Tratamento da osteoartrite: Anti-inflamatórios não esteróides (AINE)

O primeiro AINE amplamente conhecido foi o ácido salicílico, sintetizado pela primeira vez em 1874; sua eficácia no tratamento da febre reumática foi logo descoberta. Em 1875, o salicilato de sódio foi usado pela primeira vez para tratar a febre reumática. Em meados da década de 1880, o salicilato de sódio era amplamente utilizado como medicamento para tratar febres de várias origens (malária, tifo), febre reumática, artrite reumatoide e gota. Um jovem químico, Felix Hoffman, que trabalhava no laboratório da Bayer Company na Alemanha, adicionou um grupo acetila ao ácido salicílico para melhorar suas propriedades organolépticas. Assim, há mais de 100 anos, a Bayer lançou a aspirina pela primeira vez no mercado farmacêutico e, até hoje, o ácido acetilsalicílico continua sendo um dos medicamentos mais vendidos no mundo (mais de 45 mil toneladas por ano).

A indometacina, que surgiu no mercado farmacêutico em 1963, foi o resultado de uma longa busca por novos agentes anti-inflamatórios. Logo depois da indometacina, medicamentos como ibuprofeno, naproxeno, etc., foram criados.

Mais de um século após a síntese do ácido acetilsalicílico e 40 anos após a introdução da indometacina no mercado farmacêutico, o grupo dos AINEs continua sendo objeto de interesse e muita controvérsia, principalmente quanto aos mecanismos de ação e efeitos colaterais.

A primeira publicação observando o efeito negativo do ácido acetilsalicílico na membrana mucosa do trato digestivo surgiu em 1938. A gastroscopia de pacientes que tomavam ácido acetilsalicílico revelou erosões e úlceras pépticas crônicas. Outros efeitos colaterais desse medicamento foram descritos um pouco mais tarde. O uso bem-sucedido do ácido acetilsalicílico em pacientes com artrite contribuiu para a busca por medicamentos que não fossem inferiores a ele em eficácia, mas mais seguros, principalmente em relação ao trato digestivo. Medicamentos como fenilbutazona, indometacina e fenamatos foram desenvolvidos. No entanto, todos eles, com efeitos antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios semelhantes ao ácido acetilsalicílico, causaram efeitos colaterais característicos dele. Quando diferentes grupos químicos de medicamentos têm as mesmas propriedades terapêuticas e são caracterizados pelo mesmo espectro de efeitos colaterais, torna-se óbvio que sua atividade está associada ao mesmo processo bioquímico.

Por várias décadas, farmacologistas e bioquímicos buscaram o mecanismo de ação dos AINEs. A solução para o problema surgiu durante estudos com prostaglandinas, um grupo de substâncias biologicamente ativas liberadas de todos os tecidos, exceto eritrócitos, e formadas sob a ação da enzima ciclooxigenase (COX) sobre o ácido araquidônico mobilizado das membranas celulares. J.R. Vane e coautores do Royal College of Surgeons observaram que a liberação de prostaglandinas de células pulmonares de cobaias sensibilizadas foi impedida pelo ácido acetilsalicílico. Usando o sobrenadante do homogeneizado de células pulmonares danificadas de cobaias como fonte de COX, J.R. Vane e coautores (1971) encontraram uma inibição dose-dependente da formação de prostaglandinas sob a ação dos ácidos salicílico e acetilsalicílico e da indometacina.

Estudos posteriores utilizando diversos AINEs constataram que eles não apenas inibiam a COX, mas sua atividade contra a COX se correlacionava com a atividade anti-inflamatória. A inibição da COX e, portanto, a inibição da formação de prostaglandinas, passou a ser considerada um mecanismo de ação unificado para os AINEs.

Assim, a ação analgésica e anti-inflamatória dos AINEs se deve à inibição da atividade da COX, a enzima-chave no metabolismo do ácido araquidônico. O primeiro estágio da cascata inflamatória é a liberação de ácidos graxos poli-insaturados (incluindo o ácido araquidônico) ligados por uma ligação éster ao glicerol de fosfolipídios das membranas celulares sob a ação das fosfolipases A ₂ ou C. O ácido araquidônico livre é um substrato para o complexo PGN sintetase, que inclui os centros ativos da COX e da peroxidase. A COX converte o ácido araquidônico em nrG ₂, que por sua vez é convertido em PGN ₂ sob a ação da peroxidase. Assim, os AINEs inibem a conversão do ácido araquidônico em PGS ₂. Além disso, o ácido araquidônico é um substrato para 5- e 12-lipoxigenases, catalisando sua conversão em leucotrienos biologicamente ativos e ácidos hidroxi-icosatetraenoicos. As PGs têm propriedades pró-inflamatórias, aumentam a permeabilidade da parede vascular e a liberação de bradicininas.

O acúmulo de PG correlaciona-se com a intensidade da inflamação e da hiperalgesia. Sabe-se que qualquer dor periférica está associada a um aumento na sensibilidade de neurônios especializados – nociceptores – que criam um sinal que é reconhecido como dor. As PGs são um poderoso indutor da sensibilidade à dor. Elas não são moderadoras da dor em si, apenas capazes de aumentar a sensibilidade dos nociceptores a vários estímulos. As PGs transformam nociceptores normais ("silenciosos") em um estado no qual são facilmente excitados sob a influência de qualquer fator.

De particular interesse é a descoberta de duas isoformas de COX, COX-1 e COX-2, que desempenham papéis diferentes na regulação da síntese de PG. A possibilidade da existência de duas formas de COX foi discutida pela primeira vez depois que JL Masferrer et al. (1990) publicaram os resultados de um estudo do efeito de um polissacarídeo bacteriano na síntese de PG por monócitos humanos in vitro. Os autores mostraram que a dexametasona bloqueou o aumento na síntese de PG sob a ação do polissacarídeo, mas não afetou seu nível basal. Além disso, a inibição da produção de PG pela dexametasona foi acompanhada pela síntese de uma nova COX. As duas isoformas de COX foram descobertas por biólogos moleculares que estudavam a transformação neoplásica de células embrionárias de galinha. Eles descobriram que a estrutura da forma induzível de COX difere da forma constitutiva e é codificada por outros genes.

Atividade funcional da COX-1 e COX-2

Função	COX-1	COX-2
Homeostático/Fisiológico	Citoproteção Ativação plaquetária Função renal Diferenciação de macrófagos	Reprodução Função renal Remodelação do tecido ósseo Função do pâncreas Tônus vascular Reparação de tecidos
Patológico	Inflamação	Inflamação Dor Febre Transtorno proliferativo

A COX-1 é uma enzima constitutiva constantemente presente nas células de vários órgãos e regula a síntese de PGs que garantem a atividade funcional normal das células. O nível de atividade da COX-1 permanece relativamente constante, enquanto a expressão da COX-2 aumenta até 80 vezes durante a inflamação. No entanto, há evidências de que a COX-1 também pode desempenhar um papel na inflamação, e a COX-2 desempenha um papel mais complexo na regulação de processos fisiológicos e patológicos no corpo humano. Nos últimos anos, o papel da COX-2 no desenvolvimento não apenas da inflamação, mas também de outros processos fisiopatológicos, principalmente a transformação maligna das células, tem sido estudado.

