Caraterísticas do tratamento de doentes com hipertensão arterial em combinação com diabetes mellitus

A relação entre hipertensão arterial (HA) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) foi estabelecida há muito tempo com base nos resultados de estudos epidemiológicos e populacionais em larga escala. O número de pacientes com hipertensão arterial associada a diabetes mellitus tipo 2 tem aumentado constantemente nos últimos anos, aumentando o risco de desenvolver complicações macro e microvasculares, o que piora progressivamente o prognóstico. Portanto, uma abordagem multilateral para avaliar questões controversas no manejo de pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2 e determinar maneiras de resolvê-las com base em argumentos e fatos cientificamente comprovados é uma tarefa clínica urgente.

Uma associação entre hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 foi descrita em homens e mulheres de todas as faixas etárias. Essa relação se deve, em parte, ao sobrepeso e à obesidade, prevalentes em ambas as condições. A prevalência de hipertensão em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é três vezes maior do que em pacientes sem diabetes. Essa associação pode ser devida à interação de fatores como resistência à insulina (RI), ativação a longo prazo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e sistema nervoso simpático. A relação entre o aumento do tecido adiposo visceral e alterações adaptativas prejudicadas no coração e nos rins em pacientes com RI foi denominada síndrome metabólica cardiorrenal.

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O papel da resistência à insulina na patogênese da hipertensão arterial e do diabetes mellitus tipo 2

A insulina é um hormônio anabólico que promove a utilização da glicose no fígado, músculos e tecido adiposo, bem como seu armazenamento como glicogênio no fígado e nos músculos. Além disso, a insulina suprime a formação de glicose e lipoproteínas de densidade muito baixa no fígado. A resistência à insulina é caracterizada por uma deterioração na resposta de sinalização à insulina nos músculos esqueléticos, fígado e tecido adiposo. Predisposição genética, excesso de peso (especialmente obesidade central) e falta de atividade física contribuem para o desenvolvimento da resistência à insulina. Por sua vez, a resistência à insulina, na ausência de uma resposta adequada das células beta, leva à hiperglicemia, aumento da formação de produtos finais de glicação avançada, aumento do conteúdo de ácidos graxos livres e disfunção lipoproteica.

Essas alterações resultam no aumento da expressão de moléculas de adesão e na diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) nas células endoteliais, bem como no aumento da inflamação, migração e proliferação de células musculares lisas. Altos níveis de ácidos graxos livres também têm um efeito negativo, promovendo aumento do estresse oxidativo e diminuição da biodisponibilidade de NO nas células endoteliais, o que reduz o vasorelaxamento dependente do endotélio e promove rigidez vascular.

A resistência à insulina também está associada ao aumento da ativação do SRAA e do sistema nervoso simpático. Níveis elevados de angiotensina II e aldosterona, por sua vez, contribuem para a deterioração dos efeitos metabólicos sistêmicos da insulina, o que leva ao desenvolvimento de disfunção endotelial e disfunção miocárdica. Esses dois fatores, a diminuição da biodisponibilidade de NO e a ativação do SRAA, causam reabsorção de sódio e remodelamento vascular, contribuindo para o desenvolvimento de hipertensão arterial no diabetes mellitus tipo 2. Além disso, o acúmulo de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) oxidadas na parede arterial reduz a elasticidade arterial e aumenta a resistência vascular periférica.

Foi demonstrado que estratégias farmacológicas e não farmacológicas destinadas a melhorar a secreção de insulina e a sinalização metabólica também reduzem a disfunção endotelial e diminuem a pressão arterial (PA).

Indicadores de metas no tratamento de pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2

Com base nos resultados de inúmeros estudos, a fim de minimizar o risco de complicações cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2, a Associação Americana de Diabetes e a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos definiram níveis-alvo de indicadores que representam os principais fatores de risco cardiovascular. Assim, o nível-alvo recomendado para pressão arterial é inferior a 130/80 mmHg, colesterol LDL (C) inferior a 100 mg/dL, lipoproteína de alta densidade (HDL) superior a 40 mg/dL e triglicerídeos inferior a 150 mg/dL.

