Atrofia muscular espinhal

A atrofia muscular espinhal não é uma unidade nosológica única, mas todo um grupo de patologias hereditárias clínica e geneticamente heterogêneas, provocadas pelos crescentes processos de degeneração dos motoneurônios dos cornos espinhais anteriores. O termo abrange diferentes variantes de paresia periférica geneticamente determinada e atrofia muscular resultante da degeneração dos neurônios motores espinhais e/ou do tronco cerebral. A causa mais comum do problema é uma mutação autossômica recessiva no ombro q longo do quinto cromossomo. O tratamento é inespecífico, visando melhorar a troficidade do tecido nervoso e fornecer suporte paliativo para melhorar a qualidade de vida.[1]

Epidemiologia

A atrofia muscular espinhal ocorre em um caso a cada 6.000 a 10.000 recém-nascidos (de acordo com o American Journal of Medical Genetics 2002).

A prevalência de portadores de deleção do éxon 7 do gene SMN é de 1:50 pessoas.

A atrofia muscular bulbo-espinhal (síndrome de Kennedy) ocorre em uma criança em cada 50.000 e é o tipo mais comum de amiotrofia espinhal em adultos.

Nota-se que metade das crianças com esta doença não supera o período de sobrevivência de dois anos.

A patologia é herdada de acordo com o princípio autossômico recessivo. Na maioria das vezes, cada pai de uma criança doente é portador de uma cópia do gene mutado. Como a mutação é compensada pela presença de uma segunda cópia “normal” do gene, os pais não apresentam manifestações de atrofia muscular espinhal. A patologia tipo 2 geralmente não herda uma cópia adicional dos pais. O problema ocorre devido a uma falha acidental durante a formação das células germinativas, ou diretamente no momento da fertilização. Na atrofia muscular espinhal do primeiro tipo, o desenvolvimento espontâneo da doença ocorre em apenas 2% dos casos (nesta situação, o portador é apenas um dos pais).[2]

Causas Atrofia muscular espinhal

A principal causa da atrofia muscular espinhal é uma mutação do gene responsável pela produção da proteína SMN localizada no cromossomo 5q. Este distúrbio causa ainda a morte gradual das células nervosas motoras nos cornos anteriores da medula espinhal e do tronco cerebral. Como resultado desses processos, o tônus ​​​​da musculatura cai, desenvolve-se atrofia dos músculos respiratórios, faríngeos, faciais e esqueléticos. O tipo predominante de herança das formas pediátricas de atrofia muscular espinhal é autossômico recessivo, o que implica o transporte simultâneo de genes defeituosos por ambos os pais. Quanto à patologia do tipo IV (forma adulta), há ligação com o cromossomo X, portanto apenas o sexo masculino é afetado.

O desenvolvimento da atrofia muscular espinhal é baseado nos processos crescentes de degeneração e morte dos neurônios motores dos cornos anteriores da coluna vertebral, danos aos núcleos do tronco cerebral. As alterações patológicas são mais intensas nas zonas de espessamento cervical e lombar. O número celular é reduzido ao mínimo, ocorre a substituição por tecido conjuntivo, o que se deve ao fracasso do programa de morte celular - a chamada apoptose. A mudança afeta as estruturas dos núcleos motores dos nervos cranianos, raízes anteriores, nervos motores. Existe uma clínica de atrofia fascicular neurogênica. Com um curso prolongado da doença, numa fase tardia do crescimento excessivo do tecido conjuntivo, ocorre.

O aparecimento do quadro clínico correspondente está associado à deficiência da proteína SMN, que influencia o bom funcionamento das células nervosas motoras nos cornos espinhais anteriores. A deficiência protéica como um dos elos do desenvolvimento da atrofia muscular espinhal foi descoberta no final do século XX. No contexto de danos aos motoneurônios, a inervação dos músculos esqueléticos (principalmente seções proximais) é prejudicada.[3]

Fatores de risco

A diversidade de formas clínicas de atrofia muscular espinhal 5q é explicada pela presença de certos fatores modificadores que podem ser divididos em duas categorias: aqueles que afetam e aqueles que não afetam o escore da proteína SMN.

• Atualmente, o gene SMN2 é considerado o fator básico no desenvolvimento da atrofia muscular espinhal: quanto mais cópias do gene SMN2, menor a intensidade dos sintomas da doença. O segundo fator, que está diretamente relacionado à cópia centromérica do gene SMN, é uma substituição de 1 nucleotídeo c.859G>C no éxon 7 do gene SMN2, levando à formação de um novo sítio de splice de ligação ao intensificador: o O resultado é a inclusão do exon 7 na transcrição do gene SMN2. Esta variação está associada a um aumento no nível sanguíneo da proteína SMN completa em pacientes com amiotrofia espinhal do segundo ou terceiro tipo.

Outros fatores que afetam o número de SMNs:

• Fatores reguladores de splicing (Tra2β - induz o salto do exon 7, SF2/ASF - aumenta a inclusão do exon 7, hnRNPA1 - suprime a inclusão do exon 7 do gene SMN2).
• Fatores reguladores da transcrição (CREB1 - aumenta a transcrição do SMN, STAT3 - favorece o crescimento do axônio, IRF1 - aumenta o número de SMN, PRL - aumenta a expectativa de vida em estágios graves).
• Fatores estabilizadores de MRNA (U1A reduz SMN, HuR/p38).
• Fatores que afetam a modificação pós-tradução (RCA - suprime a degradação do SMN, GSK3 - aumenta a sobrevivência).
• Fatores exógenos (fome, hipóxia, estresse oxidativo).

Os efeitos dos fatores acima foram determinados predominantemente in vitro.

• Fatores que não estão associados ao gene SMN - em particular, proteínas que otimizam a endocitose nas sinapses (laminina 3, coronina, neurocalcina delta, proteína semelhante à neurina de cálcio).

