Aspectos genéticos e metabólicos da patogénese da osteoartrite

O papel dos fatores mecânicos na patogênese da osteoartrite é inegável, mas há evidências convincentes de que algumas formas de osteoartrite são herdadas de acordo com as leis de Mendel. As osteoartropatias hereditárias podem ser divididas em:

• osteoartrite generalizada primária (OAPG),
• artropatias associadas a cristais,
• osteoartrite prematura devido à osteocondrodisplasia hereditária.

Em 1803, W. Heberden descreveu "nódulos ligeiramente densos, do tamanho de uma pequena ervilha" na superfície dorsal das articulações interfalângicas distais das mãos. Esse sintoma, segundo o autor, distingue a osteoartrite de outras doenças articulares, incluindo a gota. J. Hayagarth (1805) expandiu a descrição clínica dos nódulos de Heberden, observando sua frequente associação com artrose de outras localizações. Posteriormente, Bouchard descreveu nódulos semelhantes na superfície dorsal das articulações interfalângicas proximais das mãos. Utilizando o termo "nódulos de Heberden e de Bouchard", W. Osier distinguiu "artrite hipertrófica" e "artrite deformante" (1909). Em 1953, RM Stecher e H. Hersh descobriram a prevalência dos nódulos de Heberden entre membros de uma mesma família e concluíram que eles são herdados de forma autossômica dominante. Estudos subsequentes à descoberta de RM Stecher e H. Hersh revelaram uma associação dos linfonodos de Heberden e Bouchard com lesões degenerativas de outras articulações. Com base em dados de exames clínicos e tipagem HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al. (1983) sugeriram a presença de herança poligênica em vez de um único defeito genético.

O espectro fenotípico da osteoartrite hereditária varia amplamente, desde formas leves, que se tornam clinicamente aparentes apenas no final da idade adulta, até formas muito graves, que se manifestam na infância. Tradicionalmente, todas essas formas têm sido classificadas como osteoartrite secundária. Sabe-se atualmente que alguns desses fenótipos são causados por mutações em genes que codificam macromoléculas da matriz extracelular da cartilagem articular, que comprometem a integridade da matriz cartilaginosa e a regulação da proliferação de condrócitos e da expressão gênica. Essas doenças hereditárias representam um subgrupo distinto de osteoartrite, diferente da osteoartrite secundária.

Diferenças entre osteoartrite hereditária e secundária (segundo Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

	Osteoartrite hereditária	Osteoartrite secundária
Etiologia	Mutação de genes expressos na cartilagem articular	Várias doenças hereditárias e adquiridas
Patogênese	Danos aos componentes estruturais ou funcionais da cartilagem articular	Manifestações secundárias da doença, que nem sempre afeta apenas a cartilagem articular
Tratamento	A terapia genética pode ser possível para corrigir o defeito genético	Tratamento da doença subjacente

Condrodisplasia/osteocondrodisplasia é um grupo de doenças clinicamente heterogêneas, caracterizadas por anormalidades no crescimento e desenvolvimento da cartilagem articular e da placa de crescimento. Algumas DC/OCD levam ao desenvolvimento precoce de osteoartrite, clinicamente caracterizada por um curso grave. Entre elas, destacam-se as seguintes doenças:

• displasia espondiloepifisária (EDE),
• Síndrome de Stickler,
• displasia Knista,
• displasia epifisária múltipla (DEM),
• condrodisplasia metafisária (DCM),
• algumas displasias oto-espondilo-meta-epifisárias (OSMED).

Displasias hereditárias caracterizadas por osteoartrite de início precoce (segundo Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

Doença	Locus	Tipo de herança	Gene mutado	Tipo de mutação
OA precoce com SED de início tardio (OAR)*	12q13.1-q13.2	INFERNO	COL 2 A,	Substituição, inserção e exclusão de bases
Síndrome de Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	INFERNO	COL2A1	Substituição da base, inserção
Síndrome de Stickler (STL2)	6р21.3	INFERNO	COLA	Inserção, exclusão
Síndrome de Stickler	1p21	INFERNO	COLA	Substituição da base
Síndrome de Wagner	12q13.1-q13.2	INFERNO	COUA,	Substituição da base
OSMED	6р21.3	RA	COLA	Substituição da base
Síndrome de Marshall	1p21	INFERNO	COLA	Inserir
Displasia Knista	12q13.1-q13.2	INFERNO	COLA	Inserção, exclusão
M3fl(EDM1)	19р13.1	INFERNO	COMP	Substituição da base
MED (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	INFERNO	COLA	Inserir
MCDS	6q21-q22.3	INFERNO	COLA	Substituição de base, exclusão
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	INFERNO	PTHR,	Substituição da base

*Os símbolos de locus são fornecidos entre parênteses; AD - autossômico dominante; AR - autossômico recessivo.

