Opções de tratamento actuais e emergentes para os doentes com COVID-19

A disseminação da COVID-19 por meio da pandemia teve um grande impacto no sistema de saúde global. Muitos especialistas foram forçados a suspender algumas pesquisas em andamento para desenvolver e testar novos medicamentos para tratar pacientes com coronavírus. A principal tarefa dos cientistas passou a ser a seleção de medicamentos existentes e a criação de novos medicamentos eficazes, ao mesmo tempo em que criam uma base de evidências clara para seus efeitos positivos.

Temos a oportunidade de considerar os medicamentos mais relevantes usados para COVID-19 hoje.

Remdesivir

Um agente antiviral de amplo espectro que inibe a RNA polimerase dependente de RNA foi incluído no protocolo de tratamento da COVID-19 nos Estados Unidos, no Reino Unido e em vários países europeus.

Especialistas europeus e ingleses autorizaram o uso do medicamento em crianças com 12 anos ou mais, com peso superior a 40 kg, bem como em adultos com pneumonia e necessidade de oxigenoterapia. Nos Estados Unidos, os requisitos para a prescrição do Remdesivir são os mesmos, incluindo atendimento de emergência para pacientes pediátricos.

No entanto, a OMS não aprova o uso de Remdesivir em pacientes hospitalizados como componente adicional do regime terapêutico padrão, independentemente da gravidade da patologia. Isso se deve à falta de efeito do medicamento na redução da taxa de mortalidade por COVID-19 ou no desaparecimento precoce dos sintomas da doença, em comparação com a terapia padrão. [ 1 ]

A opinião dos representantes dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos é a seguinte:

• Remdesivir é indicado para uso independente (em pacientes com necessidade mínima de oxigenoterapia) ou em combinação com Dexametasona (em pacientes que necessitam de oxigenação adicional).
• O uso de Remdesivir em combinação com Dexametasona é recomendado para pacientes que necessitam de oxigenoterapia de alto fluxo ou ventilação mecânica não invasiva. Se houver indicação para ventilação mecânica invasiva ou oxigenoterapia por membrana extracorpórea, o medicamento não deve ser prescrito.
• O remdesivir pode ser prescrito para pacientes que não necessitam de oxigenoterapia, mas que são propensos à progressão da patologia.
• Recomenda-se o uso de Remdesivir por 5 dias (ou até a alta hospitalar, se ocorrer antes). É permitido estender o tratamento por até 10 dias (na ausência de melhora clínica significativa).
• O medicamento não deve ser usado rotineiramente para tratamento hospitalar de pacientes que não necessitam de oxigenação, com valores de saturação de oxigênio maiores que 94%.

Devido a recomendações conflitantes, diretrizes regionais específicas para o tratamento da COVID-19 devem ser consultadas antes de usar este medicamento.

Imdevimabe/casirivimabe (REGN-COV2)

O medicamento intravenoso, uma mistura de anticorpos da imunoglobulina G-1 humana ativa contra o patógeno da COVID-19, está passando por mais pesquisas. No entanto, em clínicas americanas, o medicamento é aprovado como tratamento de emergência para infecções leves a moderadas por coronavírus em adultos e crianças. O Reino Unido e os países europeus ainda não aprovaram o REGN-COV2, mas a Agência Farmacêutica Europeia continua a estudar o material no âmbito dos ensaios clínicos.

Estudos provisórios demonstraram que o Imdevimab/Casirivimab reduz a carga viral desde o início até ao dia 7, principalmente em doentes com uma resposta imunitária imatura ou com uma carga viral inicial elevada. [ 2 ]

O medicamento demonstrou ser ineficaz quando usado em pacientes hospitalizados ou em pacientes que necessitam de oxigenação. A possibilidade de prescrever o medicamento em casos em que a oxigenação não é necessária ou em pacientes que necessitam de oxigenoterapia de baixo fluxo está sendo investigada.

Foi demonstrado que o medicamento neutraliza com sucesso os tipos circulantes B.1.1.7 e B.1.351 do SARS-CoV-2.

Foram publicados dados sobre o uso positivo de anticorpos monoclonais neutralizantes para prevenir a doença em pessoas que tiveram contato domiciliar com pacientes de COVID-19: de acordo com o estudo, a vacinação passiva com REGN-COV2 preveniu a patologia sintomática em 100% dos casos e reduziu pela metade as taxas gerais de infecção sintomática e assintomática.

Antes de prescrever um medicamento, é fundamental se familiarizar com as especificidades do protocolo de tratamento local.

Bamlanivimab

Outro representante dos anticorpos monoclonais neutralizantes intravenosos, o Bamlanivimab (LY-CoV555), encontra-se em fase de pesquisa. Especialistas americanos já aprovaram o uso emergencial do medicamento em regimes terapêuticos para COVID-19 leve e moderada em crianças e adultos. Outros países ainda não receberam aprovação. [ 3 ]

De acordo com as recomendações de especialistas americanos, o uso de Bamlanivimab pode ser indicado para pacientes com risco aumentado de agravamento da patologia. As contraindicações incluem COVID-19 grave, estágio avançado da doença e uso diário em ambulatório.

