Amiloidose e lesões renais - Causas e patogénese

A base dos depósitos teciduais de amiloide são as fibrilas amiloides – estruturas proteicas especiais com diâmetro de 5 a 10 nm e comprimento de até 800 nm, constituídas por dois ou mais filamentos paralelos. As subunidades proteicas das fibrilas amiloides são caracterizadas por uma orientação espacial específica da molécula – conformação dobrada em P cruzado. É isso que determina as propriedades tintoriais e ópticas inerentes ao amiloide. A mais específica delas é a propriedade de dupla refração do feixe durante a microscopia de preparações coradas com vermelho Congo em luz polarizada, produzindo um brilho verde-maçã. A detecção dessa propriedade é a base para o diagnóstico da amiloidose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogênese da amiloidose

Apesar da diferença nos tipos de proteína amiloide, os mecanismos de formação da amiloidose são semelhantes. A principal condição para o desenvolvimento da doença é a presença de uma quantidade específica, frequentemente aumentada, de precursor amiloidogênico. O aparecimento ou aumento da amiloidogenicidade pode ser devido à heterogeneidade molecular das proteínas precursoras (transtirretinas variantes, cadeias leves com substituições de aminoácidos, vários isótipos da proteína SAA) e, como consequência, à circulação de variantes proteicas com hidrofobicidade geral aumentada da molécula e uma proporção alterada de cargas moleculares de superfície, o que leva à instabilidade da molécula proteica e promove sua agregação em uma fibrila amiloide. Esses mecanismos são especialmente observados em proteínas cuja função inclui a necessidade de uma mudança fisiológica na conformação. Assim, quase todas as apolipoproteínas, cuja estrutura secundária é formada durante a translocação do colesterol através da parede vascular, participam da patogênese de várias formas de amiloidose.

No último estágio da amiloidogênese, a proteína amiloide interage com proteínas do plasma sanguíneo e glicosaminoglicanos teciduais. Nesse caso, os depósitos amiloides incluem o componente P amiloide sérico, sulfatos de heparana e sulfatos de dermatana do glicocálice intersticial. Além das características estruturais, as propriedades físico-químicas da matriz intercelular na qual a fibrila amiloide é montada também são importantes (por exemplo, o baixo pH do interstício renal pode promover a agregação de proteínas com carga negativa). Na prática da amiloidose experimental, é bem conhecida a capacidade de uma suspensão de massas amiloides obtidas de tecidos de animais afetados por amiloide de provocá-la quando administrada a animais saudáveis (substância aceleradora de amiloide). A capacidade de transmissão do amiloide também é conhecida na prática clínica - em pacientes com amiloidose ATTR: apesar da cessação da circulação da transtirretina patológica após o transplante de um fígado saudável, a massa de depósitos de amiloide no coração continua a aumentar devido à captura da transtirretina normal e inalterada. Uma forma peculiar de amiloidose infecciosa é o dano cerebral em doenças priônicas. Muitas formas de amiloidose são unidas pelo fato de ocorrerem em idade avançada e senil (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); isso indica a presença de mecanismos de evolução relacionada à idade da estrutura de uma série de proteínas em direção ao aumento da amiloidogenicidade e nos permite considerar a amiloidose como um dos modelos de envelhecimento do corpo.

Características dos principais tipos de amiloidose

A configuração β-dobrada da fibrila está associada à resistência do amiloide às enzimas proteolíticas da matriz intercelular, o que causa seu acúmulo significativo com destruição progressiva do órgão afetado e perda de sua função. Apesar da heterogeneidade das fibrilas amiloides (glicoproteínas), entre os fatores amiloidogênicos, o papel principal é dado à labilidade conformacional das proteínas precursoras do amiloide, específicas para cada tipo de amiloidose, cujo conteúdo na fibrila chega a 80%.

