Aterosclerose - Causas e factores de risco

A característica marcante da aterosclerose é uma placa aterosclerótica que contém lipídios (colesterol e fosfolipídios intracelulares e extracelulares), células inflamatórias (como macrófagos e células T), células musculares lisas, tecido conjuntivo (como colágeno, glicosaminoglicanos e fibras elásticas), trombos e depósitos de cálcio. Todos os estágios da aterosclerose, desde a formação e crescimento da placa até as complicações, são considerados uma resposta inflamatória à lesão. Acredita-se que o dano endotelial desempenhe um papel fundamental.

A aterosclerose afeta preferencialmente certas regiões das artérias. O fluxo sanguíneo não laminar, ou turbulento (p. ex., em pontos de ramificação na árvore arterial) leva à disfunção endotelial e inibe a produção endotelial de óxido nítrico, um potente vasodilatador e fator anti-inflamatório. Esse fluxo sanguíneo também estimula as células endoteliais a produzir moléculas de adesão, que atraem e se ligam às células inflamatórias. Fatores de risco para aterosclerose (p. ex., dislipidemia, diabetes mellitus, tabagismo, hipertensão), estressores oxidativos (p. ex., radicais superóxido), angiotensina II e infecção sistêmica também inibem a liberação de óxido nítrico e estimulam a produção de moléculas de adesão, citocinas pró-inflamatórias, proteínas hemotáxicas e vasoconstritores; os mecanismos precisos são desconhecidos. Como resultado, monócitos e células T se ligam ao endotélio, migram para o espaço subendotelial e iniciam e perpetuam a resposta inflamatória vascular local. Monócitos no espaço subendotelial são transformados em macrófagos. Os lipídios sanguíneos, especialmente as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), também se ligam às células endoteliais e são oxidados no espaço subendotelial. Os lipídios oxidados e os macrófagos transformados são transformados em células espumosas repletas de lipídios, o que é uma alteração aterosclerótica precoce típica (as chamadas estrias gordurosas). A degradação das membranas dos glóbulos vermelhos, que ocorre como resultado da ruptura dos vasos sanguíneos e da hemorragia na placa, pode ser uma importante fonte adicional de lipídios dentro da placa.

Os macrófagos secretam citocinas pró-inflamatórias que induzem a migração de células musculares lisas do meio, atraindo e estimulando o crescimento de macrófagos. Diversos fatores estimulam a proliferação de células musculares lisas e aumentam a formação de uma matriz extracelular densa. O resultado é uma placa fibrosa subendotelial com uma capa fibrosa composta por células musculares lisas da íntima, circundadas por tecido conjuntivo e lipídios intracelulares e extracelulares. Um processo semelhante à formação óssea leva à calcificação dentro da placa.

As placas ateroscleróticas podem ser estáveis ou instáveis. Placas estáveis regridem, permanecem estáveis ou crescem lentamente ao longo de várias décadas até causarem estenose ou se tornarem uma obstrução. Placas instáveis tendem a sofrer erosão, fratura ou ruptura direta, causando trombose aguda, oclusão e infarto muito antes da estenose. A maioria dos eventos clínicos resulta de placas instáveis que não produzem alterações significativas na angiografia; portanto, a estabilização das placas ateroscleróticas pode ser uma forma de reduzir a morbidade e a mortalidade.

A elasticidade da capa fibrosa e sua resistência a lesões dependem do equilíbrio entre a formação e a degradação do colágeno. A ruptura da placa ocorre como resultado da secreção de metaloproteases, catepsinas e colagenases por macrófagos ativados na placa. Essas enzimas lisam a capa fibrosa, especialmente nas bordas, causando afinamento da cápsula e eventual ruptura. As células T na placa contribuem secretando citocinas. Estas últimas inibem a síntese e a deposição de colágeno nas células musculares lisas, o que normalmente fortalece a placa.