Embora ambas as isoformas da COX tenham o mesmo peso molecular (71 kDa), apenas 60% de seus aminoácidos são homólogos. Elas também têm diferentes localizações celulares: a COX-1 é encontrada principalmente no citoplasma ou retículo endoplasmático, enquanto a COX-2 está localizada perinuclearmente e no retículo endoplasmático.

A COX-2 induz a síntese de PGs, que causam inflamação, mitogênese, proliferação e destruição celular. Indutores potentes da atividade da COX-2 são a IL-1, o TNF, os fatores de crescimento epidérmico e plaquetário e outros, ou seja, precisamente aqueles fatores biologicamente ativos que participam do desenvolvimento da inflamação.

Recentemente, surgiram dados sobre o papel significativo da COX-2 no desenvolvimento da hiperalgesia. De acordo com dados generalizados, o mRNA da COX-2 pode ser induzido na medula espinhal após o desenvolvimento de inflamação periférica. De acordo com o Instituto de Reumatologia da Academia Russa de Ciências Médicas, com a inflamação periférica, o nível de PGs no líquido cefalorraquidiano aumenta, sendo altamente sensível à inibição da COX-2. Estudos nos últimos anos demonstraram que a COX-2 é uma enzima natural (constitutiva) expressa na medula espinhal. Assim, a COX-2 induz todas as áreas de transmissão do impulso doloroso – local, espinhal e central.

Assim, os resultados de estudos recentes "apagam" a distinção clara entre COX-1 e COX-2 como enzimas constitutivas e induzíveis, bem como enzimas fisiológicas e patológicas. É óbvio que ambas as isoformas podem induzir inflamação em alguns tecidos e auxiliar a função celular normal em outros.

De acordo com os dados mais recentes, a existência de mais uma isoforma, a COX-3, é possível. Estudando os efeitos dos inibidores da COX em ratos de laboratório com pleurisia experimental por 48 horas após a injeção do irritante, os autores descobriram que os inibidores seletivos da COX-2, bem como os inibidores não seletivos da COX (por exemplo, indometacina), exibem atividade anti-inflamatória no início da resposta inflamatória, que coincide com a expressão da proteína COX-2. No entanto, após 6 horas, os inibidores seletivos da COX-2 cessaram de atuar, enquanto os não seletivos continuaram a exercer efeito. Nesse momento, a expressão da proteína COX-2 não foi observada. O fato mais surpreendente foi que após 48 horas, quando o processo inflamatório estava quase completamente resolvido, a expressão da COX-2 reapareceu. Essa proteína COX-2 não causou a síntese da PGE ₂ pró-inflamatória nem no experimento ex vivo com ácido araquidônico exógeno nem in vivo. Ao contrário, neste momento, foi observada a produção in vivo de PGs anti-inflamatórios (PGO ₂ e PGR ₂ ), bem como de um representante da família das ciclopentenonas (ShsohyD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

A inibição da nova isoforma da COX por inibidores seletivos e não seletivos da COX-2 entre 24 e 48 horas após a administração do estímulo resultou na não resolução da inflamação (como em animais não tratados), mas na sua persistência. Segundo DA Willoughby et al. (2000), o fenômeno descrito representa uma terceira isoforma da COX, a COX-3, que, diferentemente das duas primeiras, causa a formação de prostanoides anti-inflamatórios.

Foi demonstrado que os AINEs inibem a atividade de ambas as isoformas da COX, mas sua atividade anti-inflamatória está associada à inibição da COX-2.

Após estudar a estrutura tridimensional da COX-1 e da COX-2, verificou-se que as isoformas diferem entre si principalmente na estrutura da zona de ligação com o substrato - ácido araquidônico. A zona ativa da COX-2 é maior que a da COX-1 e possui uma cavidade interna secundária, que desempenha um papel importante, pois, ao fornecer ao fármaco uma "cauda" complementar a essa cavidade, é possível obter um fármaco cujas dimensões são muito grandes para a zona ativa da COX-1, mas cujo formato corresponde à zona ativa da COX-2.

A maioria dos AINEs conhecidos suprime principalmente a atividade da COX-1, o que explica a ocorrência de complicações como gastropatia, disfunção renal, agregação plaquetária, encefalopatia, hepatotoxicidade, etc.

Efeitos colaterais induzidos por AINEs podem ocorrer onde quer que as PGs sejam produzidas, mais frequentemente no sistema digestivo, rins, fígado e sistema sanguíneo. Em idosos, algumas alterações (diminuição da produção de ácido clorídrico no estômago, mobilidade das paredes do estômago e intestino e fluxo sanguíneo nelas, massa de células da mucosa, diminuição do fluxo plasmático renal, filtração glomerular, função tubular; diminuição do volume total de água corporal, diminuição dos níveis de albumina no plasma sanguíneo; diminuição do débito cardíaco) contribuem para um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de AINEs. A administração simultânea de medicamentos de vários grupos (especialmente glicocorticoides), a presença de patologia concomitante ( doenças do sistema cardiovascular, rins, fígado, asma brônquica) também aumentam o risco de desenvolver toxicidade por AINEs.

Pesquisas mostram que sintomas gastrointestinais ocorrem em até 30% dos usuários de AINEs. Entre pacientes idosos que tomam AINEs, a taxa de hospitalização por úlceras pépticas foi quatro vezes maior do que na mesma faixa etária de pacientes que não tomam AINEs. De acordo com o Sistema de Informação Médica sobre Artrite, Reumatismo e Envelhecimento (ARAMIS), complicações gastrointestinais graves foram observadas em 733 de 1.000 pacientes com osteoartrite que tomam AINEs por 1 ano. Nos Estados Unidos, 16.500 mortes por AINEs são registradas entre pacientes com artrite reumatoide e osteoartrite, o que é comparável à taxa de mortalidade por AIDS e excede significativamente a taxa de mortalidade por linfoma de Hodgkin, câncer cervical, mieloma múltiplo ou asma. Uma meta-análise de 16 estudos controlados constatou que o risco relativo de eventos adversos gastrointestinais graves (aqueles que levam à hospitalização ou morte) foi três vezes maior em pessoas que tomam AINEs do que em pessoas que não os tomam. De acordo com os resultados dessa meta-análise, os fatores de risco para eventos adversos graves foram idade superior a 60 anos, histórico de doenças gastrointestinais (gastrite, úlcera péptica) e uso concomitante de corticoides corticosteroides (GCS); o maior risco de desenvolver reações adversas gastrointestinais foi observado nos primeiros três meses de tratamento.