Entre outras proteínas amiloides, o chamado componente P amiloide é de particular importância. É um derivado da proteína de fase aguda sintetizada pelo fígado e estruturalmente semelhante à proteína C reativa. A capacidade de inibir a adesão celular explica a participação da proteína P amiloide na limitação da reação inflamatória e no bloqueio da autoimunidade. Como parte do amiloide, o componente P protege as fibrilas da destruição enzimática pelos macrófagos amiloidoclastos. Dependendo da principal proteína incluída nas fibrilas amiloides, distinguem-se vários tipos de amiloidose.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Amiloidose AA

Este grupo inclui a amiloidose reativa (secundária); suas causas mais comuns são artrite reumatoide (30-50%), doenças crônicas purulentas-destrutivas (osteomielite, bronquiectasia), doenças inflamatórias intestinais (colite ulcerativa, doença de Crohn), tuberculose, tumores (mais frequentemente linfogranulomatose e câncer renal). A amiloidose AA também inclui amiloidose em criopirinopatias (por exemplo, na síndrome de Muckle-Wells - febre periódica familiar combinada com surdez e urticária) e doença periódica.

A doença periódica (febre familiar do Mediterrâneo) é uma doença com herança autossômica recessiva que ocorre em residentes do Mediterrâneo: judeus, armênios, menos frequentemente árabes, turcos, bem como residentes da Grécia, Itália e da costa do Norte da África. É caracterizada por crises recorrentes de serosite asséptica (peritonite, pleurisia, sinovite), manifestadas por dor no abdômen, tórax e articulações, combinadas com febre, e em 20 a 40% dos casos leva ao desenvolvimento de amiloidose. A suposição sobre a natureza hereditária da doença periódica baseou-se no caráter étnico da lesão, na natureza familiar da doença e no início da doença na infância. O conceito genético da doença foi confirmado em 1997, quando o gene MEFV (febre do Mediterrâneo) foi identificado no braço curto do cromossomo 16. O gene MEFV, expresso principalmente por neutrófilos, codifica a síntese da proteína pirina (marenostrina). De acordo com conceitos modernos, a pirina é o principal regulador da resposta inflamatória dos neutrófilos. Mais de 20 mutações do gene da pirina são conhecidas, associadas ao desenvolvimento de doenças periódicas. Essas mutações levam à síntese de uma proteína defeituosa e, em última análise, à interrupção do controle da inflamação pelos neutrófilos, mantendo seu potencial pró-inflamatório constante.

A conexão entre uma doença inflamatória crônica hereditária e a amiloidose AA que a complica levou à hipótese de uma predisposição genética para a amiloidose na doença periódica. O conceito da natureza hereditária da amiloidose nessa doença existiu por muito tempo, apesar de ser contrariado pelo mesmo tipo de ultraestrutura amiloide (proteína AA) da amiloidose secundária, o que permitiu classificar a amiloidose na doença periódica como reativa, desenvolvendo-se como resultado de inflamação asséptica recorrente. Somente a descoberta do gene SAA no cromossomo 11 e a identificação de suas mutações tornaram possível refutar a hipótese de uma única natureza genética da doença periódica e da amiloidose, e reconhecer a natureza secundária desta última.

O AA-amiloide é formado a partir do precursor proteico sérico SAA – uma proteína de fase aguda normalmente sintetizada por hepatócitos, neutrófilos e fibroblastos em quantidades vestigiais. Sua concentração aumenta significativamente sob a influência das interleucinas-1 e -6, TNF-α, em resposta à inflamação e ao crescimento tumoral. O aumento do teor de SAA no sangue desempenha um papel importante na patogênese da amiloidose AA.

No entanto, uma alta concentração de SAA por si só não é suficiente para desenvolver amiloidose - a proteína precursora também deve ser amiloidogênica. O genótipo humano codifica 4 proteínas SAA, das quais apenas SAA1 e SAA2 são proteínas de fase aguda. O desenvolvimento de amiloidose em humanos está associado à deposição de SAA1; 5 isótipos de SAA1 são conhecidos, dos quais a maior amiloidogenicidade é atribuída aos isótipos 1a/a e 18. O estágio final da amiloidogênese - a formação de fibrilas amiloides a partir da proteína precursora - ocorre com clivagem incompleta por proteases associadas à membrana de superfície de monócitos-macrófagos. A agregação subsequente da proteína AA em fibrilas amiloides também ocorre na superfície de macrófagos sob a influência ativadora de enzimas de membrana. A estabilização da fibrila amiloide e a diminuição acentuada da solubilidade deste complexo macromolecular devem-se em grande parte à adição do componente P e à interação com polissacarídeos intersticiais.