Displasia espondiloepifisária

As displasias espondiloepifisárias (EDE) incluem um grupo heterogêneo de doenças com herança autossômica dominante, caracterizadas por desenvolvimento anormal do esqueleto axial e alterações graves nas epífises dos ossos tubulares longos, frequentemente causando nanismo. A EED frequentemente tem um curso clínico grave, acompanhado de encurtamento do corpo e, em menor grau, dos membros.

Nas formas de SED que se manifestam em idade mais avançada, o fenótipo costuma ser pouco alterado e pode não se manifestar clinicamente até a adolescência, quando se desenvolve osteoartrose grave. A deformidade da coluna lombar pode se manifestar como estreitamento dos discos intervertebrais, platispondilia e cifoescoliose leve. Anomalias das epífises nas articulações periféricas e alterações degenerativas precoces nelas também são detectadas. O sinal mais constante de dano articular periférico é o achatamento das superfícies articulares das articulações do tornozelo e do joelho, bem como o achatamento do sulco intercondilar do fêmur. Anomalias da cabeça e do colo do fêmur são frequentemente detectadas com o desenvolvimento de osteoartrose da articulação do quadril, manifestando-se na adolescência.

Como o colágeno tipo II é o principal componente da MEC da cartilagem hialina, sugere-se que o gene que o codifica, COL1A, seja a causa da SED. A primeira descrição de uma ligação genética entre o fenótipo da osteoartrite precoce associada à SED de início tardio e o gene do pró-colágeno tipo II, COL ₂ A, data de 1989 e 1990. O primeiro relato de uma mutação no COL ₂ A em parentes com osteoartrite precoce associada à SED de início tardio envolveu a substituição da base Arg519 por Cys. Até o momento, mais quatro famílias com mutações semelhantes foram identificadas. Em membros de outra família com OA precoce e SED leve, foi encontrada a substituição da base Arg75>Cys, embora o fenótipo da SED em membros dessa família não seja semelhante ao fenótipo da família com substituição de arginina por cisteína na posição 519. Outras mutações, COL ₂ A-Gly976>Ser e Gly493>Ser, também foram encontradas em membros de famílias com SED. J. Spranger et al. (1994) utilizaram o termo "colagenopatia tipo 11" para descrever doenças hereditárias do tecido cartilaginoso com uma mutação primária no gene COL1A, do pró-colágeno tipo II.

Forma clássica da síndrome de Stickler

Foi descrita pela primeira vez em 1965 por GB Stickler e colaboradores, que a chamaram de artro-oftalmopatia hereditária. A síndrome descrita por GB Stickler era caracterizada por deficiência visual e doença articular degenerativa grave, que geralmente se desenvolve na terceira ou quarta década de vida. É uma doença autossômica dominante com incidência de aproximadamente 1 em 10.000 nascidos vivos. A apresentação clínica inclui miopia, surdez progressiva, fenda palatina, hipoplasia da mandíbula (anomalia de Pierre-Robin) e hipoplasia das epífises. No período neonatal, radiografias de pacientes com síndrome de Stickler revelam epífises aumentadas, principalmente no fêmur proximal e na tíbia distal. Durante o crescimento, desenvolve-se displasia epifisária, que se manifesta por ossificação irregular das epífises e subsequentes alterações degenerativas.

Como o COL ₂ A é expresso na cartilagem articular e no corpo vítreo do globo ocular, a ocorrência da síndrome de Stickler foi associada à patologia desse gene. No entanto, uma análise de diversas famílias com síndrome de Stickler mostrou que nem todas as famílias apresentam uma doença associada ao COL ₂ A. Essa forma da doença é chamada de síndrome de Stickler tipo I (símbolo do locus STL1).