Atenção adicional é dada à metilação do DNA, a modificação mais estável que afeta a natureza da expressão genética. Descobriu-se que a metilação de um grupo de genes possivelmente envolvidos em processos patogenéticos está correlacionada com a gravidade da atrofia muscular espinhal.[4]

Patogênese

A atrofia muscular espinhal é uma patologia genética para a qual qualquer um dos tipos de herança é inerente - tanto autossômica dominante quanto autossômica recessiva ou ligada ao X. Na maioria das vezes estamos falando de patologia autossômica recessiva na primeira infância. O responsável pela formação dessa amiotrofia espinhal é o gene SMN, localizado no locus 5q13. A deleção do éxon 7 no gene SMN resulta em patologia com possível envolvimento dos genes próximos p44 e NAIP.

O genoma SNM codifica uma proteína que inclui 294 aminoácidos e possui um MM de ~38 kDa. A proteína tem as seguintes funções:

• faz parte do complexo RNA-proteína;
• participa da formação do sítio de spliceossomo que catalisa o splicing do pré-RNA;
• Envolvido em processos que controlam a produção de proteínas e isoformas de proteínas;
• fornece transporte axonal de mRNA;
• Favorece o crescimento das células nervosas e proporciona comunicação neuromuscular.

Alguns tipos de genes SMN são conhecidos:

• SMNt telomérico (SMN1);
• SMNc centromérico (SMN2).

A grande maioria dos casos de atrofia muscular espinhal se deve a alterações no gene SMN1.

A atrofia muscular espinhal de Kennedy tem uma ligação com o locus Xq12 que contém o gene NR3C3, que codifica uma proteína receptora de andrógeno. Possui uma variante de herança ligada ao X. Quando o número de repetições CAG em um éxon de gene aumenta, a patologia se desenvolve.

A supressão da produção da proteína SNM é acompanhada pelas seguintes alterações:

• devido à coordenação prejudicada dos axônios, ocorre ramificação excessiva dos axônios;
• o crescimento dos axônios diminui e seu tamanho diminui;
• há agrupamento inadequado de canais de cálcio no cone de crescimento;
• Terminais pré-simpáticos irregulares dos axônios das células nervosas motoras são formados.

A medula espinhal começa a perder ativamente neurônios motores nos cornos anteriores, o que é responsável pelo desenvolvimento de atrofia dos músculos proximais dos membros.[5]

Sintomas Atrofia muscular espinhal

A sintomatologia da atrofia muscular espinhal de Werdnig-Hoffman inicia mais frequentemente no período neonatal e até os seis meses, manifestada pela síndrome do bebê "lento". Notam-se tórax em formato de sino, hipotonia intensa, falta de reflexos, espasmos musculares da língua e dificuldade respiratória. Os bebês doentes morrem com mais frequência antes de completar dois anos de idade: o resultado letal se deve ao aumento da insuficiência respiratória no contexto da adesão de processos infecciosos.

A forma intermediária de atrofia muscular espinhal do segundo tipo é detectada a partir dos seis meses de idade. Além da síndrome da criança “preguiçosa”, há pressão arterial baixa, falta de reflexos, distúrbios respiratórios e espasmos na língua. Mesmo que as crianças consigam sentar-se, desenvolvem-se múltiplas contraturas nas grandes articulações.

A atrofia muscular espinhal de Kugelberg-Wielander também começa na primeira infância, com as crianças capazes de se movimentar de forma independente. Há enfraquecimento dos músculos ilíaco, quadríceps e adutores, pressão arterial baixa, diminuição dos reflexos e espasmos da língua. Muitos pacientes perdem a capacidade de se movimentar (caminhar) de forma independente ao longo dos anos.

A atrofia muscular espinhal tipo 4 começa em uma idade mais avançada. É caracterizada por progressão lenta e prognóstico relativamente benigno.[6]

A atrofia de Kennedy manifesta-se mais frequentemente na meia-idade (geralmente pode estrear em pacientes entre 15 e 60 anos de idade). A sintomatologia inclui dor e fraqueza muscular, ginecomastia, fraqueza distal, letargia, contração da língua e atrofia. Sinais de disfunção bulbar estão presentes:

• dificuldade em engolir;
• aspiração;
• enfraquecimento dos músculos mastigatórios;
• disartria;
• tremores posturais e motores nas mãos.

Primeiros sinais de deficiência androgênica:

• ginecomastia (em cerca de 60% dos pacientes), muitas vezes assimétrica;
• deterioração da função sexual (oligospermia, atrofia testicular, disfunção erétil).

Primeiros sinais

A amiotrofia espinhal se manifesta por fraqueza muscular e impotência geral. Todas as capacidades sensoriais e intelectuais não são afetadas.

Principais índices de patologia neuromuscular:

• musculatura "preguiçosa", enfraquecida, nota-se frouxidão e frouxidão dos músculos;
• o tônus ​​​​muscular é baixo, os reflexos tendinosos são minimizados ou ausentes;
• reflexos plantares normais ou ausentes;
• São observadas contrações curtas de grupos musculares individuais (podem ser vistas sob a pele, na língua);
• há sinais de atrofia muscular.

A síndrome de Werdnig-Hoffman se manifesta por hipotonia muscular pronunciada, letargia geral, incapacidade da criança de segurar a cabeça, virar-se e sentar-se. Ao tentar apoiar o bebê na região abdominal em estado suspenso, o corpo parece “ceder”. O reflexo de tossir, engolir e sugar é insatisfatório, a comida entra frequentemente no trato respiratório e a respiração é problemática. Pode haver distorção articular associada à hipotonia intrauterina. As informações anamnésicas coletadas durante a gravidez geralmente indicam baixa atividade fetal.

Sinais básicos de atrofia muscular espinhal tipo I:

• retardo grave no desenvolvimento motor;
• Início rápido de contraturas articulares e curvatura torácica;
• aumento de distúrbios respiratórios e bulbares, problemas de deglutição (comida e saliva) e expectoração de expectoração;
• risco aumentado de inflamação por aspiração;
• infecção, insuficiência respiratória progressiva.