Na amiloidose AA, o amiloide é encontrado em vários órgãos: rins, fígado, baço, glândulas suprarrenais e trato gastrointestinal. No entanto, o quadro clínico e o prognóstico são determinados pela lesão renal.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Amiloidose AL

A amiloidose AL inclui a amiloidose primária (idiopática) e a amiloidose associada à doença do mieloma, na qual se desenvolve em 7 a 10% dos pacientes. De acordo com os conceitos modernos, a amiloidose AL primária e a doença do mieloma (ambas associadas à amiloidose e não combinadas com ela) são consideradas dentro da estrutura de uma discrasia de linfócitos B únicos - proliferação de um clone anormal de plasmócitos ou células B na medula óssea com produção excessiva de imunoglobulina monoclonal com amiloidogenicidade. A proteína precursora na amiloidose AL é considerada cadeias leves monoclonais de imunoglobulinas, de cujo nome vem a abreviatura L, e na amiloidose primária, cadeias leves do tipo A são encontradas três vezes mais frequentemente do que do tipo K, em contraste com a doença do mieloma, que é caracterizada pela predominância de cadeias leves do tipo K. Na formação do amiloide AL, é de grande importância a violação da proteólise das cadeias leves com a formação de fragmentos polipeptídicos capazes de agregação.

A amiloidose AL é um processo generalizado com danos predominantes no coração, rins, trato gastrointestinal, sistema nervoso e pele.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Amiloidose ATTR

A amiloidose ATTR inclui a polineuropatia amiloide familiar, herdada de forma autossômica dominante, e a amiloidose senil sistêmica. A proteína precursora dessa forma de amiloidose é a transtirretina, um componente da molécula de pré-albumina sintetizada pelo fígado e que atua como uma proteína transportadora de tiroxina.

Foi estabelecido que a amiloidose ATTR hereditária resulta de uma mutação no gene que codifica a transtirretina, que resulta na substituição de aminoácidos na molécula de TTR. Existem vários tipos de neuropatia amiloide hereditária: portuguesa, sueca, japonesa e outras. Na variante familiar mais comum (portuguesa), a metionina é substituída por valina na posição 30 do N-terminal da molécula de transtirretina, o que aumenta a amiloidogenicidade da proteína precursora e facilita sua polimerização em fibrilas amiloides. Diversas variantes da transtirretina são conhecidas, o que explica a diversidade de formas clínicas da neuropatia hereditária.

Clinicamente, esta doença é caracterizada por neuropatia periférica e autonômica progressiva, que é combinada com danos ao coração, rins e outros órgãos em graus variados.

A amiloidose senil sistêmica se desenvolve após os 70 anos como resultado de alterações conformacionais relacionadas à idade na transtirretina normal, aparentemente aumentando sua amiloidogenicidade. Os órgãos-alvo da amiloidose senil são o coração, os vasos cerebrais e a aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Outras formas de amiloidose

As formas familiares de amiloidose também incluem as mais raras AGel, AFib, ALys, nas quais formas mutantes de gelsolina, fibrinogênio e lisozima, respectivamente, apresentam amiloidogenicidade.

Nessas formas de amiloidose, observa-se dano predominante aos rins, entretanto, a amiloidose em gelsolina é caracterizada por uma combinação de nefropatia com distrofia reticular da córnea e neuropatia periférica (os nervos cranianos são predominantemente afetados).

Atualmente, são conhecidas mais de 20 proteínas precursoras da amiloidose e, consequentemente, formas clínicas de amiloidose. Assim, a AR-amiloide é a base morfológica da doença de Alzheimer e a AIAPP-amiloide é a base morfológica do diabetes tipo 2. No entanto, para essas formas de amiloidose, a lesão renal geralmente não tem significado clínico significativo.

