Perturbação afectiva bipolar - Tratamento

O tratamento do transtorno bipolar é feito principalmente com estabilizadores de humor, como lítio, carbamazepina ou ácido valpróico.

Mas, às vezes, recorrem a medicamentos relativamente novos: olanzapina, risperidona, lamotrigina, gabapentina e antagonistas do cálcio. O tratamento abrange vários períodos: o período de estabilização "aguda", que envolve a interrupção do episódio maníaco, às vezes com o auxílio de vários medicamentos; o período de estabilização e o período de terapia preventiva de longo prazo para prevenir novos episódios.

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Preparações de lítio

O lítio tem uma longa história de uso médico e tem sido testado com graus variados de sucesso para uma ampla variedade de condições. No início dos anos 1900, o lítio era frequentemente incluído em medicamentos populares de venda livre que "curam tudo". Preparações contendo lítio eram recomendadas para condições que variavam de mal-estar comum a todos os tipos de "disfunções do sistema nervoso". O lítio também era usado para tratar gota e, na década de 1940, era até usado como substituto do sal. Em 1949, Cade usou o lítio com sucesso para tratar uma condição que ele chamou de "agitação psicótica". Essa descoberta poderia ter revolucionado o tratamento do transtorno bipolar, que na época praticamente não tinha tratamento. No entanto, foi somente em 1970 que o FDA aprovou o lítio para uso no tratamento da mania aguda. Numerosos estudos duplo-cegos, controlados por placebo, demonstraram que o lítio é eficaz em 70-80% dos pacientes com mania aguda. No entanto, em estudos recentes, o lítio demonstrou ser menos eficaz, o que pode ser explicado por uma maior proporção de pacientes resistentes à terapia ou com mania mista, nos quais a monoterapia com lítio apresenta menor sucesso. Apesar disso, o lítio continua sendo o medicamento mais estudado do grupo dos agentes normotímicos.

O lítio é usado no transtorno afetivo bipolar e como medida preventiva. Conforme demonstrado por estudos controlados por placebo, com terapia de longo prazo com preparações de lítio, o número e a intensidade dos episódios afetivos diminuíram em aproximadamente 70% dos pacientes. Aproximadamente 50% dos pacientes que interrompem abruptamente o uso de lítio para fins preventivos apresentam uma recaída em 5 meses. Com uma retirada mais gradual do lítio, a taxa de recaída diminui de 94% (em um período de 5 anos) para 53%.

Algumas características individuais dos pacientes permitem prever o efeito do lítio. Por exemplo, na mania clássica ("pura"), a eficácia do lítio é significativamente maior do que na mania mista ou disfórica. Por outro lado, o lítio é menos eficaz na presença de ciclos curtos (rápidos). Preparações de lítio causam melhora em 60% dos pacientes com transtorno afetivo bipolar que não apresentam ciclos curtos e apenas em 18% a 25% dos pacientes com tais ciclos. O abuso concomitante de substâncias psicotrópicas prevê baixa eficácia do lítio, mas se os medicamentos não obtiveram sucesso no passado, isso não significa que uma nova tentativa de usá-los será ineficaz.

Embora o lítio tenha um dos menores índices terapêuticos entre outros psicofármacos, ele é usado com sucesso por muitos pacientes com transtorno bipolar. A concentração terapêutica de lítio no plasma é geralmente de 0,6 a 1,2 mEq/L, embora pacientes mais jovens às vezes necessitem de concentrações mais altas e pacientes mais velhos, de concentrações mais baixas. Os efeitos colaterais mais comuns do lítio incluem sede, poliúria, perda de memória, tremor, ganho de peso, sonolência, fadiga e diarreia. Os seguintes efeitos colaterais são mais frequentemente o motivo para a interrupção do medicamento (em ordem decrescente de frequência): perda de memória, ganho de peso, tremor e perda de coordenação, poliúria, sonolência e fadiga. O tremor causado pelo lítio pode ser agravado pela cafeína, o que deve ser comunicado ao paciente. O tremor geralmente é bem aliviado por betabloqueadores. O lítio pode causar efeitos colaterais gastrointestinais (como náuseas ou fezes moles) e pode exacerbar psoríase ou acne. Além disso, o lítio frequentemente causa granulocitose benigna. A função tireoidiana pode ser prejudicada durante o tratamento com lítio, com hipotireoidismo clinicamente evidente em 5% dos casos e níveis elevados de TSH em 30%. Títulos elevados de autoanticorpos antitireoidianos são observados em 15% a 30% dos pacientes. O hiperparatireoidismo também pode se desenvolver durante o tratamento com lítio, mas com muito menos frequência do que o hipotireoidismo.

