influências regulatórias externas, o que fundamenta sua divisão descontrolada;
• Uma mutação em um oncogene é quase sempre compensada, então o processo de transformação maligna requer distúrbios combinados em vários oncogenes.

A carcinogênese tem outro lado do problema, que diz respeito aos mecanismos de inibição da transformação maligna e está associado à função dos chamados antioncogenes (genes supressores), que normalmente têm um efeito inativador na proliferação e favorecem a indução da apoptose. Os antioncogenes são capazes de causar uma reversão do fenótipo maligno em experimentos de transfecção. Quase todos os tumores contêm mutações em antioncogenes, tanto na forma de deleções quanto de micromutações, e danos inativadores em genes supressores ocorrem com muito mais frequência do que mutações ativadoras em oncogenes.

A carcinogênese envolve alterações genéticas moleculares que abrangem os três componentes principais a seguir: mutações ativadoras em oncogenes, mutações inativadoras em anti-tioncogenes e instabilidade genética.

Em geral, a carcinogênese é considerada, no nível moderno, como consequência da perturbação da homeostase celular normal, expressa na perda do controle sobre a reprodução e no fortalecimento dos mecanismos de defesa celular contra a ação dos sinais de apoptose, ou seja, morte celular programada. Como resultado da ativação de oncogenes e da desativação da função de genes supressores, a célula cancerosa adquire propriedades incomuns, manifestadas na imortalidade (imortalidade) e na capacidade de superar o chamado envelhecimento replicativo. Distúrbios mutacionais em uma célula cancerosa envolvem grupos de genes responsáveis pelo controle da proliferação, apoptose, angiogênese, adesão, sinais transmembrana, reparação do DNA e estabilidade do genoma.

Quais são os estágios da carcinogênese?

A carcinogênese, ou seja, o desenvolvimento do câncer, ocorre em vários estágios.

A carcinogênese em estágio I - a fase de transformação (iniciação) - é o processo de conversão de uma célula normal em uma célula tumoral (cancerosa). A transformação é o resultado da interação de uma célula normal com um agente transformador (carcinógeno). Durante a carcinogênese em estágio I, ocorrem distúrbios irreversíveis no genótipo de uma célula normal, resultando na passagem para um estado predisposto à transformação (célula latente). Durante a fase de iniciação, o carcinógeno ou seu metabólito ativo interage com ácidos nucleicos (DNA e RNA) e proteínas. Os danos à célula podem ser de natureza genética ou epigenética. Alterações genéticas são entendidas como quaisquer modificações nas sequências de DNA ou no número de cromossomos. Isso inclui danos ou reorganização da estrutura primária do DNA (por exemplo, mutações genéticas ou aberrações cromossômicas) ou alterações no número de cópias gênicas ou na integridade dos cromossomos.

A carcinogênese em estágio II é a fase de ativação ou promoção, cuja essência é a proliferação da célula transformada, a formação de um clone de células cancerígenas e um tumor. Essa fase da carcinogênese, diferentemente da fase de iniciação, é reversível, pelo menos no estágio inicial do processo neoplásico. Durante a promoção, a célula iniciada adquire as propriedades fenotípicas da célula transformada como resultado da expressão gênica alterada (mecanismo epigenético). O aparecimento de uma célula cancerígena no corpo não leva inevitavelmente ao desenvolvimento de uma doença tumoral e à morte do organismo. A exposição prolongada e relativamente contínua ao promotor é necessária para a indução tumoral.

Os promotores exercem uma variedade de efeitos nas células. Eles afetam o estado das membranas celulares que possuem receptores específicos para promotores, em particular, ativam a proteína quinase da membrana, afetam a diferenciação celular e bloqueiam as conexões intercelulares.

Um tumor em crescimento não é uma formação congelada e estacionária com propriedades imutáveis. No processo de crescimento, suas propriedades mudam constantemente: algumas características se perdem, outras reaparecem. Essa evolução das propriedades tumorais é chamada de "progressão tumoral". A progressão é o terceiro estágio do crescimento tumoral. Por fim, o quarto estágio é o resultado do processo tumoral.

A carcinogênese não só causa alterações persistentes no genótipo celular, mas também tem uma variedade de efeitos nos níveis de tecido, órgão e organismo, criando, em alguns casos, condições que promovem a sobrevivência da célula transformada, bem como o subsequente crescimento e progressão de neoplasias. Segundo alguns cientistas, essas condições surgem como resultado de disfunções profundas dos sistemas neuroendócrino e imunológico. Algumas dessas alterações podem variar dependendo das características dos agentes carcinogênicos, o que pode ser devido, em particular, a diferenças em suas propriedades farmacológicas. As reações mais comuns à carcinogênese, essenciais para a ocorrência e desenvolvimento de um tumor, são alterações no nível e na proporção de aminas biogênicas no sistema nervoso central, em particular no hipotálamo, afetando, entre outras coisas, o aumento mediado por hormônios na proliferação celular, bem como distúrbios no metabolismo de carboidratos e lipídios e alterações na função de várias partes do sistema imunológico.