A Sociedade Europeia de Cardiologia e a Associação Europeia para o Estudo da Diabetes apresentaram as recomendações "Pré-diabetes, Diabetes Mellitus e Doenças Cardiovasculares", que delinearam os níveis-alvo de indicadores que representam os principais fatores de risco cardiovascular. O nível-alvo de pressão arterial para essa categoria de pacientes foi adotado como sendo inferior a 130/80 mm Hg e, na presença de insuficiência renal crônica ou proteinúria (mais de 1 g de proteína em 24 horas), inferior a 125/75 mm Hg. Para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares, foi recomendado manter o nível de colesterol total abaixo de 4,5 mmol/l, o colesterol LDL abaixo de 1,8 mmol/l, o colesterol HDL acima de 1 mmol/l em homens e acima de 1,2 mmol/l em mulheres, os triglicerídeos abaixo de 1,7 mmol/l e a relação entre colesterol total e colesterol HDL abaixo de 3,0. Foi recomendada a cessação rigorosa do tabagismo. Em relação ao grau de obesidade, foram selecionados um índice de massa corporal inferior a 25 kg/m² ou uma perda de peso de 10% do peso corporal inicial por ano, e uma circunferência da cintura de 80 cm para mulheres europeias e 94 cm para homens europeus, respectivamente. O nível-alvo de hemoglobina glicada (HbA1c) foi recomendado como sendo inferior a 6,5%, glicemia de jejum inferior a 6 mmol/l e glicemia pós-prandial inferior a 7,5 mmol/l.

Eficácia de agentes anti-hipertensivos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Um dos primeiros estudos clínicos a fornecer informações sobre o limiar ideal e a PA alvo ao prescrever terapia anti-hipertensiva em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foi o estudo Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), que mostrou que uma redução na PA diastólica (PAD) de 77 para 74,8 mm Hg e na PA sistólica (PAS) de 140,3 para 134,7 mm Hg proporciona uma redução confiável no risco de mortalidade geral em 14%, complicações vasculares graves em 9%, eventos cardiovasculares em 14% e complicações renais em 21%. Com base nos resultados deste estudo, concluiu-se que a redução adicional da PA, juntamente com o controle intensivo da glicemia, tem efeitos positivos independentes e, quando combinados, reduzem significativamente a mortalidade cardiovascular e melhoram a função renal.

No estudo clínico em andamento Telmisartana Isolada e em Combinação com Ramipril (ONTARGET), realizado em pacientes com alto risco cardiovascular, o risco de infarto do miocárdio não foi relacionado ou modificado por alterações na PAS, enquanto o risco de acidente vascular cerebral aumentou progressivamente com o aumento da PAS e diminuiu com a diminuição da PAS. Em pacientes com PAS basal < 130 mmHg, a mortalidade cardiovascular aumentou à medida que a PAS foi reduzida ainda mais. Portanto, em pacientes com alto risco cardiovascular, o benefício de reduzir a PAS para menos de 130 mmHg é determinado pela redução do acidente vascular cerebral, enquanto a incidência de infarto do miocárdio permanece inalterada e a mortalidade cardiovascular permanece inalterada ou aumentada.

Novos dados sobre a significância de diferentes níveis-alvo de PAS para pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular foram obtidos no ensaio clínico Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), que avaliou a hipótese: uma redução na PAS para menos de 120 mm Hg pode proporcionar uma redução maior no risco de eventos cardiovasculares do que uma redução na PAS para menos de 140 mm Hg em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco de desenvolver eventos cardiovasculares. No entanto, a avaliação de eventos cardiovasculares não mostrou diferenças significativas entre os grupos no desfecho primário (infarto não fatal, acidente vascular cerebral, morte cardiovascular), bem como na redução do risco de mortalidade geral e cardiovascular, quaisquer eventos coronários e a necessidade de revascularização, e o desenvolvimento de insuficiência cardíaca crônica (ICC).