O lítio reduz a reabsorção de água nos túbulos distais e nos ductos coletores, o que leva ao comprometimento da função de concentração renal e ao desenvolvimento de poliúria. Isso, por sua vez, causa polidipsia e (se os pacientes consumirem refrigerantes ou sucos açucarados) ganho de peso. No entanto, não há evidências convincentes de que o lítio em doses terapêuticas cause disfunção renal irreversível.

O efeito do lítio no coração resulta em achatamento e inversão da onda T, bradicardia e prolongamento do período de repolarização do nó sinusal. Como atualmente existem outros agentes normotímicos que causam menos efeitos colaterais no sistema cardiovascular, pacientes com bradicardia sinusal ou fraqueza do nó sinusal devem evitar o uso de preparações de lítio ou usá-las com extrema cautela.

Além das preparações padrão de lítio (p. ex., escalita, litonato, litotabs), atualmente são produzidas formas farmacêuticas de liberação controlada (p. ex., escalita CR) ou de liberação lenta (litobid). Essas preparações contêm carbonato de lítio. No entanto, o citrato de lítio também é produzido na forma de xarope (cibalita S). Nesse caso, 300 mg de carbonato de lítio ou 5 ml de citrato de lítio contêm 8 mEq de lítio. O lítio é completamente absorvido por via oral, sua concentração plasmática máxima é atingida após 1 a 1,5 horas (ao usar a preparação padrão) ou após 4 a 4,5 horas (ao usar as formas de liberação controlada e de liberação lenta). O lítio é excretado principalmente pelos rins. O período de meia-eliminação é de 18 a 24 horas.

Os anti-inflamatórios não esteroidais podem aumentar as concentrações plasmáticas de lítio, com exceção da aspirina e do sulindaco. Diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina também podem aumentar as concentrações séricas de lítio, aumentando a excreção renal de sódio e, consequentemente, diminuindo a excreção de lítio.

Uso de preparações de lítio na mania aguda

O lítio ainda é amplamente utilizado no tratamento da mania, mas como seu efeito leva de 5 a 10 dias para se tornar efetivo, terapia adicional é frequentemente necessária. Um ECG, testes de função renal e testes de função tireoidiana são necessários antes da prescrição de lítio. Mulheres com função reprodutiva normal também devem fazer um teste de gravidez, pois o lítio é teratogênico. A terapia com lítio geralmente é iniciada com uma dose de 600 a 1.200 mg/dia, dividida em várias doses. Os níveis plasmáticos terapêuticos de lítio (0,8 a 1,2 mEq/L) são atingidos na maioria dos pacientes com uma dose de 1.200 a 1.800 mg/dia. Os níveis de lítio são medidos a cada 4 a 5 dias durante a titulação. Vários métodos foram desenvolvidos para determinar a dose de lítio necessária para atingir níveis séricos terapêuticos. De acordo com um deles, a concentração sérica de lítio é medida 24 horas após o início da terapia, de acordo com outro - após 12, 24 e 36 horas. De acordo com o terceiro, é necessário coletar duas amostras de sangue e uma amostra de urina 4 horas após o início da terapia e avaliar a depuração de creatinina. Apesar da variedade de métodos, muitos médicos ainda selecionam a dose empiricamente, levando em consideração os efeitos terapêuticos e colaterais. A concentração do medicamento no soro geralmente é estimada 12 horas após a última dose. Se a condição do paciente permanecer estável durante o tratamento prolongado com lítio, a concentração de lítio, bem como as funções dos rins e da tireoide, geralmente são verificadas a cada 6 a 12 meses. 1 comprimido de escalita, litonato, litotabs e litobida contém 300 mg do medicamento, um comprimido de escalita CR contém 450 mg; 5 ml do medicamento líquido cibalit-S equivalem a 300 mg de carbonato de lítio.