Efeitos colaterais dos AINEs

Os efeitos colaterais do trato digestivo incluem distúrbios funcionais, esofagite, estenoses esofágicas, gastrite, erosões da mucosa, úlceras, perfuração, sangramento gastrointestinal e morte. Além dos efeitos bem conhecidos dos AINEs na mucosa gástrica e duodenal, há evidências crescentes de efeitos colaterais na mucosa dos intestinos delgado e grosso. Enteropatias induzidas por AINEs foram descritas, acompanhadas pela formação de estenoses nos intestinos delgado e grosso, úlceras, perfuração e atrofia das vilosidades da mucosa. SE Gabriel et al. (1991) descreveram comprometimento da permeabilidade da parede intestinal em pacientes em uso de AINEs.

De acordo com estudos endoscópicos, os AINEs podem causar erosões e hemorragias na camada submucosa em qualquer parte do trato digestivo, mas mais frequentemente no estômago, na região pré-pilórica e no antro. Na maioria dos casos, as complicações erosivas e ulcerativas da terapia com AINEs são assintomáticas.

Recentemente, diversos estudos demonstraram que o mecanismo de formação de úlceras induzidas por AINEs não pode ser explicado apenas pela inibição da COX-1. De grande importância é o efeito danoso direto dos AINEs sobre as células da mucosa gástrica, com danos às mitocôndrias e interrupção da fosforilação oxidativa, que, por sua vez, interrompe os processos energéticos na célula. É possível que a formação de úlceras exija a presença de dois fatores: inibição da COX-1 e interrupção da fosforilação oxidativa. Portanto, flurbiprofeno e nabumetona – medicamentos que não interrompem a fosforilação oxidativa – são provavelmente mais bem tolerados pelos pacientes em comparação com outros AINEs não seletivos.

Com o uso contínuo de AINEs, o desenvolvimento de efeitos colaterais depende da dosagem e da duração da terapia. O uso de AINEs por 3 meses causa efeitos colaterais no trato digestivo em 1% a 2% dos pacientes, e ao longo de um ano, em 2% a 5%.

Atualmente, discute-se o possível papel da Helicobacter pylori no desenvolvimento de efeitos colaterais induzidos por AINEs no sistema digestivo. Sabe-se que 95% dos pacientes com úlcera péptica do duodeno são infectados por Helicobacter pylori, enquanto na maioria dos casos os efeitos colaterais induzidos por AINEs se desenvolvem na mucosa gástrica, onde a taxa de infecção é de 60 a 80%. Além disso, o mecanismo de dano à membrana mucosa do trato digestivo pela Helicobacter pylori não está associado à síntese de PG. No entanto, há evidências de que os AINEs desempenham um papel na recorrência de úlceras, portanto, pacientes com histórico de úlcera péptica correm o risco de desenvolver efeitos colaterais durante a terapia com AINEs. Atualmente, não se sabe se a erradicação da Helicobacter/ry/ori reduz o risco de desenvolver efeitos colaterais do sistema digestivo em pacientes que recebem AINEs.

Os AINEs podem causar efeitos renais adversos, incluindo insuficiência renal aguda/azotemia pré-renal, vasoconstrição renal, nefrite intersticial alérgica, síndrome nefrótica, hipoaldosteronismo hipercalêmico/hiporeninêmico, retenção de sódio e água, resistência diurética e hiponatremia. No entanto, dados epidemiológicos sugerem um baixo risco de disfunção renal com AINEs.

Fatores de risco para o desenvolvimento de efeitos renais adversos em pacientes que tomam AINEs.

• Presença de patologia renal
• Diabetes mellitus
• Hipertensão arterial
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Cirrose
• Diminuição do volume sanguíneo circulante (uso de diuréticos, sudorese)

A nefrotoxicidade dos AINEs é realizada por dois mecanismos - inibição da síntese de PG e idiossincrasia aos AINEs. Em condições normais de perfusão, os rins não produzem PG, portanto, não há efeitos colaterais ao usar AINEs. Uma diminuição na perfusão renal (na insuficiência renal crônica e ICC, desidratação, doenças hepáticas, na velhice) é acompanhada pela produção de PGE ₂ e PP ₂. Essas PGs induzem vasodilatação local para manter o fluxo sanguíneo glomerular normal e também estimulam a diurese, a natriurese e a liberação de renina. Se esse paciente toma AINEs, seu fluxo sanguíneo renal e a filtração glomerular diminuem, a secreção de hormônio antidiurético aumenta, o cloreto de sódio e a água são retidos e a liberação de renina é suprimida. Ocorre um estado de hipoaldosteronismo hiporreninêmico e pode se desenvolver insuficiência renal aguda. A inibição da COX por AINEs também pode levar à hipercalemia, especialmente em pacientes com doenças concomitantes, principalmente diabetes mellitus, e à nivelação dos efeitos da terapia diurética e anti-hipertensiva.

A nefrite intersticial alérgica é uma manifestação de idiossincrasia aos AINEs, acompanhada de febre, erupção cutânea e eosinofilia. Ela ocorre de 1 a 2 semanas após o início da terapia com AINEs e sofre regressão com a suspensão. Outras manifestações de idiossincrasia aos AINEs incluem nefrose lipoide e necrose papilar.

Apesar de a hepatotoxicidade ser uma manifestação rara de intolerância a AINEs, a frequência desse efeito colateral varia com o uso de diferentes medicamentos desse grupo. Assim, a lesão hepática causada pelo uso de ácido acetilsalicílico depende da dose do medicamento e da doença – no lúpus eritematoso sistêmico e na artrite reumatoide juvenil, a hepatotoxicidade se desenvolve com mais frequência do que em outras doenças. A hepatopatia causada pelo uso de ácido acetilsalicílico costuma ser assintomática, raramente levando ao desenvolvimento de insuficiência hepática crônica e, muito raramente, à morte.

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Tipos de lesão hepática induzida por AINEs

Hepatocelular	Colestático	Misturado
Ácido acetilsalicílico Diclofenaco Ibuprofeno	Benoxaprofeno Nabumetona	Sulindak Piroxicam Naproxeno

Além disso, há dados sobre danos hepáticos causados pela nimesulida.