No grupo controle de PA intensiva, observou-se uma redução no risco de todos os AVCs e AVCs não fatais. Ao mesmo tempo, a redução da PAS para menos de 120 mmHg foi acompanhada por uma frequência significativamente maior de eventos adversos (reações hipotensivas, bradicardia, hipercalemia, episódios de diminuição da taxa de filtração glomerular e aumento da macroalbuminúria). Portanto, ao reduzir a PAS para 120 mmHg ou menos, não há benefícios na redução do risco de eventos cardiovasculares, havendo até mesmo uma tendência de aumento (exceto em AVCs).

O estudo International Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) demonstrou que o controle intensivo da PA foi associado a um aumento da mortalidade em comparação com o tratamento usual em pacientes com diabetes tipo 2 e doença arterial coronariana (DAC). Pacientes com PAS de 130-140 mmHg apresentaram incidência reduzida de eventos cardiovasculares em comparação com pacientes com PAS superior a 140 mmHg (12,6% versus 19,8%). A redução da PAS para menos de 130 mmHg não reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares, enquanto a redução a longo prazo aumentou o risco de mortalidade geral. Ao mesmo tempo, PAS inferior a 115 mmHg está associada a um aumento do risco de mortalidade geral, mesmo com redução a curto prazo.

Apesar de os estudos apresentados terem obtido novos dados sobre a significância dos diferentes níveis de PA, a questão da revisão das recomendações em termos de alteração dos níveis-alvo de PA em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 permanece em aberto.

Todas as diretrizes atuais recomendam um nível alvo de PA inferior a 130/80 mmHg em pacientes com diabetes tipo 2. Os estudos ACCORD e ONTARGET não encontraram benefício em desfechos cardiovasculares com a redução da PA para menos de 130/80 mmHg, exceto na redução de acidente vascular cerebral. No estudo INVEST, a redução da PAS para menos de 130 mmHg também não foi associada a melhores resultados cardiovasculares em comparação com a redução da PAS para menos de 139 mmHg. A análise desses estudos mostra que o benefício da redução da PA na redução do risco cardiovascular é perdido com a redução da PAS para menos de 130 mmHg. Além disso, há um aumento de eventos cardiovasculares com PAS inferior a 120 mmHg, o chamado efeito da curva J. Além disso, esse efeito estava presente nos estudos INVEST e ONTARGET com a redução da PAS para menos de 130 mmHg. Art. em pacientes com mais de 50 anos de idade com hipertensão de longa duração e doença cardíaca coronária.

Dados atuais sugerem que metas de PA de 130/80 mmHg em pacientes com diabetes tipo 2 são razoáveis e alcançáveis na prática clínica. Esses níveis de PA reduzem a incidência de acidente vascular cerebral, uma complicação grave e comum em pacientes com diabetes tipo 2. No entanto, deve-se ter cautela em pacientes idosos com doença arterial coronariana. Nesse grupo, a redução da PAS para 120 mmHg pode estar associada ao aumento da mortalidade. Portanto, as metas de PA devem ser individualizadas para pacientes com diabetes tipo 2.

Para controlar a pressão arterial em pacientes com diabetes tipo 2, recomenda-se o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e antagonistas dos receptores da angiotensina II (BRAs) como medicamentos de primeira linha; demonstrou-se que reduzem as complicações macro e microvasculares. Além disso, o uso de IECA em associação com outros medicamentos reduz o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença arterial coronariana estável.