Após a ruptura da placa, seu conteúdo entra na circulação sanguínea e inicia o processo de formação de trombos; os macrófagos também estimulam a formação de trombos produzindo fator tecidual, que promove a formação de trombina in vivo. Posteriormente, os eventos podem se desenvolver de acordo com um dos cinco cenários:

• organização de um trombo e sua incorporação em uma placa, o que leva a uma mudança na estrutura de sua superfície e crescimento rápido;
• crescimento rápido de um trombo até a oclusão completa de um vaso sanguíneo, o que leva à isquemia aguda do órgão correspondente;
• desenvolvimento de embolia por um trombo ou suas partes;
• preenchimento da placa com sangue, seu aumento de tamanho com rápida oclusão do vaso;
• desenvolvimento de embolia por conteúdo de placa (exceto massas trombóticas), levando à oclusão de vasos mais distais.

A estabilidade da placa depende de muitos fatores, incluindo sua composição (a proporção de lipídios, células inflamatórias, células musculares lisas, tecido conjuntivo e trombo), estresse da parede (estiramento da capa), tamanho, localização do núcleo e posição da placa em relação ao fluxo sanguíneo linear. A hemorragia intraplaca pode desempenhar um papel importante na conversão de uma placa estável em instável. Nas artérias coronárias, as placas instáveis têm um alto conteúdo de macrófagos, um grande núcleo lipídico e uma capa fibrosa fina; elas estreitam o lúmen do vaso em menos de 50% e tendem a se romper repentinamente. Placas instáveis nas artérias carótidas têm a mesma composição, mas geralmente causam problemas, desenvolvendo estenose grave e oclusão sem ruptura. Placas ateroscleróticas de baixo risco têm uma capa mais espessa e contêm menos lipídios; elas frequentemente estreitam o lúmen do vaso em mais de 50% e levam ao desenvolvimento de angina estável.

Além das características anatômicas da própria placa, as consequências clínicas de sua ruptura dependem do equilíbrio da atividade pró-coagulante e anticoagulante do sangue, bem como da probabilidade de desenvolvimento de arritmia.

A hipótese infecciosa da aterosclerose foi proposta para explicar a associação sorológica entre infecções (por exemplo, Chlamydia pneumoniae, citomegalovírus) e doença arterial coronariana. Os mecanismos propostos incluem efeitos indiretos da inflamação crônica na corrente sanguínea, formação de anticorpos cruzados e resposta inflamatória da parede vascular a patógenos infecciosos.

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Fatores de risco para aterosclerose

Existem muitos fatores de risco. Certos fatores frequentemente coexistem, como na síndrome metabólica, que está se tornando cada vez mais comum. Essa síndrome inclui obesidade, dislipidemia aterogênica, hipertensão, resistência à insulina, predisposição à trombose e reações inflamatórias generalizadas. A resistência à insulina não é sinônimo de síndrome metabólica, mas um possível elo-chave em sua etiologia.

Fatores de risco para aterosclerose

Não modificável

• Idade.
• Histórico familiar de aterosclerose precoce*.
• Gênero masculino.

Comprovadamente modificável

• Dislipidemia comprovada (colesterol total alto, LDL, HDL baixo).
• Diabetes mellitus.
• Fumar.
• Hipertensão arterial.

Modificável, em estudo.

• Infecção causada por Chlamydia pneumoniae.
• Altos níveis de proteína C-reativa.
• Alta concentração de LDL.
• Alto teor de HDL (LP coloque o sinal "alfa").
• Hiper-homocisteinemia.
• Hiperinsulinemia.
• Hipertrigliceridemia.
• Polimorfismo dos genes da 5-lipoxigenase.
• Obesidade.
• Condições protrombóticas (por exemplo, hiperfibrinogenemia, altos níveis de inibidores do ativador do plasminogênio).
• Insuficiência renal.
• Estilo de vida sedentário

A aterosclerose precoce é a doença que afeta parentes de primeiro grau antes dos 55 anos para homens e antes dos 65 anos para mulheres. Não está claro até que ponto esses fatores contribuem independentemente de outros fatores de risco frequentemente associados (por exemplo, diabetes mellitus, dislipidemia).

Dislipidemia (colesterol total alto, colesterol LDL ou HDL baixo), hipertensão e diabetes mellitus contribuem para a progressão da aterosclerose ao aumentar a disfunção endotelial e a inflamação no endotélio vascular.