A maioria dos pacientes que tomam medicamentos dessa classe pertence ao grupo de idosos que necessita de prevenção constante de eventos cardiovasculares agudos. Com base na análise de 181.441 prontuários, WA Ray et al. (2002) concluíram que, apesar do bloqueio combinado de COX-1 e COX-2, os AINEs não seletivos não têm efeito cardioprotetor (ao contrário do ácido acetilsalicílico em baixas doses), portanto, se necessário, podem ser prescritos em conjunto com ácido acetilsalicílico. Assim, o ibuprofeno bloqueia o efeito inibitório de baixas doses de ácido acetilsalicílico sobre a liberação de tromboxano e a agregação plaquetária, e o diclofenaco de ação mais lenta tem efeitos semelhantes retardados e, portanto, é melhor combinado com ácido acetilsalicílico. Ao mesmo tempo, descobriu-se que os coxibes e o paracetamol não competem com o ácido acetilsalicílico em baixas doses em termos de função de desagregação. No entanto, o ácido acetilsalicílico pode piorar a tolerabilidade dos AINEs, como demonstrado no estudo CLASS. Portanto, ao escolher um AINE para um paciente que esteja recebendo ácido acetilsalicílico em baixas doses, é necessário levar em consideração a natureza da interação entre eles.

AINEs que causam efeitos colaterais no fígado

Muito raramente	Ibuprofeno
	Indometacina
	Naproxeno
	Oxaprozina
	Piroxicam
Raramente	Diclofenaco
	Fenilbutazona
	Sulindak

Nos últimos anos, o problema da interação entre AINEs e anti-hipertensivos, bem como o uso de AINEs na hipertensão arterial, tornou-se relevante. Sabe-se que, devido à supressão da COX-1, necessária para a manutenção de muitas funções fisiológicas, incluindo a circulação renal, os AINEs podem neutralizar o efeito de muitos agentes anti-hipertensivos, especialmente os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos. Além disso, o efeito de inibidores específicos da COX-2 no sistema cardiovascular não foi suficientemente estudado. Em um estudo comparativo randomizado de celecoxibe (200 mg/dia) e rofecoxibe (25 mg/dia) em mais de 800 pacientes com osteoartrite recebendo terapia anti-hipertensiva para hipertensão arterial essencial, Welton et al. (2001) constataram que a PA sistólica aumentou em 17% dos pacientes que tomaram rofecoxibe e 11% dos que tomaram celecoxibe, e a PA diastólica aumentou em 2,3% e 1,5%, respectivamente. Após 6 semanas de tratamento, a PA sistólica aumentou em média 2,5 mmHg nos pacientes que receberam rofecoxibe em comparação com o valor basal, e até diminuiu 0,5 mmHg no grupo que recebeu celecoxibe. Os autores concluíram que os coxibes e os anti-hipertensivos são compatíveis, mas o celecoxibe foi melhor tolerado – síndrome edematosa e desestabilização da pressão arterial desenvolveram-se com menor frequência. Quase metade dos pacientes em ambos os grupos recebeu diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas do cálcio e bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos como monoterapia com anti-hipertensivos. Os demais pacientes em cada grupo (48,5% e 44,9%, respectivamente - celecoxibe e rofecoxibe) receberam terapia combinada, e mais de um terço (37,9% e 37,1%) em cada grupo - ácido acetilsalicílico em baixas doses. Assim, os resultados deste estudo indicam a compatibilidade dos inibidores específicos da COX-2, celecoxibe e rofecoxibe, com diversos anti-hipertensivos ou suas combinações, bem como com a combinação com ácido acetilsalicílico na presença de risco de trombose.

Além da ação mediada por PG, os AINEs têm outros efeitos não associados a PG e COX. Entre eles, está um efeito direto em vários processos nas células e membranas celulares. Assim, os AINEs inibem a ativação e a quimiotaxia dos granulócitos neutrofílicos, reduzindo a produção de radicais livres de oxigênio neles. Sendo substâncias lipofílicas, os AINEs são incorporados na bicamada lipídica das membranas celulares e, assim, impedem a interação entre proteínas, inibindo a transmissão de sinais. Alguns AINEs in vitro inibem a entrada de fagócitos na zona de inflamação.

Além da inibição da síntese de PG, existem dados sobre outros mecanismos de atividade analgésica dos AINEs. Estes incluem: ação antinociceptiva central semelhante à dos opioides: bloqueio dos receptores NMDA (aumento da síntese de ácido quinurênico), alteração na conformação das subunidades alfa da proteína G, supressão de sinais aferentes de dor (neurocininas, ácido glutâmico), aumento do conteúdo de 5-hidroxitriptamina. A existência de mecanismos independentes de PG é indiretamente evidenciada por dados sobre a dissociação entre os efeitos anti-inflamatórios (dependentes de COX) e analgésicos (antinociceptivos) dos AINEs.

Classificação dos AINEs

Vários AINEs afetam a síntese de proteoglicanos pelos condrócitos in vitro. JT Dinger e M. Parker (1997) propuseram uma classificação dos AINEs com base em sua ação in vitro na síntese de componentes da matriz da cartilagem na osteoartrite:

Inibitório:

• indometacina,
• naproxeno,
• ibuprofeno,
• nimesulida,

Neutro:

• piroxicam,
• nabumetona,

Estimulantes:

• tenidap,
• aceclofenaco.

No entanto, a extrapolação dos resultados de tais estudos para o corpo humano é questionável. G. J. Carrol et al. (1992) realizaram aspiração mensal de fluido articular das articulações do joelho de 20 pacientes com osteoartrose em uso de piroxicam e encontraram uma ligeira diminuição na concentração de sulfato de queratana. Embora os resultados obtidos possam indicar uma diminuição no catabolismo de proteoglicanos, como enfatizam os autores, outras interpretações são possíveis.

Os salicilatos inibem a atividade da fosfolipase C em macrófagos. Alguns AINEs inibem in vitro a produção do fator reumatoide, impedem a adesão de granulócitos neutrófilos às células endoteliais e reduzem a expressão de L-selectinas, inibindo assim a migração de granulócitos para a zona de inflamação.

Outro efeito biológico importante dos AINEs, não relacionado ao PG, é a influência no metabolismo do óxido nítrico. Assim, os AINEs inibem a transcrição dependente de NF-kB, o que leva ao bloqueio da NO sintase induzível. Esta última, induzida por citocinas pró-inflamatórias, produz uma grande quantidade de NO, o que leva ao aumento dos sinais de inflamação – hiperemia, aumento da permeabilidade vascular, etc. O ácido acetilsalicílico em doses terapêuticas inibe a expressão da NO sintase induzível e a subsequente produção de NO.

Assim, dependendo da natureza do bloqueio da COX, os AINEs são divididos em inibidores seletivos e não seletivos da COX. Os inibidores seletivos da COX-2 apresentam um espectro menor de efeitos colaterais e são mais bem tolerados. A seletividade relativa dos AINEs para cada isômero é definida como a razão COX-2/COX-1 e é calculada a partir do índice _1C50 do fármaco para ambas as isoformas, que expressa a concentração do fármaco que inibe a síntese de PG em 50%. Um coeficiente de seletividade abaixo de 1 indica seletividade relativa à COX-2, enquanto um coeficiente acima de 1 indica seletividade relativa à COX-1.