Estudos anteriores sugeriram que os diuréticos tiazídicos diminuem a sensibilidade à insulina. Por exemplo, o Estudo de Trandolapril/Verapamil e IR (STAR) investigou a hipótese de que a combinação de dose fixa de trandolapril e verapamil é superior à combinação de losartana e hidroclorotiazida em seu efeito sobre a tolerância à glicose em pacientes hipertensos com tolerância à glicose prejudicada. Foi demonstrado que, em pacientes com tolerância à glicose prejudicada, função renal normal e hipertensão, o uso da combinação de dose fixa de trandolapril e verapamil reduziu o risco de diabetes de início recente em comparação com a terapia com losartana e hidroclorotiazida. Isso sugere um efeito adverso dos diuréticos sobre a secreção e/ou sensibilidade à insulina. Além disso, os dados obtidos são consistentes com as observações de que os bloqueadores do SRAA melhoram a secreção e a sensibilidade à insulina e/ou a resistência à insulina e podem prevenir parcialmente alguns dos efeitos metabólicos negativos dos diuréticos tiazídicos.

As diretrizes atuais recomendam que, se a PA permanecer acima de 150/90 mmHg durante o uso de um inibidor da ECA ou BRA, um segundo medicamento, de preferência um diurético tiazídico, deve ser adicionado devido às suas propriedades cardioprotetoras. No entanto, resultados recentes do estudo Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) sugerem que os antagonistas do cálcio, especialmente a amlodipina, também podem reduzir eventos cardiovasculares. Este estudo comparou o tratamento com um inibidor da ECA mais amlodipina com o tratamento com um inibidor da ECA mais hidroclorotiazida em pacientes com hipertensão de risco muito alto, metade dos quais tinha diabetes tipo 2. Os resultados mostraram que a combinação com amlodipina foi mais eficaz do que a combinação com hidroclorotiazida na redução de eventos cardiovasculares fatais e não fatais.

Portanto, os antagonistas do cálcio são considerados medicamentos preferíveis aos diuréticos e betabloqueadores devido ao seu efeito neutro nos níveis de glicose e na sensibilidade à insulina.

Ao prescrever betabloqueadores, deve-se dar preferência ao carvedilol devido ao seu efeito favorável no metabolismo de carboidratos e lipídios. As vantagens de diversos medicamentos (atenolol, bisoprolol, carvedilol) foram demonstradas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 na presença de doença arterial coronariana e ICC após infarto do miocárdio.

Uso de terapia hipolipemiante e hipoglicemiante em pacientes com hipertensão em combinação com diabetes mellitus tipo 2

As estatinas são de grande importância na redução de eventos cardiovasculares e morte em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares. O início da terapia com elas independe do nível inicial de LDL-C, e o nível alvo quando prescritas é inferior a 1,8-2,0 mmol/l. Para corrigir a hipertrigliceridemia, recomenda-se aumentar a dose de estatinas ou combiná-las com fibratos ou formas prolongadas de ácido nicotínico.

Recentemente, foram obtidos dados sobre a capacidade do fenofibrato de reduzir o risco de complicações macro e microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2, especialmente na prevenção da progressão da retinopatia. Os benefícios do fenofibrato foram mais pronunciados em pacientes com diabetes tipo 2 com dislipidemia mista, com níveis elevados de triglicerídeos e baixo HDL-C.

Para reduzir o risco cardiovascular de medicamentos antiplaquetários em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o ácido acetilsalicílico deve ser prescrito na dose de 75-162 mg por dia para prevenção secundária e primária de complicações cardiovasculares e, em caso de intolerância, o clopidogrel na dose de 75 mg por dia ou sua combinação é usado após eventos isquêmicos.

A viabilidade da administração de ácido acetilsalicílico duas vezes ao dia versus uma vez ao dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 de alto risco está sendo estudada atualmente. Os dados obtidos indicam uma vantagem da prescrição de ácido acetilsalicílico na dose de 100 mg duas vezes ao dia na redução da reatividade celular persistente, em comparação com uma dose única de 100 mg por dia.

A alta incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares concomitantes, apesar do uso de medicamentos antitrombóticos, pode estar associada à reatividade plaquetária mais pronunciada nesses pacientes, o que torna necessária a busca por novos agentes antiplaquetários.