A atrofia muscular espinhal tipo II se manifesta por uma clara inibição do desenvolvimento motor. Embora muitos pacientes consigam sentar-se sem ajuda e, às vezes, até engatinhar e ficar de pé, essas habilidades costumam ser perdidas com o tempo. São observados tremores nos dedos, distorções musculares e articulares (ossos) e problemas respiratórios. Possível pseudo-hipertrofia da panturrilha.

As principais características da patologia tipo II:

• atrasos no desenvolvimento, incluindo parar e reverter o desenvolvimento de competências e habilidades já adquiridas;
• aumento da fraqueza dos músculos intercostais;
• superficialidade da respiração diafragmática, enfraquecimento do reflexo da tosse, piora gradual da insuficiência respiratória;
• curvatura do tórax e coluna vertebral, contraturas.

Na síndrome de Kugelberg-Wielander, as manifestações são mais leves, progredindo lentamente. O paciente consegue se movimentar, mas há problemas para correr ou subir escadas. Os sintomas tardios geralmente incluem dificuldade para engolir e mastigar.

A atrofia muscular espinhal tipo IV revela-se já na idade adulta (adulta) e é caracterizada pelo curso mais “leve” e favorável. Os principais sinais: perda gradual da capacidade de movimentação.[7]

Formulários

A atrofia muscular espinhal faz parte de um grupo de patologias hereditárias caracterizadas por alterações degenerativas, morte das células nervosas motoras dos cornos espinhais anteriores e, muitas vezes, dos núcleos motores do tronco cerebral. O processo pode se manifestar em diferentes períodos da vida, o quadro clínico nem sempre é o mesmo. Os tipos de herança e curso também podem ser diferentes.

A atrofia muscular espinhal pediátrica foi descrita pela primeira vez no final do século XIX. Por volta de meados do século XX, foram identificadas as principais formas da doença:

• Congênita (manifesta-se quase imediatamente após o nascimento do bebê);
• Forma infantil precoce (ocorre no contexto do desenvolvimento normal anterior do bebê);
• forma infantil tardia (revela-se a partir dos 2 anos de idade).

Alguns especialistas combinam a segunda e a terceira formas em um tipo pediátrico de amiotrofia espinhal.

É geralmente aceito dividir a patologia em pediátrica e adulta. A atrofia muscular espinhal em crianças é classificada em precoce (com início nos primeiros meses após o nascimento da criança), tardia e adolescente (adolescente ou juvenil). As síndromes mais comumente envolvidas são:

• Atrofia de Werdnig-Hoffman;
• a forma Kugelberg-Wielander;
• atrofia muscular espinhal infantil crônica;
• Síndrome de Vialetto-van Lare (tipo bulboespinhal com ausência de audição);
• Síndrome de Fazio-Londe.

A atrofia muscular espinhal em adultos inicia-se acima dos 16 anos e até aproximadamente os 60 anos de idade, distinguindo-se por uma clínica e prognóstico relativamente benignos. As patologias adultas incluem:

• atrofia bulboespinhal de Kennedy;
• atrofia escapuloperoneal;
• formas facial-colo-ombro e óculo-faríngea;
• atrofia espinhal distal;
• atrofia espinhal monomélica.

Separe separadamente a atrofia espinhal isolada e combinada. A patologia isolada é caracterizada pela predominância de danos aos neurônios motores espinhais (que muitas vezes é o único sinal do problema). A patologia combinada é rara e representa um complexo de distúrbios neurológicos e somáticos. Há descrições de casos de síndrome combinada com malformações coronarianas congênitas, falta de função auditiva, oligofrenia, hipoplasia cerebelar.

A atrofia muscular espinhal em idosos é mais comumente representada pela amiotrofia bulboespinhal de Kennedy. Esta patologia é herdada recessivamente ligada ao X. O curso da doença é lento e relativamente benigno. Começa com atrofia da musculatura proximal das extremidades inferiores. Possível tremor nas mãos, cabeça. Ao mesmo tempo, também são detectados problemas endócrinos: atrofia testicular, ginecomastia, diabetes mellitus. Apesar disso, nos adultos a patologia prossegue de forma mais branda do que nas crianças.

Uma variante da atrofia muscular espinhal.	A estreia da patologia	Problema detectável	Idade da morte	Sintomatologia característica
Atrofia muscular espinhal tipo 1 (outro nome: atrofia muscular espinhal de Verding-Hoffman)	Do nascimento aos seis meses	O bebê não consegue sentar	Até dois anos	Fraqueza muscular grave, hipotonia, dificuldade em manter a cabeça erguida, dificuldade em chorar e tossir, problemas de deglutição e salivação, desenvolvimento de insuficiência respiratória e pneumonia por aspiração
Atrofia muscular espinhal tipo 2	De seis meses a um ano e meio	O bebê não aguenta	Mais de dois anos	Retardo motor, deficiência de peso, fraqueza tosse, tremores nas mãos, curvatura da coluna vertebral, contraturas
Atrofia muscular espinhal tipo 3 (outro nome de atrofia muscular espinhal de Kugelberg-Welander)	Depois de um ano e meio.	Inicialmente consegue ficar de pé e andar, mas em certa idade essa habilidade pode ser perdida	Na idade adulta.	Músculos enfraquecidos, contraturas, hipermobilidade articular
Atrofia muscular espinhal tipo 4.	Adolescência ou idade adulta	Inicialmente consegue ficar de pé e andar, mas em certa idade essa habilidade pode ser perdida	Na idade adulta.	Aumento da fraqueza muscular proximal, diminuição dos reflexos tendinosos, espasmos musculares (fasciculações)

A atrofia espinhal distal é dita no caso de lesões nas células nervosas motoras da medula espinhal, que inervam a parte inferior do corpo. Os sinais característicos de tal patologia são:

• atrofia dos músculos da coxa;
• fraqueza nos joelhos, extensores do pé e músculos adutores do quadril.

Nenhuma alteração nos reflexos tendinosos.

A atrofia muscular espinhal distal é representada por duas variações alélicas com um fenótipo sobreposto:

• atrofia muscular espinhal escapulo-perineal;
• Neuropatia sensório-motora hereditária de Charcot-Marie-Tooth tipo 2C.