A amiloidose AR ₂ M (associada à hemodiálise crônica) é de grande importância na prática nefrológica. A proteína precursora dessa forma de amiloidose, a beta ₂ -microglobulina, está normalmente presente no sangue, urina e fluidos cefalorraquidiano e sinovial. Com a função renal normal, sua concentração sanguínea é de 1 a 2 mg/l. Essa proteína é filtrada nos glomérulos renais e metabolizada após reabsorção nos túbulos proximais. Em pacientes com insuficiência renal crônica, a concentração sanguínea de beta _{2 -microglobulina aumenta, correlacionando-se com o nível de creatinina, mas atinge seus valores máximos (20 a 70 vezes maiores que o normal) após vários anos de hemodiálise regular. Como a beta2} -microglobulina não é removida durante o procedimento, existem pré-requisitos para o desenvolvimento de amiloidose após 7 anos ou mais de tratamento. Em pacientes com mais de 60 anos, a amiloidose em diálise se desenvolve mais rapidamente. Além da alta concentração da proteína precursora, outros fatores também desempenham um papel significativo na patogênese da amiloidose dialítica. A amiloidogenicidade da beta ₂ -microglobulina aumenta com a proteólise incompleta associada à ação de citocinas (interleucinas-1 e -6, TNF-α), cuja produção pelos monócitos é estimulada por componentes do dialisado e da membrana de diálise. Verificou-se que a beta ₂ -microglobulina possui alta atividade de ligação ao colágeno, que aumenta com o aumento de sua concentração no sangue. Além disso, foi demonstrada a afinidade da beta ₂ -microglobulina pelos glicosaminoglicanos da cartilagem, o que pode explicar a deposição predominante de fibrilas amiloides nos tecidos articulares. Com esse tipo de amiloidose, observam-se danos aos ossos e tecidos periarticulares e, com menos frequência, aos vasos.

Classificação da amiloidose

Até recentemente, a classificação geralmente aceita da amiloidose baseava-se na presença da doença que a causava. Após a comprovação de que a heterogeneidade da amiloidose se deve à diversidade de proteínas precursoras séricas e à relação entre as formas clínicas da doença e o tipo dessas proteínas, foi criada uma classificação da amiloidose baseada no tipo bioquímico da proteína precursora.

Proteína amilóide	Proteína precursora	Forma clínica da amiloidose
AA	Proteína SAA	Amiloidose secundária em doenças inflamatórias crônicas, incluindo doença periódica e síndrome de Muckle-Wells
AL	Lambda, cadeias leves k de imunoglobulinas	Amiloidose em discrasias de células plasmáticas - idiopáticas, na doença do mieloma e na macroglobulinemia de Waldenstrom
ATRIBUIÇÃO	Transtirretina	Formas familiares de amiloidose polineuropática, cardiopática e outras, amiloidose senil sistêmica
Abeta2M	Beta 2 -Microglobulin	Amiloidose por diálise
AGel	Gelsolina	Polineuropatia amilóide familiar finlandesa
AApoAI	Apolipoproteína AI	Polineuropatia amilóide (tipo III, segundo van Allen, 1956)
FA	Fibrinogênio	Nefropatia amilóide
Abeta	Proteína Beta	Doença de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose (Holanda)
APrpscr	Proteína príon	Doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Fator natriurético atrial	Amiloidose atrial isolada
AIAPP	Amilina	Amiloidose isolada nas ilhotas de Langerhans em diabetes tipo 2, insulinoma
ACal	Procalcitonina	Para câncer medular de tireoide
ACys	Cistatina C	Hemorragia cerebral hereditária com amiloidose (Islândia)

De acordo com a classificação moderna, todos os tipos de amiloidose são designados por uma sigla, na qual a primeira letra A significa "amiloidose" e as seguintes são os nomes abreviados das principais proteínas fibrilares do amiloide: A - proteína amiloide A, L - cadeias leves de imunoglobulinas, TTR - transtirretina, P2M - beta2-microglobulina, etc. Do ponto de vista clínico, é aconselhável distinguir entre as formas sistêmica, ou generalizada, e local de amiloidose. Entre as formas sistêmicas, as principais são consideradas AA, AL, ATTR e Abeta ₂ M-amiloidose.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]