Classificação dos AINEs com base na sua capacidade de bloquear seletivamente a atividade da COX-1 ou COX-2

Inibidores seletivos de COX-1	Inibidores de COX-1 e COX-2	Inibidores seletivos de COX-2	Inibidores de COX-2 altamente seletivos
Ácido acetilsalicílico em baixas doses	A maioria dos AINEs	Meloxicam Nabumetona Etodolaco Nimesulida	Celecoxibe Rofecoxibe Flosulid

Vários modelos experimentais são usados para determinar a seletividade de COX de AINEs. Deve-se notar que a comparação direta dos resultados de estudos de seletividade de AINEs obtidos em diferentes laboratórios é impossível, uma vez que os valores de IC50 _e a razão COX-2/COX-1 variam muito mesmo quando se usa a mesma técnica. Tal variabilidade pode depender do tipo de células usadas como modelo, do tipo de preparação enzimática, do tempo de incubação com AINEs, do método de indução de COX-2, do conteúdo de proteína no meio nutriente, etc. Por exemplo, a nabumetona exibe propriedades seletivas de COX-2 em um modelo usando a enzima de camundongo em membranas microssomais, mas sua seletividade de COX-2 é insuficiente para demonstrá-la em modelos da enzima humana em membranas celulares ou microssomais ou em células sanguíneas humanas ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Assim, para avaliar com maior precisão a seletividade dos AINEs, é necessário que os resultados sejam confirmados em diversos modelos. Estudos com células sanguíneas humanas têm se mostrado os mais indicativos. Embora o valor absoluto possa variar, a ordem da razão COX-2/COX-1 é geralmente a mesma quando os compostos são testados por diversos métodos.

Os inibidores não seletivos da COX não perderam sua relevância devido à sua alta atividade anti-inflamatória e efeito analgésico pronunciado, mas seu uso está associado a uma maior probabilidade de desenvolver efeitos colaterais.

Existem várias dezenas de AINEs que são semelhantes em propriedades químicas e farmacológicas e mecanismo de ação.

Até o momento, não há evidências claras da superioridade de um AINE sobre outro em termos de eficácia. Mesmo que um estudo multicêntrico revele as vantagens de um medicamento desse grupo, isso frequentemente não é confirmado na prática clínica de rotina. No entanto, é possível avaliar e comparar a tolerabilidade dos AINEs. A segurança é a principal característica que distingue os medicamentos desse grupo.

O estudo multicêntrico LINK demonstrou que, com o uso prolongado de indometacina, a perda da cartilagem articular aumenta em 2 vezes em comparação ao placebo. A hepatotoxicidade é mais frequentemente observada com diclofenaco. A meningite asséptica é uma reação adversa rara, mas grave, ao ibuprofeno e ao sulindaco. A cistite é uma complicação observada durante o tratamento com ácido tiaprofênico; a alveolite pode ser induzida por naproxeno, a indometacina causa sonolência. Alterações na contagem sanguínea, bem como várias erupções cutâneas, podem ocorrer ocasionalmente com o uso de todos os AINEs. De acordo com N. Bateman (1994), entre os AINEs não seletivos, o ibuprofeno e o diclofenaco são os mais seguros, e o piroxicam e a azapropazona são os mais tóxicos. No entanto, D. Henry et al. (1996) determinaram que a tolerabilidade do ibuprofeno em altas doses não diferiu daquela do naproxeno e da indometacina. Ao mesmo tempo, a eficácia e a segurança dos derivados do ácido propiônico serviram de base para o lançamento de formas farmacêuticas de venda livre desses medicamentos (ibuprofeno, cetoprofeno e naproxeno), amplamente utilizadas para aliviar dores de diversas etiologias.

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Classificação dos AINEs por estrutura química

I. Derivados de ácido
Ácidos arilcarboxílicos
A. Derivados do ácido salicílico (salicilatos)	B. Derivados do ácido antranílico (fenamatos)
Ácido acetilsalicílico	Ácido flufenâmico
Diflunisal	Ácido mefenâmico
Trisalicilato	Ácido meclofenâmico
Benorilat	Ácido niflúmico
Salicilato de sódio	Ácido tolfenâmico
Ácidos arilalcanóicos
A. Derivados do ácido arilacético	B. Derivados do ácido heteroarilacético
Diclofenaco	Tolmetin
Fenclofenaco	Zomepirac
Alclofenaco	Kloperac
Fentiazac	Cetorolaco
B. Derivados do ácido indol/indolacético	G. Derivados do ácido arilropiônico
Indometacina	Ibuprofeno
Sulindak	Flurbiprofeno
Etodolaco	Cetoprofeno
Acemetacina	Naproxeno
	Fenoprofeno
	Fenbufeno
	Suprofeno
	Indoprofeno
	Ácido tiaprofênico
	Pirprofeno
Ácidos enólicos
A. Derivados de pirazolona (pirazolidinedionas)	B. Oxicams
Fenilbutazona	Piroxicam
Oxifenbutazona	Sudoxicam
Azapropazona	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Derivados não ácidos
Fluorproquazona	Prokvazon
Flumisol	Tiaramida
Tinoridina	Bufeksamak
Colchicina	Epirazol
Nabumetona	Nimesulida
III. Medicamentos combinados
Diclofenaco + Misoprostol
Fenilbutazona + dexametasona, etc.

Como os efeitos colaterais gastrointestinais graves causados por AINEs são dose-dependentes, AINEs não seletivos para COX devem ser prescritos a pacientes com osteoartrite para aliviar a dor em uma dose baixa, ou seja, "analgésica", que pode ser aumentada para uma dose "anti-inflamatória" se a primeira dose for ineficaz. Para pacientes em risco, AINEs não seletivos para COX, mesmo em doses baixas, devem ser prescritos em combinação com gastroprotetores.

No ensaio clínico controlado por placebo de 6 meses MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), a adição do análogo sintético de PG misoprostol (800 mcg/dia) aos AINEs resultou em uma redução de 40% na incidência de efeitos colaterais gastrointestinais graves em comparação ao placebo. Ao mesmo tempo, apesar do grande número de pacientes examinados (cerca de 9.000 mil), a redução no risco de efeitos colaterais com misoprostol mal atingiu significância estatística (p = 0,049). Além disso, a administração de misoprostol foi associada a outros efeitos colaterais dose-dependentes, em particular diarreia. O misoprostol na dose de 400 mcg/dia foi melhor tolerado do que na dose de 800 mcg/dia, mas, de acordo com dados de fibrogastroscopia, causou um efeito gastroprotetor menor.

Como alternativa ao misoprostol, é razoável o uso de antagonistas dos receptores H2 ₍ p. ex., famotidina) ou inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol). Ambos os grupos de medicamentos demonstraram eficácia no tratamento e prevenção de úlceras induzidas por AINEs em estudos utilizando fibrogastroscopia. No entanto, em doses terapêuticas usuais, os antagonistas H2 _foram menos eficazes que o misoprostol, enquanto o omeprazol não foi inferior a este no tratamento de úlceras induzidas por AINEs, foi melhor tolerado e apresentou menor taxa de recorrência.