A atrofia muscular espinhal proximal 5q é caracterizada pelo aumento da sintomatologia de paralisia flácida e atrofia muscular, que se deve a alterações degenerativas nos neurônios motores alfa dos cornos espinhais anteriores. A doença congênita com asfixia pós-parto é a forma mais grave: desde o nascimento do bebê a atividade motora está praticamente ausente, há contraturas, problemas de deglutição e respiratórios. Na maioria dos casos, essa criança morre.[8]

Complicações e consequências

A progressão adicional da amiotrofia espinhal leva à fraqueza e redução da massa muscular dos membros (especialmente das pernas). O bebê inicialmente não possui ou vai perdendo gradativamente as habilidades adquiridas - ou seja, perde a capacidade de andar, sentar sem apoio. A atividade motora dos membros superiores diminui, as articulações ficam rígidas, com o tempo as contraturas se instalam e a coluna vertebral fica curvada.

Para preservar as habilidades motoras pelo maior tempo possível e prevenir o desenvolvimento de complicações, recomenda-se:

• praticar a postura corporal correta (posição antigravidade), tanto na cama como ao sentar, caminhar, etc.;
• fisioterapia regular, exercícios de alongamento, massagem, fisioterapia, independente do tipo de atrofia muscular espinhal;
• utilizar camas, cadeiras (cadeiras de rodas), colchões e travesseiros especiais;
• Selecione e use órteses de suporte, espartilhos;
• praticar hidroterapia e cinesioterapia, que tem efeito favorável nos aparelhos respiratório, musculoesquelético e digestivo, sistema nervoso e cardiovascular;
• Realizar exames diagnósticos regulares, incluindo exames clínicos, radiografias da coluna e da pelve;
• consultar sistematicamente um fisioterapeuta e ortopedista com experiência no trabalho com pacientes semelhantes;
• Ajuste espartilhos, órteses, aparelhos ortopédicos, cadeiras de rodas, etc. Dependendo da dinâmica.

Os cuidadores de um paciente com atrofia muscular espinhal devem estar familiarizados:

• com noções básicas de comportamento seguro, fisioterapia, massagem, fisioterapia;
• com as regras de manutenção da atividade independente do paciente, uso de aparelhos ortopédicos;
• com as regras de cuidado, higiene.

A amiotrofia espinhal é frequentemente complicada por dificuldade de mastigação, deglutição e condução de alimentos, o que ameaça a aspiração e o desenvolvimento de inflamação aspirativa dos pulmões ou obstrução do trato respiratório, que é mais característica da patologia do primeiro tipo. Os problemas de deglutição são evidenciados por sintomas como prolongamento significativo e persistente do período de alimentação, relutância em comer, queda de comida da boca, engasgos regulares e agravamento da perda de peso.

Os distúrbios da motilidade digestiva revelam-se constipação, peristaltismo fraco, permanência prolongada de alimentos no estômago (estase gástrica), desenvolvimento de refluxo gastroesofágico. Para prevenir tais complicações é necessário:

• monitorar a posição correta do paciente durante a alimentação;
• Se necessário, utilizar sonda gástrica ou gastrostomia para garantir ingestão adequada de líquidos e nutrientes e reduzir o risco de aspiração;
• seguir as regras de preparo de alimentos e bebidas, observar sua consistência e frequência das refeições;
• dependendo da prescrição médica, usar medicação, massagem, fisioterapia, etc.

Uma das complicações mais graves da amiotrofia espinhal é a disfunção do sistema respiratório associada à fraqueza dos músculos respiratórios. Os distúrbios respiratórios podem ser fatais, tanto em lactentes com patologia tipo 1 como em pacientes adolescentes e adultos com doença tipo 2 ou 3. Os principais problemas são os seguintes:

• o reflexo da tosse é perturbado, há problemas com a expectoração de expectoração do trato respiratório;
• Aumento da deficiência no volume de ar que entra nos pulmões, violação da excreção de dióxido de carbono dos pulmões;
• distorce o tórax, comprime e deforma os pulmões;
• processos infecciosos na forma de broncopneumonia.

Para prevenir tais complicações, os pacientes são frequentemente recomendados a realizar exercícios respiratórios usando uma bolsa Ambu.[9]

Diagnósticos Atrofia muscular espinhal

Em pacientes com suspeita de amiotrofia espinhal, investigações como estas são de valor diagnóstico:

• química do sangue;
• análise genética de DNA;
• eletroneuromiografia.

Entre os métodos adicionais, é possível prescrever biópsia de fibras musculares, ultrassonografia e ressonância dos músculos e do cérebro.

Os exames de sangue podem indicar que a creatina fosfoquinase é fisiologicamente normal, mas em alguns casos pode estar elevada para cerca de 2,5 vezes.

O eletroneuromiograma revela alterações devido à perda de neurônios espinhais motores. Isso é detectado pela diminuição da amplitude da curva de interferência, pela ocorrência de potenciais ativos espontâneos, que são fibrilações e fascioculações que formam um “ritmo de frequência” específico. A velocidade do sinal de impulso que passa pelas fibras motoras periféricas é normal ou diminuída devido a distúrbios secundários de desnervação.[10]

O diagnóstico instrumental muitas vezes também é representado por ultrassonografia ou ressonância magnética da musculatura, que permite detectar substituição muscular por tecido adiposo. A ressonância magnética revela um padrão típico de processo patológico exclusivo da atrofia muscular espinhal. No entanto, isso só é possível nas fases finais da lesão.

No decorrer da análise morfológica da biópsia muscular em pacientes, é determinado um quadro inespecífico na forma de atrofia de feixes e agrupamento de fibras musculares. A grande maioria das fibras musculares afetadas pertence ao tipo 1, as características imunohistológicas e químicas estão dentro dos limites da normalidade. O quadro ultraestrutural é inespecífico.

O procedimento diagnóstico mais importante para suspeita de atrofia muscular espinhal são os testes que podem detectar a mutação do gene SMN. Pela análise direta do DNA é possível detectar a presença ou ausência do sétimo e oitavo éxons dos genes SMNc e SMNt. O método mais informativo é a análise quantitativa, que pode determinar o número de cópias do gene e elucidar a forma da atrofia muscular espinhal. O método quantitativo também é importante na avaliação do estado do paciente. É uma medida necessária realizada para fins de posterior aconselhamento médico e genético familiar.