O espectro de manifestações clínicas da síndrome de Stickler varia amplamente, e diversos fenótipos foram identificados até o momento. Entre eles está a síndrome de Wagner, que se caracteriza por uma predominância de lesões no globo ocular; a osteoartrite na síndrome de Wagner praticamente nunca se desenvolve, embora uma mutação no gene COL ₂ A (substituição de base Gly67>Asp) tenha sido identificada em pacientes. Ainda não está claro por que essa mutação no COL compromete apenas a função do corpo vítreo e não afeta a cartilagem hialina.

Outra forma da síndrome de Stickler é a chamada variante holandesa; ela é caracterizada por todas as manifestações clássicas da síndrome, exceto pela deficiência visual. HG Brunner et al. (1994) mostraram que o fenótipo holandês da síndrome de Stickler está associado a uma mutação no gene COL,,A ₂: a mutação dominante é uma deleção de 54 pares de bases seguida por uma deleção de exon. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) relataram outra família, não relacionada à descrita pelos autores anteriores, com um fenótipo semelhante e uma mutação no gene COL,,A ₂ (deleção de 27 pares de bases), o que confirma os dados de HG Brunner et al. (1994). Essa variante é chamada de síndrome de Stickler tipo II (símbolo de locus STL1).

Recentemente, um terceiro locus da síndrome de Stickler foi identificado em membros de uma família com patologia vítrea e retiniana que são fenotipicamente significativamente diferentes das alterações observadas na variante "clássica" da síndrome. Uma mutação no gene COL2A| (substituição de base Gly97>Val) foi encontrada em membros dessa família. É claro que novas descrições de casos desse fenótipo e genótipo da síndrome de Stickler são necessárias para confirmar os achados de AJ Richards et al.

A conexão nosológica entre a síndrome de Marshall e a versão clássica da síndrome de Stickler vem sendo discutida há muito tempo. Atualmente, a síndrome de Marshall é classificada como um fenótipo distinto, principalmente devido à deformação mais pronunciada do esqueleto facial, embora o dano às articulações periféricas seja semelhante ao da síndrome de Stickler tipo I. Na síndrome de Marshall, a osteoartrite das articulações do joelho e da coluna lombossacral começa após 30 anos. A causa da síndrome é uma mutação no gene COL _n A1 do colágeno tipo IX.

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OSMED

Este fenótipo foi descrito em uma família holandesa na qual alterações degenerativas articulares semelhantes à osteoartrose surgiram na adolescência e afetaram principalmente as articulações do quadril, joelho, cotovelo e ombro; características faciais peculiares, lordose lombar aumentada, articulações interfalângicas aumentadas e perda auditiva também foram encontradas, mas nenhuma anomalia visual foi detectada (Vikkula M. et al., 1995). Os pesquisadores encontraram uma mutação no gene que codifica a cadeia _α2 do colágeno tipo II COL,, _A2.

Displasia Knista

Caracteriza-se por encurtamento do tronco e dos membros, achatamento da face e da ponte nasal, exoftalmia e anormalidades articulares graves. Em pacientes com a síndrome de Kniest, as articulações, geralmente grandes desde o nascimento, continuam a aumentar de tamanho na infância e no início da adolescência. Frequentemente, também apresentam miopia, perda auditiva, fenda palatina e pé torto congênito; a maioria dos pacientes desenvolve alterações degenerativas graves precocemente, especialmente pronunciadas nas articulações do joelho e do quadril. Radiografias da coluna vertebral revelam achatamento e alongamento significativo dos corpos vertebrais e platispondilia. Os ossos tubulares longos são deformados como um haltere, e a ossificação das epífises é lenta. Nas articulações das mãos, as epífises são achatadas e os espaços articulares estreitados. A cartilagem articular é mole, sua elasticidade é reduzida; histologicamente, grandes cistos são encontrados nela (o sintoma do "queijo suíço"). A síndrome de Kniest é causada por uma mutação no gene COb2A1 do procolágeno tipo II.

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Displasia epifisária múltipla (DEM)

Um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pelo desenvolvimento anormal das placas de crescimento dos ossos tubulares longos, bem como osteoartrose grave precoce (que se manifesta na infância) que afeta as articulações axiais e periféricas (mais frequentemente as articulações do joelho, quadril, ombro e mão). Clinicamente, a DEM se manifesta como dor e rigidez nas articulações e alterações na marcha. Pacientes com DEM também apresentam alterações mínimas na coluna vertebral (vários graus de achatamento dos corpos vertebrais), às vezes com a coluna intacta. A baixa estatura dos pacientes também é característica, embora o nanismo raramente se desenvolva. O órgão visual não é afetado. A DEM inclui diversas variantes, por exemplo, o fenótipo de Fairbanks e Ribbing.