De acordo com os dados mais recentes, o Bamlanivimab em combinação com o Etesevimab reduziu a carga viral no 11º dia (a monoterapia não demonstrou tal efeito). Não foi detectada neutralização dos tipos circulantes de patologia B.1.1.7 e B.1.351.

De acordo com os resultados do estudo BLAZE-2, o medicamento reduz a probabilidade de infecção no domicílio (casa de repouso) em 80%. [ 4 ]

O medicamento está em outra fase de pesquisa, por isso não pode ser recomendado para uso generalizado: é preciso focar em protocolos de tratamento locais.

Plasma convalescente

O soro sanguíneo de pessoas que se recuperaram da COVID-19 é um biomaterial que contém anticorpos prontos. Este medicamento está autorizado a ser usado como auxílio emergencial para pacientes internados em clínicas americanas. Outros países continuam estudando o medicamento, considerando as informações sobre ele insuficientes.

De acordo com os dados mais recentes, o plasma convalescente reduz a taxa de mortalidade de pacientes hospitalizados com COVID em 9% (se prescrito dentro de três dias após o diagnóstico) ou em 12% (se prescrito no 4º dia ou mais). Há informações sobre um aumento na depuração viral e um aumento nas taxas de melhora clínica como resultado do uso de plasma convalescente. O efeito positivo da administração precoce do medicamento na redução da progressão da patologia e na inibição de sua transformação em uma forma grave foi comprovado. [ 5 ]

Estudos adicionais estão sendo conduzidos atualmente para avaliar a segurança e eficácia do soro convalescente. [ 6 ]

Baricitinib

O inibidor da Janus quinase, Baricitinib, previne a interrupção da regulação da produção de citocinas inflamatórias. Nos Estados Unidos, o medicamento é usado como tratamento de emergência em combinação com Remdesivir, em casos de suspeita ou confirmação de COVID-19 em pacientes (crianças a partir de dois anos de idade e adultos) que necessitam de oxigenação adicional, ventilação mecânica invasiva ou oxigenoterapia por membrana extracorpórea.

O baricitinibe é usado em combinação com remdesivir quando os corticosteroides não podem ser administrados a pacientes hospitalizados não intubados que necessitem de oxigenoterapia. A monoterapia com o medicamento não está atualmente aprovada. [ 7 ]

Os protocolos de tratamento locais podem variar de região para região e de país para país, portanto, revise-os detalhadamente antes de iniciar a terapia. [ 8 ]

Medicamentos inibidores da interleucina-6

Os inibidores da interleucina-6 ligam-se a receptores e inibem a transmissão de impulsos. A interleucina-6 é uma citocina pró-inflamatória. Na síndrome de liberação de citocinas induzida pela COVID-19, recomenda-se que os pacientes se submetam a um tratamento experimental com esses medicamentos – em particular, Siltuximabe e Tocilizumabe. Esses medicamentos foram aprovados em vários países, mas estão na lista "off-label".

Especialistas do Reino Unido recomendam a prescrição desses medicamentos a pacientes adultos em estado crítico na unidade de terapia intensiva com pneumonia grave e que necessitem de suporte respiratório. Essa recomendação se baseia em informações comprovadas sobre uma redução de 24% nas taxas de mortalidade com o uso desses inibidores de IL-6 em até 24 horas a partir da admissão do paciente na unidade de terapia intensiva. Uma redução significativa no período de internação em terapia intensiva também foi observada: esse efeito é complementado com sucesso pelo uso de glicocorticosteroides. [ 9 ]

Uma dose única de Tocilizumab em combinação com Dexametasona pode ser administrada a indivíduos que necessitem de ventilação mecânica ou oxigenoterapia de alto fluxo devido ao agravamento da insuficiência respiratória. [ 10 ], [ 11 ]

Benefícios dos inibidores de IL-6:

• reduzir o risco de ventilação mecânica em pacientes hospitalizados;
• reduzir a mortalidade sem aumentar o risco de infecção secundária (em comparação com a terapia padrão).

Não é recomendada a administração de inibidores de IL-6 a pacientes que não necessitem de transferência para unidade de terapia intensiva.

Os inibidores da interleucina-6 não estão incluídos em todos os protocolos de tratamento da COVID-19, portanto, regimes aprovados localmente devem ser considerados.

Ivermectina

O medicamento antiparasitário de amplo espectro Ivermectina demonstrou eficácia contra a infecção por coronavírus usando tecnologia in vitro. No entanto, o medicamento está atualmente passando por testes adicionais.