Testes diagnósticos adicionais são realizados somente após a obtenção de um resultado negativo de deleção do gene SMN. Se for necessária a detecção de mutações pontuais, pode ser utilizado o sequenciamento automático direto do gene SMNt.[11]

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado com processos patológicos que revelam o complexo sintomático de "paciente lento", com distrofias musculares congênitas, miopatia estrutural ou mitocondrial. Em particular, a presença de tais patologias deve ser excluída:

• doença do neurônio motor;
• miosclerose lateral primária;
• distrofia muscular;
• miopatias congênitas;
• doenças associadas ao acúmulo de glicogênio;
• poliomielite;
• miastenia gravis autoimune.

O algoritmo diagnóstico é desenvolvido dependendo das peculiaridades da sintomatologia de uma determinada criança. Assim, é utilizada uma classificação especial de pacientes, dependendo do estado funcional (Europrotocol TREAT-NMD):

1. Incapaz de sentar-se sem apoio (acamado).
2. Capaz de sentar, mas não consegue andar (sedentário).
3. Capaz de se mover de forma independente (pacientes que caminham).

O seguinte algoritmo de diagnóstico é recomendado para pacientes do primeiro grupo:

• Exame físico (detecção de curvatura torácica, avaliação da função respiratória e de tosse e condição da pele);
• monitorização cardíaca e respiratória, polissonografia e identificação de sintomas de déficit ventilatório pulmonar;
• oximetria de pulso para determinar o grau de oxigenação;
• Avaliação da frequência de patologias infeccioso-inflamatórias e cursos de antibióticos durante o período extremo de seis meses;
• Radiografias de tórax com repetição de estudos de dinâmica;
• avaliação da função da deglutição.

Para pacientes do segundo grupo, aplica-se o seguinte algoritmo:

• exame físico;
• monitorização cardíaca e respiratória, polissonografia para detectar déficit de ventilação pulmonar;
• oximetria de pulso;
• Avaliação da frequência de processos infeccioso-inflamatórios e cursos de antibióticos durante o período extremo de seis meses;
• Exame da coluna vertebral, radiografias da coluna vertebral, avaliação do grau de curvatura.

Os pacientes do terceiro grupo são indicados para tais estudos:

• exame físico;
• Testes de função respiratória (inclui espirometria, cálculo de volume pulmonar, avaliação da função muscular respiratória);
• Conhecer a frequência de patologias infeccioso-inflamatórias e cursos de antibióticos durante o período anual extremo.

A prática do diagnóstico diferencial pode ser complicada pela semelhança dos genes SMN1 e SMN2. Para evitar erros, recomenda-se a utilização do método MLPA, que permite detectar o número de cópias do éxon 7 no gene SMN1.

Na maioria dos casos de atrofia muscular espinhal, há uma deleção homozigótica do éxon 7 e/ou 8 no gene SMN1. Porém, outros genes (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS, etc.) também podem ser "culpados", aos quais devemos prestar atenção se o teste SMN1 for negativo.

O biomaterial para estudo pode ser sangue periférico ou fetal, mapas de sangue seco. O diagnóstico é obrigatório:

• na presença de história agravada de atrofia muscular espinhal;
• quando são detectados sintomas suspeitos, independentemente da história hereditária.

Além disso, a pesquisa também é recomendada para todos os casais responsáveis ​​pelo planejamento da gravidez.

Tratamento Atrofia muscular espinhal

Pacientes com atrofia muscular espinhal precisam de tratamento abrangente que inclua:

• cuidado, ajuda, apoio;
• alimentos dietéticos;
• terapia medicamentosa;
• medidas de reabilitação não medicamentosa, incluindo cinesioterapia e fisioterapia.

Um regime terapêutico que envolva um efeito polimodal em todos os sistemas do corpo, e não apenas no sistema músculo-esquelético, é padrão.

Infelizmente, é impossível curar radicalmente a atrofia muscular espinhal. Mas muitas vezes é possível melhorar a qualidade de vida do paciente através do uso competente de aminoácidos e complexos multivitamínicos, agentes neurotróficos, bloqueadores dos canais de cálcio, vasodilatadores, medicamentos cardiotróficos e citostáticos, inibidores de protease, medicamentos esteróides, antioxidantes, imunoglobulinas e imunossupressores, e breve. Foi comprovado experimentalmente que o tratamento com células-tronco, compostos neuroprotetores e moléculas de fortalecimento muscular pode levar a distúrbios sistêmicos imprevisíveis. Ao mesmo tempo, a dinâmica positiva após a aplicação de tal tratamento ainda não foi comprovada.

Como o problema é causado por uma deficiência da proteína SMN normal, os pacientes podem melhorar aumentando os níveis de proteína SMN em 25% ou mais. Por esse motivo, medicamentos que possam ativar a produção dessa proteína estão sendo ativamente pesquisados, incluindo Gabapentina, Riluzol, Hidroxiuréia, Albuterol, ácido valpróico e fenilbutirato de sódio.

A medicina moderna também oferece tratamento cirúrgico para atrofia muscular espinhal. Consiste no alinhamento cirúrgico da coluna vertebral – correção da curvatura neuromuscular. Os cirurgiões realizam fixação multinível da coluna vertebral, utilizando construções especiais. O sacro, a pelve e as vértebras da parte torácica superior ou outras vértebras são usadas como pontos de apoio. A cirurgia ajuda a alinhar a coluna vertebral, distribuir uniformemente a carga sobre ela, eliminar o desconforto ao mudar a posição do corpo e evitar efeitos adversos nos órgãos internos (incluindo os pulmões).[12]

Medicamentos

Atualmente não existe tratamento etiológico para a atrofia muscular espinhal: a medicina científica continua trabalhando nessa tarefa. Anteriormente, os cientistas já conseguiram isolar medicamentos que podem aumentar a produção de mRNA do gene SMN2. Mas ainda não foram realizados ensaios clínicos internacionais em grande escala envolvendo pessoas com atrofia muscular espinhal.