O meloxicam é um inibidor seletivo da COX-2. A segurança do meloxicam in vivo e sua eficácia em pacientes com osteoartrite foram relatadas em inúmeras publicações.

O principal objetivo do estudo multicêntrico, prospectivo, duplo-cego e randomizado MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) foi estudar a tolerabilidade do meloxicam (o medicamento Movalis, fabricado pela Boehringer Ingelheim, é registrado e usado na Ucrânia) em grupos grandes e relativamente não randomizados de pacientes e complementar os dados obtidos em outros estudos sob condições mais limitadas (Hawkey C. et al., 1998). O diclofenaco, um medicamento com um nível relativamente baixo de toxicidade para o trato gastrointestinal, foi escolhido como medicamento de comparação. Com base nos resultados dos estudos de M. Distel et al. (1996) e J. Hosie et al. (1996), uma dose de meloxicam de 7,5 mg/dia foi recomendada para uso em um curto período durante a exacerbação dos sintomas de osteoartrite. O estudo incluiu 10.051 pacientes com osteoartrite, que foram divididos em três grupos dependendo do tratamento recebido (meloxicam - 7,5 mg/dia, forma farmacêutica de diclofenaco de liberação modificada - 100 mg/dia ou placebo por 28 dias). No grupo de pacientes que receberam meloxicam, foram registrados significativamente menos efeitos colaterais do sistema digestivo do que em pacientes tratados com diclofenaco (Fig. 99). Efeitos colaterais graves (efeito ulcerogênico, perfuração de úlcera, sangramento gastrointestinal) foram observados em 5 pacientes no grupo meloxicam e em 7 pacientes no grupo diclofenaco (p> 0,05). Endoscopicamente, complicações de úlcera foram encontradas em 4 pacientes que receberam diclofenaco, enquanto nenhuma foi encontrada no grupo meloxicam. No grupo meloxicam, a duração total da hospitalização devido ao desenvolvimento de efeitos colaterais foi de 5 dias, enquanto no grupo diclofenaco foi de 121 dias. Entre aqueles que recusaram o tratamento devido a isso, 254 pacientes (5,48%) tomaram meloxicam e 373 pacientes (7,96%) tomaram diclofenaco (p < 0,001). Os efeitos colaterais do trato gastrointestinal foram a razão para os pacientes se recusarem a continuar o tratamento em 3,02% dos casos no grupo meloxicam e em 6,14% dos casos no grupo diclofenaco (p < 0,001). No entanto, um número significativamente maior de pacientes que receberam meloxicam recusou tratamento adicional devido à sua eficácia insuficiente (80 de 4635 no grupo meloxicam e 49 de 4688 no grupo diclofenaco, p < 0,01). No grupo de pacientes que tomaram diclofenaco, uma dinâmica positiva mais pronunciada na pontuação de dor VAS também foi observada do que no grupo meloxicam. Assim, os resultados do estudo indicam que o perfil de tolerabilidade do meloxicam é significativamente melhor quando comparado a outros AINEs, incluindo o diclofenaco, o que pode ser devido à seletividade da COX-2, bem como a outros motivos (por exemplo, dose).

Uma meta-análise dos resultados de 10 estudos comparativos randomizados da eficácia e/ou tolerabilidade do meloxicam nas doses de 7,5 mg/dia e 15 mg/dia e dos AINEs de referência (piroxicam - 20 mg/dia, diclofenaco - 100 mg/dia, naproxeno - 750 mg/dia) mostrou que o primeiro causou significativamente menos efeitos colaterais em comparação aos AINEs de referência (razão relativa - OR - 0,64, IC 95% 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Em particular, os pacientes que tomaram meloxicam tiveram menor probabilidade de apresentar efeitos ulcerogênicos, perfuração de úlcera e sangramento gastrointestinal (OR=0,52, IC 95% 0,28-0,96), tiveram menor probabilidade de recusar tratamento adicional devido ao desenvolvimento de efeitos colaterais (OR=0,59, IC 95% 0,52-0,67) e também tiveram menor probabilidade de reclamar de dispepsia (OR=0,73, IC 95% 0,64-0,84).

A nimesulida é um AINE quimicamente distinto de outros representantes desta classe pela ausência de propriedades ácidas. Nimesulida é um representante de um grupo relativamente novo de derivados de sulfonanilida (Bennett A., 1996). Curiosamente, a nimesulida foi inicialmente caracterizada como um inibidor fraco da COX, o que foi observado em vários estudos in vitro. Presumiu-se que o mecanismo "não prostaglandínico" é mais importante para a nimesulida. De acordo com J.R. Vane e RM Boning (1996), o coeficiente de seletividade da nimesulida, determinado in vitro usando um sistema celular intacto, é de 0,1.

A farmacocinética do medicamento está associada não apenas à sua seletividade para COX-2, mas também à peculiaridade de sua estrutura química (ao contrário de outros AINEs, a nimesulida tem propriedades ácidas fracas) e meia-vida (nimesulida - 1,5-5 horas, piroxicam - cerca de 2 dias).

O bloqueio da enzima fosfodiesterase IV também causa outros efeitos positivos da nimesulida:

• inibição da produção de radicais livres de oxigênio,
• bloqueando metaloproteases (estromelisina (proteoglicanase) e colagenase)
• efeito anti-histamínico.

Os resultados de vários estudos indicam a alta eficácia e segurança da nimesulida em pacientes com osteoartrose. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, P. Blardi et al. (1991) estudaram a eficácia da nimesulida em 40 pacientes com osteoartrose de várias localizações e constataram a vantagem da nimesulida na redução da intensidade da dor articular e da rigidez matinal. Em outro estudo com delineamento semelhante, R. L. Dreiser et al. (1991) constataram uma vantagem significativa da nimesulida em comparação ao placebo no tratamento de 60 pacientes com osteoartrose das articulações do joelho por duas semanas, de acordo com a escala visual analógica (VAS) de dor e o índice de massa corporal (AFI) de Leken, enquanto a incidência de efeitos colaterais no grupo de pacientes que recebeu o medicamento não excedeu a do grupo placebo.

A tabela resume os resultados de estudos controlados que compararam a eficácia e a segurança da nimesulida com os AINEs de referência. A duração do tratamento nesses estudos variou de 3 semanas a 6 meses. A nimesulida e os medicamentos de comparação foram prescritos em doses terapêuticas, com exceção do estudo conduzido por V. Fossaluzza et al. (1989), no qual a dose diária de naproxeno (500 mg) foi claramente insuficiente.