Vários estudos, que ainda não foram avaliados por especialistas, revelaram fatos contraditórios:

• Segundo alguns dados, tomar ivermectina não tem efeito clinicamente positivo e, em alguns casos, até piora o curso da patologia;
• De acordo com outros dados, no contexto da ivermectina, o período sintomático e a duração da eliminação do patógeno do corpo são significativamente reduzidos, os marcadores inflamatórios e as taxas de mortalidade são reduzidos.

Para obter resultados claros e fiáveis, estão actualmente a ser realizados ensaios clínicos mais potentes e abrangentes, cujo progresso será tornado público num futuro próximo. [ 12 ]

Anakinra

Anakinra, um medicamento injetável (IV, SC) que inibe a interleucina-1, é prescrito a pacientes em uma versão de teste para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas induzida pela COVID-19. O medicamento recebeu aprovação em muitos países, mas, no momento, não há evidências completas sobre a eficácia, segurança e viabilidade econômica do tratamento de pacientes com uma complicação na forma de linfo-histiocitose hemofagocítica secundária com este medicamento.

Vários estudos constataram uma maior taxa de sobrevivência em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo e inflamação grave: eles receberam doses mais altas de Anakinra em vez de ventilação mecânica não invasiva e tratamento padrão com Hidroxicloroquina, Lopinavir/Ritonavir. Há evidências de uma menor necessidade de ventilação mecânica invasiva e de uma diminuição da mortalidade em pacientes com COVID-19 grave com o uso de Anakinra.

O medicamento pode ser benéfico na síndrome de liberação de citocinas se administrado o mais precocemente possível. Em casos leves a moderados de infecção por coronavírus, o uso de Anakinra não é aconselhável.

Imunoglobulina para administração intravenosa

Trata-se de um bioproduto sanguíneo produzido a partir do plasma de pessoas saudáveis. A imunoglobulina atua como um imunomodulador, suprimindo uma resposta imunológica hiperativa. O produto foi aprovado em muitos países, embora sua base de evidências seja considerada um tanto limitada (principalmente devido à falta de tempo). [ 13 ]

Uma análise retrospectiva demonstrou que o uso adjuvante de imunoglobulina intravenosa durante os primeiros 2 dias após a hospitalização ajuda a reduzir a necessidade de ventilação mecânica e encurtar o período de tratamento. [ 14 ]

Devido à falta de evidências suficientes, a imunoglobulina ainda não pode ser considerada um tratamento recomendado: a decisão sobre seu uso deve ser de acordo com o protocolo terapêutico local aceito. [ 15 ]

Células-tronco

O estudo da atividade imunomoduladora das células-tronco mesenquimais começou ativamente. Os cientistas acreditam que elas são capazes de reduzir o grau de dano ao sistema respiratório e suprimir o processo de inflamação imunológica mediada por células. [ 16 ]

Atualmente, células-tronco mesenquimais de doadores adultos estão sendo estudadas como uma biopreparação terapêutica para síndrome de angústia aguda moderada a grave em pacientes que requerem ventilação mecânica. [ 17 ]

Interferons

Especialistas discutem a possibilidade de usar interferons com propriedades antivirais. Até que uma base completa de evidências seja alcançada, não é recomendado o uso de interferons em pacientes com formas graves e críticas de COVID-19. [ 18 ]

No momento, os seguintes pontos são conhecidos:

• O interferon β-1a não demonstrou eficácia particular.
• Foi demonstrado que o interferon β-1a inalado aumenta as chances de otimização clínica e acelera a recuperação.
• O peginterferon λ mostrou uma diminuição na carga viral e um aumento na frequência de swabs nasofaríngeos negativos no dia 7 em pacientes com COVID-19 leve a moderada.

Antes de usar interferons, é importante obter aconselhamento de acordo com o protocolo de tratamento da região relevante.

Vitaminas

Alguns especialistas apontam para a conveniência da prescrição de suplementos de vitamina D. Embora a base de evidências para esse medicamento seja extremamente limitada, meta-análises demonstraram que tais suplementos têm o potencial de reduzir a gravidade da doença. Doses mais altas de ergocalciferol reduziram significativamente a frequência de internações em unidades de terapia intensiva e ajudaram a otimizar o desfecho da doença. [ 19 ]

Os suplementos de vitamina C geralmente têm um efeito positivo no curso de patologias virais. No entanto, não há evidências suficientes sobre a eficácia do ácido ascórbico nas formas graves e críticas da COVID-19. [ 20 ]

Um estudo piloto randomizado descobriu que a injeção intravenosa de altas doses de ácido ascórbico potencialmente melhora a oxigenação e reduz a mortalidade em pacientes gravemente enfermos. No entanto, este trabalho foi considerado de baixa qualidade.[ 21 ],[ 22 ]

Não há evidências suficientes de eficácia para medicamentos como Lopinavir/Ritonavir (inibidores da protease oral) e Hidroxicloroquina/Cloroquina (anti-inflamatórios e imunomoduladores antirreumáticos). [ 23 ] A OMS não pode recomendar o uso de medicamentos com evidências baixas ou moderadas de eficácia e segurança.