A maioria dos medicamentos incluídos no regime de tratamento padrão tem um princípio geral de ação com evidências de eficácia relativamente baixas.

L-Carnitina

Um aminoácido natural, um “parente” das vitaminas do grupo B. É produzido no corpo, está presente no fígado e nos músculos estriados transversos e pertence a uma série de substâncias semelhantes às vitaminas. Participa de processos metabólicos, apoia a atividade do CoA, é usado para normalizar o metabolismo. Possui capacidade anabólica, antitireoidiana, anti-hipóxica, estimula o metabolismo lipídico e a reparação tecidual, otimiza o apetite. A L-Carnitina é prescrita na quantidade de cerca de 1 mil mg por dia. O curso do tratamento pode durar até 2 meses.

Coenzima Q10 (Ubiquinona)

Grupo coenzima benzoquinona que contém vários grupos isoprenil. São coenzimas lipossolúveis, presentes principalmente nas mitocôndrias de estruturas celulares eucarióticas. A ubiquinona está incluída na cadeia de transporte de elétrons, participa da fosforilação oxidativa. A maior presença da substância é encontrada em órgãos ricos em energia – em especial, no fígado e no coração. Entre outras coisas, a coenzima Q10 possui propriedades antioxidantes, podendo restaurar a capacidade antioxidante do alfa-tocoferol. Geralmente prescrito de 30 a 90 mg do medicamento por dia, em um curso de dois meses.

Cerebrolisina

Uma droga nootrópica com propriedades neurotróficas. É frequentemente utilizado em regimes terapêuticos para o tratamento de patologias neurológicas, incluindo demência vascular, acidente vascular cerebral. A fração ativa inclui peptídeos com peso molecular limite de 10 mil daltons. O medicamento é administrado por injeção intravenosa de 1-2 ml. O curso do tratamento consiste em 10-15 injeções.

Actovegina

A composição do medicamento é representada por peptídeos de baixo peso molecular e derivados de aminoácidos. Actovegin é um hemoderivado: é isolado por diálise com ultrafiltração. Graças ao uso da droga, a absorção e utilização de oxigênio são aumentadas, o metabolismo energético é acelerado. O medicamento é usado na forma de injeções intravenosas de 1-2 ml, o curso requer 10-15 injeções.

Solcoseril

É um hemodialisado desproteinizado capaz de otimizar o transporte pré-celular de oxigênio e glicose, potencializando a produção intracelular de ATP, estimulando reações regenerativas teciduais, ativando a proliferação de fibroblastos e a produção de colágeno nas paredes vasculares. O curso do tratamento consiste em 10-15 injeções intramusculares do medicamento (1-2 ml por dia).

Neuromultivit (complexo de vitamina B)

Multivitamínico, usado ativamente na deficiência de vitaminas do grupo B. Muitas vezes é capaz de se tornar um substituto de qualidade para uma série de injeções de preparações vitamínicas. Ativa processos metabólicos no cérebro, promove a restauração dos tecidos do sistema nervoso, tem efeito analgésico. Neuromultivit toma 1-2 comprimidos por dia, num curso de 4 ou 8 semanas.

Vitamina E

Uma conhecida vitamina antioxidante e solúvel em gordura. É prescrito em cursos de 1 a 2 meses na quantidade de 10 a 20 UI por dia.

Valproato

Possuem atividade sedativa e relaxante, demonstram capacidade anticonvulsivante, aumentam o nível de GABA no SNC. Utilizado apenas no tratamento de crianças com mais de um ano de idade, 10 a 20 mg por kg por dia.

Salbutamol

Broncodilatador, que pertence ao grupo dos agonistas seletivos dos receptores beta2-adrenérgicos. O uso regular da droga provoca aumento da produção de mRNA e proteína SMN, o que afeta positivamente o quadro clínico de atrofia muscular espinhal. O salbutamol é usado com cautela, 2-4 mg quatro vezes ao dia (a quantidade máxima é 32 mg por dia).

Um dos mais novos medicamentos utilizados na atrofia muscular espinhal é o medicamento genoterapêutico Zolgensma® Zolgensma®, que garante a atividade e o correto funcionamento das células nervosas motoras transduzidas. O medicamento é administrado em combinação com medicamentos imunomoduladores de acordo com um protocolo especial e administrado uma vez por via intravenosa, com base na dosagem nominal de 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ vg/kg (o volume total de administração é determinado em função do peso do paciente).

Antes de iniciar o tratamento com Zolgensma, é obrigatório determinar o nível de anticorpos para AAV9 utilizando um método de diagnóstico validado, avaliar a função hepática (ALT, AST, bilirrubina total), realizar exame clínico geral de sangue e teste de troponina I, determinar o nível de creatinina. Se forem detectadas condições infecciosas ativas agudas e crônicas, a administração do medicamento é adiada até a cura ou conclusão da fase de recidiva do processo infeccioso.

O efeito colateral mais frequente do medicamento é considerado a insuficiência hepática, que pode ser fatal.

Outros medicamentos aprovados que seu médico pode prescrever para atrofia muscular espinhal:

• Spinraza é uma preparação de nusinersen sódico, um oligonucleotídeo antisense desenvolvido especificamente para o tratamento da amiotrofia espinhal. Destina-se à administração intratecal por punção lombar. A dosagem recomendada é de 12 mg. O regime de tratamento é determinado pelo médico assistente.
• Risdiplam é um medicamento que modifica o splicing do mRNA precursor do gene 2 de sobrevivência das células nervosas motoras. O Risdiplam é tomado por via oral, uma vez ao dia. A dosagem é determinada pelo médico individualmente, levando em consideração a idade e o peso do paciente. O uso do medicamento em crianças menores de 2 meses é contraindicado. É observada toxicidade embriofetal deste medicamento, portanto, pacientes com potencial reprodutivo devem tomar medidas contraceptivas cuidadosas durante e algum período após o tratamento.