Na dislipidemia, a quantidade subendotelial e a oxidação do LDL aumentam. Os lipídios oxidados estimulam a síntese de moléculas de adesão e citocinas inflamatórias e podem ter propriedades antigênicas, iniciando uma resposta imune mediada por T e inflamação da parede arterial. O HDL protege contra o desenvolvimento de aterosclerose pelo transporte reverso do colesterol; também pode proteger pelo transporte de enzimas do sistema antioxidante que podem neutralizar os lipídios oxidados. O papel da hipertrigliceridemia na aterogênese é complexo, e não está claro se ela tem um significado independente de outras dislipidemias.

A hipertensão arterial pode levar à inflamação vascular por meio de um mecanismo associado à angiotensina II. Esta estimula células endoteliais, células musculares lisas vasculares e macrófagos a produzir mediadores pró-aterogênicos, incluindo citocinas pró-inflamatórias, ânions superóxido, fatores pró-trombóticos, fatores de crescimento e receptores de LDL oxidados semelhantes à lectina.

O diabetes mellitus leva à formação de produtos da glicólise que aumentam a síntese de citocinas pró-inflamatórias nas células endoteliais. O estresse oxidativo e os radicais de oxigênio formados no diabetes mellitus danificam diretamente o endotélio e promovem a aterogênese.

A fumaça do cigarro contém nicotina e outras substâncias químicas tóxicas para o endotélio vascular. O tabagismo, incluindo o tabagismo passivo, aumenta a reatividade plaquetária (possivelmente promovendo trombose plaquetária) e o fibrinogênio e o hematócrito plasmáticos (aumentando a viscosidade sanguínea). Fumar aumenta o LDL e diminui o HDL; também causa vasoconstrição, o que é especialmente perigoso em artérias já estreitadas pela aterosclerose. O HDL aumenta para aproximadamente 6 a 8 mg/dL dentro de 1 mês após a cessação do tabagismo.

A hiper-homocisteinemia aumenta o risco de aterosclerose, embora não tanto quanto os fatores de risco mencionados acima. Pode ser decorrente de deficiência de folato ou de um defeito metabólico genético. O mecanismo fisiopatológico é desconhecido, mas pode envolver lesão endotelial direta, estimulação da produção de monócitos e células T, captação de LDL por macrófagos e proliferação de células musculares lisas.

A lipoproteína (a) é uma versão modificada do LDL que possui uma região rica em cisteína homóloga ao plasminogênio. Níveis elevados podem predispor à aterotrombose, mas o mecanismo não é claro.

Os altos níveis de LDL característicos do diabetes são altamente aterogênicos. O mecanismo pode envolver maior suscetibilidade à oxidação e lesão endotelial inespecífica.

Níveis elevados de PCR não predizem com segurança o grau de aterosclerose, mas podem indicar a probabilidade de isquemia. Podem indicar um risco aumentado de ruptura de placa, ulceração ou trombose contínua, ou aumento da atividade de linfócitos e macrófagos. A PCR pode estar envolvida na aterogênese por meio de diversos mecanismos, incluindo comprometimento da síntese de óxido nítrico e aumento dos efeitos sobre os receptores de angiotensina tipo 1, proteínas quimiotáticas e moléculas de adesão.

A infecção por C. pneumoniae ou outros patógenos (por exemplo, vírus, incluindo HIV ou Helicobacter pylori) pode danificar o endotélio por ação direta, endotoxina ou estimulação de inflamação sistêmica ou subendotelial.

A insuficiência renal promove o desenvolvimento da aterosclerose de várias maneiras, incluindo agravamento da hipertensão e da resistência à insulina, diminuição da apolipoproteína A-1 e aumento da lipoproteína(a), homocisteína, fibrinogênio e PCR.

Condições protrombóticas aumentam a probabilidade de aterotrombose.

Polimorfismos da 5-lipoxigenase (deleção ou adição de alelos) podem potencializar a aterosclerose aumentando a síntese de leucotrienos dentro das placas, levando à reação vascular e migração de macrófagos e monócitos, aumentando assim a inflamação e disfunção subendotelial.