O celecoxibe é o primeiro representante do grupo dos coxibes – inibidores específicos da COX-2. O medicamento atende a todos os critérios de um AINE específico para COX-2 – inibe a COX-2 in vitro e in vivo, exibe atividade anti-inflamatória e analgésica em humanos e a dose necessária para suprimir a síntese de PG no estômago e interromper a agregação plaquetária in vivo é muitas vezes maior do que a dose terapêutica. Para inibir a atividade da COX-1, a concentração de celecoxibe deve ser 375 vezes maior do que a necessária para suprimir a atividade da COX-2.

Um dos primeiros grandes estudos comparativos sobre a eficácia do celecoxibe (Celebrex, um medicamento promovido em conjunto pela Pfizer e Pharmacia Corp., está registrado na Ucrânia) foi um estudo realizado por L. Simon et al. (1999), no qual 1.149 pacientes com osteoartrite foram divididos em vários grupos: celecoxibe nas doses de 100, 200 e 400 mg duas vezes ao dia (240, 235 e 218 pacientes, respectivamente), naproxeno na dose de 500 mg duas vezes ao dia (225 pacientes) e placebo (213 pacientes). A eficácia de ambos os medicamentos foi significativamente maior do que a do placebo. A incidência de úlceras da mucosa gastrointestinal detectadas por endoscopia no grupo placebo foi de 4%, o que não diferiu da observada em pacientes que receberam celecoxibe (na dose de 100 mg duas vezes ao dia - 6%; na dose de 200 mg duas vezes ao dia - 4%; na dose de 400 mg duas vezes ao dia - 6%; p> 0,05 em todos os casos). A incidência de lesões gastrointestinais em pacientes que receberam naproxeno foi significativamente maior - 26% (p< 0,001 em comparação com placebo e todas as doses de celecoxibe).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) é um estudo multicêntrico (386 centros), controlado, duplo-cego e randomizado, de tolerabilidade ao celecoxibe em 8.059 pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide. O medicamento do estudo foi prescrito na dose de 400 mg, 2 ou 4 vezes ao dia, ou seja, em uma dose 2 ou 4 vezes maior do que a aprovada pelo FDA para pacientes com artrite reumatoide e osteoartrite, enquanto os medicamentos de comparação foram prescritos em doses terapêuticas: ibuprofeno na dose de 800 mg, 3 vezes ao dia, e diclofenaco na dose de 75 mg, 2 vezes ao dia. Além disso, para a prevenção de eventos cardiovasculares agudos, o ácido acetilsalicílico foi permitido em uma dose abaixo de 325 mg/dia. Os resultados do estudo indicam que a frequência de efeitos colaterais do trato gastrointestinal superior ao usar celecoxibe em uma dose 2 a 4 vezes maior que a dose terapêutica máxima por 6 meses é menor do que ao tomar medicamentos de comparação (ibuprofeno e diclofenaco) em doses terapêuticas padrão. Em pacientes em uso de AINEs, úlceras sintomáticas do trato gastrointestinal superior e suas complicações (perfuração, estenose, sangramento) foram observadas significativamente mais frequentemente do que quando tratados com celecoxibe - no grupo celecoxibe, a frequência desses efeitos colaterais foi de 2,08%, no grupo do medicamento de comparação - 3,54% (p = 0,02). Uma análise estatística mais detalhada não revelou diferenças confiáveis na frequência de complicações de úlceras gástricas e duodenais entre os grupos estudados (0,76 e 1,45%, respectivamente, p = 0,09). Segundo os autores, isso se deveu à ingestão de ácido acetilsalicílico por alguns pacientes (> 20%) - entre essa categoria de pacientes, a frequência de complicações de úlceras pépticas nos grupos celecoxibe e medicamento de comparação foi de 2,01 e 2,12%, respectivamente (p = 0,92), a frequência de úlceras sintomáticas e suas complicações foi de 4,7 e 6%, respectivamente (p = 0,49). Ao mesmo tempo, em pacientes que não tomaram ácido acetilsalicílico, foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa na frequência de complicações de úlceras pépticas entre os grupos Celebrex (0,44%) e AINE (1,27%, p = 0,04), bem como a frequência de úlceras sintomáticas e suas complicações (1,4 e 2,91%, respectivamente, p = 0,02). No entanto, a frequência de efeitos adversos do sistema cardiovascular nos grupos celecoxibe e AINE foi a mesma, independentemente da ingestão de ácido acetilsalicílico. Assim, de acordo com o estudo CLASS, o celecoxibe em doses acima da dose terapêutica é caracterizado por uma menor incidência de úlceras gastrointestinais superiores sintomáticas em comparação com AINEs em doses padrão. A terapia concomitante com aspirina em baixas doses resultou em piora da tolerabilidade ao celecoxibe em pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide.

Dado que o celecoxibe não inibe a COX-1 plaquetária e, portanto, ao contrário dos AINEs não seletivos, não afeta a agregação plaquetária, a questão de um possível aumento na incidência de eventos cardiovasculares devido à hipercoagulação (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral), previamente descrita em pacientes em uso de outro inibidor específico da COX-2, o rofecoxibe, tem sido amplamente discutida recentemente. No entanto, uma análise de um banco de dados com mais de 13.000 pacientes tratados com celecoxibe e os resultados do estudo CLASS em pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide não revelaram um aumento na incidência dessas complicações.

O objetivo de outro estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado foi comparar a eficácia e a tolerabilidade de celecoxibe 200 mg/dia e diclofenaco 150 mg/dia em 600 pacientes com osteoartrite de joelho. A dinâmica dos critérios primários de eficácia (VAS e WOMAC) durante 6 semanas de terapia com celecoxibe e diclofenaco foi mais pronunciada do que no grupo placebo. Ao mesmo tempo, não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na eficácia entre aqueles que receberam Celebrex e diclofenaco. Efeitos colaterais foram observados em 51% dos pacientes (no grupo placebo - em 50%, no grupo celecoxibe - em 50% e no grupo diclofenaco - em 54% dos casos).

A ocorrência de edema periférico, flatulência e mialgia foi mais frequentemente observada nos grupos celecoxibe e diclofenaco do que no grupo placebo: Outros efeitos adversos foram igualmente frequentes em pacientes que tomaram celecoxibe e placebo. Em pacientes que tomaram diclofenaco, os efeitos adversos do sistema digestivo foram registrados com mais frequência do que nos grupos celecoxibe e placebo (25, 19 e 18%, respectivamente), incluindo dispepsia, diarreia, dor abdominal, náusea e constipação. Além disso, no grupo diclofenaco, um aumento estatisticamente significativo no nível de transaminases hepáticas, creatinina sérica e uma diminuição na concentração de hemoglobina foram observados em comparação com o placebo. Tais fenômenos não foram detectados no grupo celecoxibe. Pode-se concluir que a eficácia do celecoxibe na dose de 200 mg/dia na redução dos sintomas de osteoartrite do joelho é equivalente à do diclofenaco na dose de 150 mg/dia, mas o celecoxibe é superior a este último em termos de segurança e tolerabilidade.