Tratamento fisioterapêutico para atrofia muscular espinhal

A fisioterapia é utilizada como um dos elos da terapia complexa e reabilitação de pacientes com atrofia muscular espinhal. Os principais pontos desse tratamento são:

• uso de descarga por meio de sistemas de suspensão, treinamento ativo-passivo, uso de estimulação elétrica percutânea da medula espinhal;
• exercícios respiratórios e fisioterapia;
• sessões de verticalização de meia hora;
• tratamentos de eletroestimulação translingual (sessões de 20 minutos, combinadas com exercícios para melhorar a motricidade fina);
• técnicas manuais;
• aplicações de parafina em diferentes grupos de articulações;
• darsonval para melhorar o desempenho muscular.

O método de darsonvalização é baseado no efeito nos tecidos por meio de uma corrente alternada de pulso de alta frequência, alta voltagem e baixa resistência. Após um curso de procedimentos, ocorre aumento do desempenho muscular, fortalecimento da microcirculação, expansão das arteríolas e capilares, eliminação da isquemia, melhora da nutrição e fornecimento de oxigênio aos músculos, o que tem efeito positivo no curso dos processos regenerativos e atróficos.

Um dos problemas mais significativos em pacientes com amiotrofia espinhal é a fraqueza dos músculos respiratórios, muitas vezes levando à disfunção respiratória e à morte do paciente.

Na amiotrofia espinhal, toda a musculatura esquelética, incluindo a responsável pela respiração, apresenta baixo desempenho. A fraqueza e a atrofia muscular gradual afetam negativamente a qualidade do ato respiratório, levam ao desenvolvimento de complicações e ao aumento da insuficiência respiratória. Portanto, é necessário tomar medidas para fortalecer a musculatura, prevenir complicações respiratórias e infecções do trato respiratório. Um papel especial nisso é desempenhado pela ginástica com a bolsa Ambu, que é realizada em conjunto com fisioterapia, exercícios de alongamento, massagens. A utilização da bolsa Ambu permite “ampliar” o volume do tórax e dos pulmões. Para atividades infantis, é adequada uma bolsa com volume de pelo menos um litro e meio, equipada com válvula para liberar pressão excessiva (para evitar barotrauma).

Os exercícios não devem ser realizados com o estômago cheio. Posição do corpo - sentado, semi-sentado, deitado de lado ou de costas (se não houver problemas de catarro): o ideal é realizar os procedimentos em posições diferentes a cada vez. É importante que as costas do paciente estejam endireitadas. Se necessário, é usado um espartilho. Antes de iniciar o procedimento, certifique-se de que as vias aéreas estejam livres de expectoração.

Massagem para atrofia muscular espinhal

A massagem para o tratamento da amiotrofia espinhal deve ser leve e suave. Em áreas de resistência muscular, aplique efeitos gerais, incluindo batidas, e em áreas de inervação preservada, use carícias profundas (longitudinal, transversal), amassamento.

Em geral, praticam-se diferentes tipos de massagem, dependendo das características individuais do curso da doença, da idade do paciente. Estes podem ser:

• amassar para estimular músculos profundos;
• esfrega para otimizar a circulação sanguínea e linfática;
• tratamento local de pontos-gatilho;
• da batida de fortalecimento da fibra.

É importante que o efeito se espalhe por toda a área problemática.

Contra-indicações à massagem para atrofia muscular espinhal:

• inflamação aguda, temperatura corporal elevada;
• distúrbios sanguíneos, tendências hemorrágicas;
• processos purulentos;
• doenças dermatológicas infecciosas e fúngicas;
• Aneurismas vasculares, trombangite, endarterite, linfadenite;
• neoplasias benignas e malignas.

O curso de qualquer massagem para um paciente com atrofia muscular espinhal é prescrito estritamente individualmente. A conduta inadequada do procedimento, o impacto excessivamente áspero e incorreto podem prejudicar o estado do paciente.

Prevenção

O diagnóstico directo e indirecto do ADN e o diagnóstico pré-natal do ADN estão agora a ser activamente prosseguidos. Isso reduz significativamente a probabilidade de nascer um bebê doente, o que é especialmente importante para casais que já tiveram o nascimento de filhos com atrofia muscular espinhal.

As medidas preventivas representam uma tendência médica importante e são categorizadas em medidas primárias, secundárias e terciárias.

As medidas primárias visam prevenir diretamente a influência de um fator desfavorável e prevenir o desenvolvimento da doença. Essa prevenção consiste em corrigir a dieta alimentar e a rotina diária, levando um estilo de vida saudável.

A prevenção secundária consiste na eliminação de fatores de risco evidentes e inclui diagnóstico precoce de patologias, estabelecimento de vigilância em dinâmica, tratamento direcionado.

A prevenção terciária é realizada em relação ao doente privado de determinadas capacidades motoras. Nesta situação, estamos a falar de reabilitação medicamentosa, psicológica, social e laboral.

Segundo informações da Organização Mundial da Saúde, mais de 2% dos bebês no mundo nascem com algum tipo de distúrbio de desenvolvimento. Ao mesmo tempo, 0,5-1% desses distúrbios são de origem genética. A prevenção de tais problemas se reduz ao aconselhamento genético médico e ao diagnóstico pré-natal de qualidade, o que permite minimizar os riscos de dar à luz um bebê com patologia genética.

O risco de uma pessoa desenvolver atrofia muscular espinhal ou outra doença genética depende dos genes herdados de sua mãe e de seu pai. A identificação precoce de fatores hereditários e o cálculo dos riscos individuais de patologia geneticamente determinada podem ser chamados de forma de prevenção direcionada.

As medidas de diagnóstico pré-natal incluem métodos de pesquisa diretos e indiretos. Inicialmente são identificadas as mulheres que necessitam de diagnóstico pré-natal indireto. Isso pode incluir:

• gestantes com 35 anos ou mais;
• que tiveram 2 ou mais abortos espontâneos anteriores;
• que têm filhos com defeitos genéticos de desenvolvimento;
• com história hereditária desfavorável;
• que tiveram infecções virais ou exposição à radiação (inclusive durante a fase de planejamento da gravidez).