As displasias degenerativas degenerativas (MEDs) são herdadas de forma autossômica dominante, com graus variados de penetrância. Como a característica marcante das MEDs é uma anomalia da placa de crescimento epifisária, sugere-se que essas displasias sejam causadas por um defeito nos genes que codificam macromoléculas da cartilagem da placa de crescimento. Descobriu-se que pelo menos três loci estão associados ao fenótipo MED. Estudos de E. J. Weaver et al. (1993), J. T. Hecht et al. (1992) excluíram os genes dos tipos II e VI de colágeno, a proteína central dos proteoglicanos e a proteína conjuntiva da cartilagem da lista de "culpados" das MEDs. J. T. Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) encontraram uma ligação entre a MED, bem como a síndrome de pseudoacondroplasia clinicamente relacionada, e a região pericentromérica do cromossomo 19. Estudos subsequentes identificaram uma mutação no gene que codifica a proteína da matriz oligomérica da cartilagem (OMMP) em três pacientes com MED (símbolo de locus EDM1). Como todas as três mutações ocorreram na região do gene que codifica o domínio de ligação ao cálcio da OMMP, é provável que a função de ligação ao cálcio dessa proteína seja essencial para o desenvolvimento normal da cartilagem da placa de crescimento.

MD Briggs et al. (1994) relataram uma família holandesa com um fenótipo MED associado a uma região do cromossomo 1 contendo um dos genes do colágeno tipo IX, COL1A1 (símbolo do _{locus EDM 2). Notavelmente, a mutação encontrada foi a primeira evidência do papel do colágeno tipo IX, localizado na superfície das fibrilas de colágeno II, na manutenção da integridade da cartilagem hialina. M. Deere et al. (1995) demonstraram que o fenótipo de Fairbanks não estava geneticamente associado ao locus EDM ou EDM2}, confirmando a heterogeneidade do MED.

Condrodisplasia metafisária (MCD)

Um grupo heterogêneo (mais de 150 tipos já foram descritos) de doenças hereditárias da cartilagem hialina, que se manifestam clinicamente como osteoartrose precoce. As DHMs são caracterizadas por alterações nas metáfises ósseas. Clinicamente, manifestam-se como baixa estatura, membros encurtados, canelas arqueadas e marcha de "pato". Pacientes com DHM também apresentam sinais de danos em outros sistemas (por exemplo, os sistemas imunológico e digestivo). Observa-se desorganização da cartilagem da placa de crescimento, que se manifesta histologicamente como aglomerados de condrócitos proliferados e hipertrofiados, circundados por septos espessados e matriz desorganizada, bem como penetração de cartilagem não calcificada no osso subcondral.

As síndromes de Jansen, Schmid e McKusick são as MHDs mais bem estudadas. Elas são semelhantes nas características das anomalias esqueléticas, mas diferem em gravidade (síndrome de Jansen-síndrome de McKusick-síndrome de Schmid). A mais comum é a síndrome de Schmid (símbolo do locus MCDS), que é herdada de forma autossômica dominante. Radiologicamente, a síndrome se manifesta por coxa vara, encurtamento e curvatura dos ossos tubulares, deformação em forma de taça das metáfises (mais pronunciada na parte proximal do que na distal do fêmur). As alterações mais pronunciadas são observadas nas placas de crescimento dos ossos tubulares longos.

Pelo menos 17 tipos diferentes de mutações no gene do colágeno X foram descritos em pacientes com síndrome de Schmid. O colágeno X é expresso em condrócitos hipertrofiados das placas de crescimento e pode estar envolvido em processos de ossificação. Portanto, uma mutação no gene do colágeno X, COb2A1, é a causa mais provável da síndrome de Schmid.