Uma meta-análise dos estudos ACCORD, ADVANCE, VADT e UKPDS demonstrou que o controle glicêmico intensivo em pacientes com diabetes tipo 2 não é acompanhado por aumento do risco de eventos cardiovasculares e proporciona uma redução confiável do risco de infarto do miocárdio. O fator de risco mais significativo para mortalidade geral e eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 foi o desenvolvimento de hipoglicemia, e não o grau de alcance dos indicadores de controle glicêmico.

Diferentes efeitos de diferentes hipoglicemiantes orais sobre o risco cardiovascular foram revelados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A metformina é um medicamento mais indicado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares, pois reduz significativamente o risco de infarto do miocárdio. Recentemente, tem-se dado atenção especial à possibilidade de uso de metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com diversas manifestações de aterotrombose. Foram obtidos dados sobre a redução da mortalidade entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e histórico de aterotrombose sob a influência da metformina, que pode ser considerada um agente de prevenção secundária.

A situação com a influência de vários medicamentos sulfonilureias no risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 permanece controversa. Para pacientes com diabetes tipo 2 de alto risco cardiovascular, a glimepirida é o medicamento mais indicado nesse grupo, e no desenvolvimento de IM, apenas a gliclazida e a metformina podem ser os medicamentos de escolha.

O problema da adesão ao tratamento em pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2

Atualmente, um sério problema na redução da frequência de eventos cardiovasculares e mortes em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é a baixa adesão às recomendações e o controle inadequado dos indicadores-alvo. A necessidade de correção da pressão arterial, bem como dos indicadores do metabolismo de lipídios e carboidratos, é considerada a principal direção para a redução do risco cardiovascular em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

De acordo com diversos estudos, a adesão aos hipoglicemiantes entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 varia de 67% a 85%, e aos anti-hipertensivos, de 30% a 90%. O problema é garantir o uso prolongado de estatinas.

A implementação bem-sucedida de diretrizes para redução de risco cardiovascular depende da avaliação dos fatores de risco relevantes, da intervenção e da educação do paciente por parte dos médicos. No entanto, embora a maioria dos médicos de atenção primária apoie o conceito de intervenção cardiovascular preventiva, a transposição do conhecimento baseado em evidências para a prática clínica é deficiente.

Mesmo quando prescritos corretamente, os pacientes nem sempre aderem aos medicamentos prescritos. Muitos pacientes cometem erros de medicação não intencionais devido a esquecimentos; no entanto, a não adesão intencional é um problema significativo, especialmente entre aqueles que necessitam de tratamento de longo prazo. As razões para a não adesão intencional incluem a complexidade do regime medicamentoso, o número de medicamentos (especialmente entre pacientes mais velhos), preocupações com potenciais efeitos colaterais e a percepção de falta de eficácia (sem evidência física de um efeito terapêutico). Além disso, outros fatores, como a falta de compreensão do paciente sobre a natureza e a gravidade de sua doença e a má compreensão das instruções do médico, também desempenham um papel.

O problema é ainda mais complicado pela subestimação, por parte dos médicos, da falta de adesão do paciente. Ao iniciar o tratamento de um paciente ou monitorar a eficácia da terapia, os médicos devem sempre estar atentos à baixa adesão do paciente e tentar melhorá-la. Isso pode ser alcançado por meio do diálogo e da discussão com os pacientes sobre a necessidade do tratamento, especialmente seu regime específico, e da adaptação do regime às características individuais e ao estilo de vida do paciente.

Assim, nos últimos anos, tem havido um aumento na prevalência da combinação de hipertensão arterial com diabetes mellitus tipo 2, caracterizada por um prognóstico desfavorável em termos de desenvolvimento de complicações macro e microvasculares, mortalidade geral e cardiovascular. No manejo de pacientes com hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2, o principal requisito é uma abordagem individualizada tanto em relação à escolha de medicamentos anti-hipertensivos quanto à escolha de hipolipemiantes e hipoglicemiantes, com o uso obrigatório de intervenções não medicamentosas, o que só pode ser alcançado com alta participação tanto do médico quanto do paciente.

Prof. AN Korzh // Revista Médica Internacional - Nº 4 - 2012