O efeito tóxico do lítio pode ocorrer em concentrações geralmente consideradas terapêuticas, especialmente em pacientes idosos. Os primeiros sinais de intoxicação são ataxia, tremores intensos e disartria. Concentrações elevadas de lítio podem causar consequências mais graves: alterações ou depressão da consciência, incluindo coma, fasciculação e mioclonia; a morte também é possível. Os fatores de risco para intoxicação que contribuem para o aumento da concentração sérica de lítio incluem a ingestão de grandes doses, a diminuição da depuração (com lesão renal, interação com outros medicamentos, dieta com baixo teor de sal) e a diminuição do volume de distribuição (desidratação). Os fatores que aumentam a suscetibilidade do organismo aos efeitos tóxicos do lítio incluem idade avançada, doenças somáticas ou neurológicas. Em caso de efeitos tóxicos leves, o tratamento consiste na suspensão do medicamento e na garantia de hidratação adequada. Em casos mais graves, utiliza-se diurese forçada para remover o lítio e, em casos com risco de vida, hemodiálise. Se houver suspeita de overdose de lítio, seu nível plasmático deve ser determinado pelo menos duas vezes em intervalos de pelo menos 4 horas, e a segunda medição deve ser menor que a primeira. Entretanto, ao tomar um medicamento anticolinérgico, devido à inibição da motilidade gastrointestinal, a absorção de lítio pode ser retardada, de modo que a concentração atinge seu pico com algum atraso.

Acreditava-se anteriormente que tomar lítio durante a gravidez aumentava significativamente o risco de desenvolver a anomalia de Ebstein no feto. No entanto, estudos recentes demonstraram que esse risco é menor do que se pensava anteriormente. Antes de prescrever qualquer medicamento psicotrópico durante a gravidez, os possíveis benefícios e riscos devem ser cuidadosamente ponderados. Deve-se notar que o lítio durante a gravidez parece ser mais seguro para o feto do que a carbamazepina ou o ácido valpróico. A dose de lítio geralmente é aumentada durante a gravidez devido ao aumento do volume de distribuição. Como o trabalho de parto é acompanhado por flutuações significativas nos volumes de fluidos, são necessários ajustes de dose apropriados. Muitos médicos prescrevem tratamento profilático com lítio para pacientes grávidas com transtorno bipolar pouco antes do parto planejado, pois o risco de recaída é alto no período pós-parto.

Ácido valpróico

Vários medicamentos antiepilépticos têm se mostrado eficazes no tratamento do transtorno bipolar, incluindo ácido valpróico (Depakote), carbamazepina (Tegretol), lamotrigina (Lamictal), gabapentina (Neurontin) e clonazepam. O ácido valpróico é atualmente aprovado pela FDA para uso no tratamento de mania aguda no transtorno bipolar. Antes de Meunier descobrir suas propriedades antiepilépticas, o ácido valpróico era usado como solvente para medicamentos. Três anos depois, em 1966, Lambert relatou pela primeira vez sua eficácia no transtorno bipolar. O medicamento mais comumente usado nos Estados Unidos para o tratamento do transtorno bipolar é o divalproato de sódio (Depakote), que contém valproato de sódio e ácido valpróico na proporção de 1:1. O medicamento é envolto em um revestimento entérico. O ácido valpróico também está disponível na forma pura (depakine), mas esse medicamento causa efeitos colaterais no trato gastrointestinal com mais frequência do que o divalproato de sódio.

O ácido valproico é quase completamente absorvido após administração oral. As concentrações máximas são atingidas de 1 a 4 horas após a administração de ácido valproico e cerca de 3 a 4 horas após a administração de divalproato de sódio. Ao usar cápsulas de divalproato de sódio com pequenas partículas encapsuladas ("granulados"), a concentração atinge o pico cerca de 1,5 hora depois. A ingestão de alimentos também retarda a absorção do ácido valproico. Em uma concentração sérica de 40 μg/ml, 90% do ácido valproico liga-se às proteínas plasmáticas, enquanto em uma concentração de 130 μg/ml, apenas 82% da substância liga-se às proteínas plasmáticas. A ligação do ácido valproico às proteínas é reduzida em pessoas com doença hepática crônica, doença renal e idosos. Alguns medicamentos (por exemplo, aspirina) podem deslocar o ácido valproico da ligação às proteínas. Como o fármaco é metabolizado principalmente no fígado, em casos de lesão hepática, a eliminação do ácido valproico é limitada, o que requer redução da dose. A meia-vida do ácido valproico varia de 6 a 16 horas. O efeito terapêutico do ácido valproico tem sido associado a vários mecanismos, incluindo aumento da transmissão GABAérgica, alterações na corrente iônica nos canais de sódio ou potássio das membranas neuronais, diminuição da circulação de dopamina e diminuição da corrente iônica através dos canais associados aos receptores NMDA de glutamato.