Crianças com síndrome de Jansen apresentam hipercalcemia, níveis elevados de fosfato urinário e diminuição dos níveis de hormônio da paratireoide (PTH) e peptídeos relacionados ao PT. A anomalia deste último é provavelmente responsável pelo desenvolvimento da síndrome de Jansen. Em 1994, A. S. Karaplis e coautores publicaram os resultados de um estudo original. Após a interrupção do gene que codifica o peptídeo relacionado ao PT em células-tronco embrionárias de camundongos, camundongos com deficiência neste alelo morreram imediatamente após o nascimento. Foi descoberto que eles tinham uma anomalia no desenvolvimento do osso subcondral, crescimento da cartilagem prejudicado e diminuição da proliferação de condrócitos. Em 1995, E. Schipani e coautores relataram uma mutação heterozigótica no gene do receptor de PTH em um paciente com síndrome de Jansen. A mutação consistiu em uma substituição da base Gys223>Arg, que levou ao acúmulo de AMPc; Isso significa que o aminoácido histidina na posição 223 desempenha um papel crucial na transmissão do sinal. Posteriormente, E. Schipani et al. (1996) relataram três outros pacientes com síndrome de Jansen, dois dos quais tinham uma mutação semelhante, e o terceiro tinha uma substituição TrА10>Рrо.

Osteoartrite generalizada primária

A forma hereditária mais comum de osteoartrite é a osteoartrite generalizada primária (OGP), descrita pela primeira vez como uma nosologia separada por J.H. Kellgren e R. Moore em 1952. Clinicamente, a osteoartrite generalizada primária é caracterizada pelo aparecimento de nódulos de Bouchard e Heberden, lesões poliarticulares. A osteoartrite generalizada primária é caracterizada pelo início precoce das manifestações da osteoartrite e sua rápida progressão. Radiologicamente, a osteoartrite generalizada primária não difere da osteoartrite não hereditária. Apesar de a questão da etiopatogenia da osteoartrite generalizada primária ainda ser debatida, os estudos demonstram o importante papel da predisposição hereditária na ocorrência e progressão da osteoartrite generalizada primária.

Assim, JH Kellgren et al. (1963) encontraram nódulos de Boucharay-Heberden em 36% dos parentes do sexo masculino e 49% dos parentes do sexo feminino, enquanto na população em geral esses números foram de 17 e 26%, respectivamente. Em indivíduos com osteoartrite generalizada primária, o haplótipo HLA A1B8 e a isoforma MZ da α1-antitripsina são detectados com mais frequência. Em um estudo clássico envolvendo gêmeos, TD Spector et al. (1996) realizaram radiografias das articulações do joelho e das mãos em 130 gêmeas monozigóticas e 120 gêmeas fraternas para alterações características de osteoartrite. Descobriu-se que a concordância dos sinais radiográficos de osteoartrite de todas as localizações foi 2 vezes maior em gêmeos monozigóticos em comparação com gêmeos fraternos, e a contribuição de fatores genéticos variou de 40 a 70%. Um estudo de osteoartrite nodular por GD Wright et al. (1997) demonstraram início precoce da doença, alta gravidade e correlação negativa entre a idade de início da doença nos pacientes e a idade da concepção de seus pais.

Entre as artropatias associadas a cristais, a deposição de cristais de ácido úrico e cristais contendo cálcio na cavidade articular tem uma predisposição familiar.

Artropatias hereditárias associadas a cristais (de acordo com Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

Doença	Locus	Tipo de herança	Gene mutado	Tipo de mutação
Gota (HPRT)*	Xq27	Ligado ao X	HPRT1	Substituição de base, exclusão
Gota (PRPS)	Xq22-q24	Ligado ao X	PRPS1	Substituição da base
Artropatia primária por pirofosfato (CCAL1)	5р15.1-р15.2	INFERNO	?	?
Artropatia de pirofosfato de início precoce associada a 0A (CCAL2)	8q	INFERNO	?	?

*Os símbolos do locus são fornecidos entre parênteses; AD – autossômico dominante.

Em 1958, D. Zintann S. Sitaj apresentou descrições clínicas de uma patologia que chamaram de "condrocalcinose" em 27 pacientes. A maioria dos pacientes pertencia a cinco famílias, indicando um componente hereditário na etiopatogenia da doença. Posteriormente, D. McCarty e J.L. Hollander (1961) relataram o caso de dois pacientes com suspeita de gota, com deposição de cristais de nonurato na cavidade articular. O exame radiográfico revelou calcificação anormal da cartilagem hialina de muitas articulações.