Os resultados de estudos recentes que indicam a participação da COX-2 no desenvolvimento renal normal durante a embriogênese e na manutenção do equilíbrio eletrolítico exigem um estudo mais aprofundado dos efeitos colaterais nefrológicos e cardiovasculares do celecoxibe. Além disso, foram obtidos dados sobre a redução do efeito hipotensor dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) por outro inibidor específico da COX-2, o rofecoxibe, e sobre um aumento dose-dependente da pressão arterial e o desenvolvimento de edema periférico. Portanto, os dados de A. Whelton et al. (2000), que analisaram os resultados de 50 ensaios clínicos envolvendo mais de 13.000 pacientes, dos quais cerca de 5.000 tomaram celecoxibe por pelo menos 2 anos, são de particular interesse.

Os efeitos colaterais mais comuns foram edema periférico (em 2,1%) e hipertensão arterial (em 0,8%), mas seu desenvolvimento não dependeu da dose e da duração do tratamento. Em geral, a frequência de edema periférico em pacientes que receberam celecoxibe não diferiu daquela em pacientes que receberam placebo e foi menor do que quando se tomava AINEs não seletivos. O desenvolvimento de edema não levou a um aumento no peso corporal ou um aumento na pressão arterial, tanto no grupo como um todo quanto em pacientes com fatores de risco para essa complicação, por exemplo, em indivíduos que receberam terapia diurética. Não foram observadas interações medicamentosas negativas entre celecoxibe e bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA e diuréticos. Todos esses dados fornecem evidências convincentes de que o celecoxibe não só tem um perfil de segurança gastrointestinal favorável, mas também é bem tolerado por pacientes com alto risco de lesão renal induzida por AINEs e doença cardiovascular. Portanto, o desenvolvimento de efeitos colaterais nefrológicos e cardiovasculares não é uma propriedade específica dos inibidores de COX-2 e provavelmente está associado à idiossincrasia do rofecoxibe ou de seus metabólitos.

Análises preliminares demonstraram vantagens farmacoeconômicas do celecoxibe em comparação com AINEs não seletivos em pacientes com risco de desenvolver complicações gastrointestinais graves induzidas por AINEs, levando em consideração os custos de sua prevenção (uso de misoprostol ou omeprazol). Por exemplo, em pacientes com AR sem risco de desenvolver gastropatia por AINEs, a incidência dessas complicações é de 0,4%. Se assumirmos que o celecoxibe reduz a incidência dessa complicação em 50%, a prevenção de uma complicação será observada em apenas 1 em cada 500 pacientes. Ao mesmo tempo, em pacientes idosos com risco de 5% de complicações induzidas por AINEs, o tratamento com celecoxibe pode prevenir seu desenvolvimento em até 1 em cada 40 pacientes. Isso serviu de base para a inclusão de inibidores da COX-2 (e principalmente o celecoxibe) no tratamento padrão para osteoartrite nos EUA (ACR, 2000).

O objetivo do nosso estudo foi otimizar a qualidade do tratamento com base na inclusão do inibidor da COX-2 celecoxib no complexo de tratamento medicamentoso da OA e estudar seu impacto na qualidade de vida dos pacientes.

Quinze pacientes com OA com idades entre 49 e 65 anos foram examinados; a duração média da doença foi de 5,0 + 2,3 anos. A presença de lesão na articulação do joelho foi um critério de inclusão obrigatório. O estágio II foi diagnosticado radiograficamente em 10 pacientes com OA e o estágio III em 5 pacientes. O período de washout para AINEs foi de pelo menos 7 dias antes do início do estudo. Os pacientes com OA receberam celecoxibe na dose de 200 mg/dia por 3 meses.

Para determinar a eficácia da terapia em pacientes com osteoartrose, foram avaliados o índice de Lequesne, a dor segundo a EVA e o sucesso do tratamento segundo a avaliação do paciente e do médico. Todos os pacientes com osteoartrose foram submetidos a um exame ultrassonográfico das articulações do joelho antes e após o tratamento, utilizando o aparelho SONOLINE Omnia (Siemens) com sensor linear 7,5L70 (frequência 7,5 MHz) no modo "orto" nos planos longitudinal e transversal. Durante o ultrassom, foi realizada uma avaliação camada por camada da condição da cápsula articular e sua membrana sinovial, bem como do líquido sinovial, cartilagem hialina, epífises ósseas e tecidos periarticulares.

A qualidade de vida foi avaliada por meio do questionário SF-36.

Em pacientes com osteoartrite, durante o tratamento com celecoxibe, a intensidade da dor, segundo a escala visual analógica (VAS), diminuiu 54% e o índice de Lequesne, 51%. Os pacientes classificaram a eficácia do tratamento com celecoxibe como muito boa e boa (9 e 6 pessoas, respectivamente).

De acordo com a análise das escalas SF-36, o impacto da doença no estado emocional, nas funções físicas e na saúde mental dos pacientes é insignificante. Observou-se um grande número de respostas positivas ao tratamento.

A tolerabilidade do tratamento foi avaliada como boa e muito boa tanto pelo médico quanto pelos pacientes. Náuseas foram observadas em 1 paciente, dor na região epigástrica e no hipocôndrio direito em 2 pacientes e acuidade visual reduzida em 1 paciente (nenhuma alteração objetiva foi detectada durante o exame oftalmológico).

Todos os efeitos colaterais desapareceram por conta própria e não exigiram interrupção ou redução da dosagem do medicamento.

Em 85% dos pacientes com osteoartrite, o regime de tratamento proposto permitiu alívio completo da dor, e sinovite previamente observada (de acordo com exame clínico e ultrassom) não foi detectada em nenhum dos pacientes.

Sob a influência de terapia complexa, os pacientes melhoraram significativamente a maioria dos indicadores de qualidade de vida, especialmente a atividade diária e o estado emocional.

Outro representante do grupo dos coxibes é o rofecoxibe. Uma série de estudos clínicos comprovou a eficácia do rofecoxibe em pacientes com osteoartrite (nas doses de 12,5 mg/dia e 25 mg/dia), artrite reumatoide (25 mg/dia) e síndrome da dor lombar (25 mg/dia). De acordo com um estudo comparativo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de celecoxibe na dose de 200 mg/dia (63 pacientes com osteoartrite do joelho) e rofecoxibe na dose de 25 mg/dia (59 pacientes com osteoartrite do joelho), após 6 semanas de tratamento, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na dinâmica positiva dos principais critérios de eficácia com celecoxibe e rofecoxibe (p> 0,55), enquanto as alterações nos indicadores foram significativamente maiores do que no grupo placebo (p < 0,05). A incidência geral de eventos adversos foi semelhante nos grupos celecoxibe e rofecoxibe, mas o primeiro teve significativamente menos eventos adversos gastrointestinais, indicando que o celecoxibe foi melhor tolerado do que o rofecoxibe nas doses estudadas.

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