Para fins preventivos, são utilizados métodos como ultrassom e exames hormonais (triagem bioquímica). Às vezes, procedimentos invasivos como corionbiópsia, amniocentese, placentocentese, cordocentese também são utilizados. Informações confiáveis ​​sobre riscos genéticos permitem ajustar seu estilo de vida e gravidez para evitar o nascimento de uma criança doente.

Vacina contra atrofia muscular espinhal

É claro que todos os pais de crianças com amiotrofia espinhal gostariam de curá-las completamente da doença. No entanto, não existe vacina que possa erradicar o problema. Embora a pesquisa para otimizar o tratamento esteja em andamento.

Em particular, em 2016, cientistas americanos aprovaram o medicamento único Spinraza (nusinersen), que foi posteriormente aprovado para uso em países europeus.

Os especialistas estão investigando o problema do tratamento da atrofia muscular espinhal das seguintes maneiras:

• Corrigindo ou substituindo o gene SMN1 “errado”;
• potencialização da função do gene SMN2 normal;
• Proteção das células nervosas motoras afetadas pela deficiência da proteína SMN;
• proteção dos músculos contra alterações atróficas para prevenir ou restaurar a função perdida no contexto do desenvolvimento da patologia.

A terapia genética envolve atingir o gene danificado usando vetores virais que passam através da membrana hematoencefálica e atingem a área apropriada da medula espinhal. Em seguida, o vírus “infecta” a célula afetada com uma parte saudável do DNA, como se estivesse “suturando” o defeito genético. Assim, a função das células nervosas motoras é corrigida.

Outra direção é a terapia com pequenas moléculas, cuja essência é melhorar a função do gene SMN2. Bebês com atrofia muscular espinhal diagnosticada possuem pelo menos uma cópia do gene SMN2. Essa direção tem sido ativamente pesquisada por cientistas americanos e, no momento, vários medicamentos que visam aumentar a síntese de uma proteína completa a partir do gene SMN2 estão em testes clínicos.

Outra via de possível intervenção terapêutica é explorar a neuroproteção para reduzir a morte dos neurônios motores, aumentar sua capacidade adaptativa e melhorar a funcionalidade.

A terceira direção envolve proteger o músculo de processos atróficos. Como a deficiência da proteína SMN afeta negativamente as células nervosas motoras e a função muscular, o objetivo deste tratamento deve ser proteger os músculos da atrofia, aumentar a massa muscular e restaurar a função muscular. Esse tipo de terapia não afetará o aparato genético, mas poderá retardar ou até bloquear o agravamento da atrofia muscular espinhal.

Triagem para atrofia muscular espinhal

A triagem neonatal é cada vez mais utilizada na prática médica e muitas vezes desempenha um papel decisivo. A detecção da atrofia muscular espinhal o mais cedo possível pode melhorar significativamente o prognóstico da criança doente. O diagnóstico de triagem inclui os seguintes pontos descritos na tabela:

Uma forma de atrofia muscular espinhal	Sintomatologia
Atrofia muscular espinhal tipo I (a criança não consegue sentar-se, esperança média de vida - até 2 anos)	Ela se manifesta desde o nascimento até os seis meses de idade. É detectado tônus ​​​​muscular insuficiente, o choro é fraco, a fraqueza muscular (incluindo os músculos da mastigação e da deglutição) aumenta. Existem problemas de retenção da cabeça, o bebê assume uma postura de “sapo” quando está deitado.
Atrofia muscular espinhal tipo II (a criança consegue sentar-se, a expectativa de vida é geralmente superior a 2 anos e mais da metade dos pacientes vive até os 20-25 anos)	Estreia a partir dos 7 meses de idade e até um ano e meio de idade. Às vezes são observados problemas de deglutição, respiratórios e tosse. Os sinais permanentes incluem espasmos musculares, mobilidade articular limitada, curvatura da coluna vertebral, pressão arterial baixa e fraqueza muscular.
Atrofia muscular espinhal tipo III (a criança consegue sentar e se mover, mas as habilidades acima são gradualmente perdidas, a expectativa de vida é normal)	Estreia com um ano e meio de idade. Observam-se curvatura da coluna vertebral e do tórax, atrofia muscular da pelve e das pernas proximais e aumento da mobilidade articular. Engolir é difícil.
Atrofia muscular espinhal tipo IV	Refere-se à forma adulta. A sintomatologia tem muito em comum com a da atrofia muscular espinhal tipo III. A fraqueza aumenta gradualmente, tremores e fascioculações musculares aparecem com a estreia aos 16-25 anos de idade.

Previsão

Na síndrome de Werdnig-Hoffman, a expectativa média de vida é de 1,5 a 2 anos. O resultado fatal na maioria dos casos é devido ao aumento da insuficiência respiratória e ao desenvolvimento de inflamação nos pulmões. Com suporte respiratório oportuno na forma de ventilação artificial, é possível aumentar ligeiramente a expectativa de vida do bebê. Existe uma necessidade especial de cuidados paliativos contínuos, que também são necessários na amiotrofia espinhal tipo II. As patologias do terceiro e quarto tipos são caracterizadas por um prognóstico mais favorável.

Qualquer tipo de atrofia muscular espinhal é uma doença grave. Todos os familiares do paciente necessitam de apoio psicológico, informativo e social constante. É importante que o paciente garanta um diagnóstico adequado e suporte profissional de especialistas como pediatra, neurologista, neurologista, pneumologista, cardiologista, ortopedista, fisioterapeuta, etc. é prescrita nutrição (parenteral e enteral), diversas medidas de reabilitação que contribuem para retardar a progressão da patologia e prevenir o aparecimento de complicações.

Muitos pacientes recebem uma deficiência e é elaborado um esquema de reabilitação individual.

A atrofia muscular espinhal que ocorre naturalmente sem o uso de equipamento especial para apoiar a respiração e a alimentação em cerca de metade dos casos termina na morte da criança doente antes dos dois anos de idade (principalmente doença do tipo I).