Radiograficamente, a doença de depósito de cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado, ou artropatia por pirofosfato, assemelha-se à osteoartrose esporádica, mas afeta com mais frequência articulações que não são típicas de formas comuns de osteoartrose (por exemplo, articulações metacarpofalângicas, escaforoidais e patelofemorais). Na artropatia por pirofosfato, cistos ósseos subcondrais são mais frequentemente formados. Embora, na maioria dos casos, a condrocalcinose ocorra antes da manifestação da osteoartrose secundária, em alguns indivíduos a doença pode iniciar-se como osteoartrose idiopática, acompanhada de distúrbios metabólicos (hemocromatose, hiperparatireoidismo, hipomagnesemia, etc.).

Muito provavelmente, alterações estruturais na MEC da cartilagem articular induzem a deposição de cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado. A. O. Bjelle (1972, 1981) encontrou uma diminuição no conteúdo de colágeno e fragmentação de fibras de colágeno na zona média da matriz da cartilagem articular de membros de uma família sueca com artropatia por pirofosfato. Como essas áreas não continham cristais, os autores sugeriram que a anomalia da matriz descrita pode predispor à sua deposição e ao desenvolvimento de alterações degenerativas nas articulações. Com base em um estudo de casos esporádicos de artropatia por pirofosfato, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) concluíram que a condrocalcinose é causada por uma mutação nos genes que codificam proteínas da MEC. C. J. Williams et al. (1993), A. J. Reginato et al. (1994) encontraram uma mutação heterozigótica COL ₂ A (substituição de base Argl5>Cys) em membros de uma grande família com fenótipo clínico de osteoartrite precoce grave com anquilose, desenvolvimento tardio de displasia espondiloepifisária e condrocalcinose da cartilagem hialina e fibrosa. No entanto, descobriu-se que, em membros dessa família, a condrocalcinose era secundária à osteoartrite.

Também foi sugerido que componentes inorgânicos da MEC contribuem para a formação de cristais. Por exemplo, a hipomagnesemia causa condrocalcinose ao inibir a enzima pirofosfatase, que por sua vez reduz a dissolução de cristais. Níveis elevados de fosfatos inorgânicos foram encontrados no líquido sinovial de pacientes com artropatia por pirofosfato. Esta e outras observações sugeriram que pacientes com artropatia por pirofosfato apresentam um distúrbio local do metabolismo do pirofosfato. Foi descrita a enzima nucleosídeo trifosfato pirofosfohidrolase, que pode estar envolvida na formação de cristais de pirofosfato na área de sua deposição na MEC. Níveis elevados dessa enzima foram encontrados em casos esporádicos de artropatia por pirofosfato, mas essa anormalidade não foi observada em formas familiares da doença (Ryan LM et al., 1986). Entretanto, ao cultivar fibroblastos e linfoblastos de pacientes com artropatia familiar por pirofosfato, foi detectado um aumento no conteúdo de fosfatos inorgânicos, o que também confirma a suposição sobre o papel dos distúrbios no metabolismo local do pirofosfato na patogênese da doença.

Nos últimos anos, têm sido feitas tentativas para identificar genes "culpados" pela ocorrência de casos familiares de artropatia por pirofosfato. Assim, a análise de material genético obtido de membros de uma grande família com artropatia por pirofosfato (Maine, EUA), na qual a condrocalcinose se desenvolveu secundária a uma osteoartrose não displásica grave e de rápida progressão, excluiu uma conexão entre a doença e o locus COL _2. No entanto, os autores deste estudo encontraram uma conexão entre o fenótipo estudado de artropatia por pirofosfato e um locus localizado no braço longo do cromossomo 8 (o símbolo do locus CCAL). AG Hughes et al. (1995) encontraram uma conexão entre o fenótipo de condrocalcinose primária em uma família do Reino Unido e o locus CCAL1, que está localizado no braço curto do cromossomo 5, na região 5p15. De acordo com CJ Williams et al. (1996), o locus CCAL1 em membros de uma família argentina com artropatia por pirofosfato estava localizado um pouco mais proximalmente do que no caso anterior, na região 5p15.1. Um genótipo semelhante foi encontrado em membros de uma família da França.

Assim, os dados dos estudos descritos indicam que a forma familiar da artropatia do pirofosfato é uma doença clínica e geneticamente heterogênea, que pode ser causada por mutações em pelo menos três genes diferentes.