Estudos controlados demonstraram que o ácido valproico é superior ao placebo e não inferior ao lítio na mania aguda. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 3 semanas, demonstrou a eficácia do ácido valproico em pacientes com mania aguda que não responderam ao lítio ou o toleraram mal. Resultados semelhantes foram obtidos em outro estudo duplo-cego, controlado por placebo, comparando a eficácia do ácido valproico e do lítio. Neste estudo, pacientes hospitalizados com transtorno maníaco (de acordo com os Critérios de Diagnóstico de Pesquisa) receberam placebo, ácido valproico (dose inicial de 250 mg, posteriormente aumentada para 2500 mg/dia) ou carbonato de lítio. Nos dias 7, 14 e 21 do estudo, a dose média de ácido valproico foi de 1116, 1683 e 2006 mg/dia, respectivamente, e a dose de lítio foi de 1312, 1869 e 1984 mg/dia. Os resultados mostraram que o ácido valpróico foi superior ao placebo e igual ao lítio em termos de eficácia.

Para obter um efeito mais rápido na mania aguda, o tratamento pode ser iniciado com uma dose de ataque (saturação) de 20 mg/kg. Um pequeno estudo aberto observou que essa técnica levou a uma melhora significativa em 53% dos pacientes com boa tolerabilidade. Com essa técnica, o efeito ocorre tão rapidamente quanto com o haloperidol. A resposta rápida permite o uso do mesmo medicamento tanto para o tratamento agudo quanto para a profilaxia.

Estudos prospectivos controlados por placebo sobre a eficácia do ácido valproico no tratamento profilático do transtorno bipolar ainda não foram conduzidos. Resultados de estudos abertos indicam que o valproato é eficaz no tratamento de longo prazo e reduz o número e a intensidade dos episódios afetivos. Em um estudo prospectivo aberto que incluiu 101 pacientes com transtorno bipolar tipos I ou II que apresentavam ciclos curtos, o ácido valproico foi eficaz em 87% dos casos, tanto no tratamento de estados maníacos e mistos agudos quanto na terapia profilática. Como muitos outros agentes normotímicos, o ácido valproico é mais eficaz na prevenção de episódios maníacos e mistos do que de episódios depressivos. De acordo com os resultados de quatro estudos abertos, apenas 58 de 195 (30%) pacientes com episódio depressivo apresentaram melhora significativa durante a terapia com ácido valproico.

O ácido valproico apresenta vantagens sobre o lítio no tratamento de pacientes com ciclos curtos, mania mista ou disfórica e mania secundária. Ainda não está claro se há diferença na eficácia entre o ácido valproico e o lítio no tratamento de pacientes com mania "pura" e aqueles com ciclos longos.

O ácido valpróico é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são distúrbios gastrointestinais, um ligeiro aumento nos níveis de transaminases hepáticas e distúrbios neurológicos, como tremor ou sedação. Distúrbios gastrointestinais podem incluir náuseas, vômitos, dispepsia, anorexia e diarreia. Esses efeitos colaterais geralmente são mais pronunciados no início do tratamento e diminuem com o tempo. Os efeitos colaterais gastrointestinais podem ser reduzidos com o uso de cápsulas especiais de divalproato de sódio, bem como com a prescrição de bloqueadores dos receptores H2 da histamina ou cisaprida (propulsida) de curto prazo. A maioria dos médicos não toma nenhuma outra medida quando os níveis de transaminases aumentam 2 a 3 vezes acima do normal, exceto a redução da dose, e somente se clinicamente justificado. Trombocitopenia transitória, que pode resultar em aumento do tempo de sangramento e no desenvolvimento de petéquias e hematomas, às vezes é observada com o ácido valpróico. Os pacientes também podem apresentar aumento do apetite e ganho de peso. Insuficiência hepática também foi relatada com o uso de ácido valproico, mas essa complicação é observada principalmente em crianças menores de 2 anos com epilepsia. O uso de ácido valproico no primeiro trimestre da gravidez causa defeitos do tubo neural em 1% a 1,5% dos casos. Defeitos cardíacos congênitos também foram relatados em crianças cujas mães tomaram ácido valproico durante a gravidez. No entanto, a maioria desses relatos foi obtida principalmente de estudos com mulheres com epilepsia, e esse grupo apresenta uma incidência maior de defeitos congênitos do que a população em geral.

É possível a interação do ácido valproico com medicamentos que se ligam intensamente às proteínas plasmáticas. Além disso, o ácido valproico pode interagir com medicamentos que afetam a coagulação sanguínea. Ao contrário de muitos outros anticonvulsivantes, o valproato não é um indutor de enzimas microssomais hepáticas, embora possa inibir o metabolismo de outros medicamentos.

O ácido valproico está disponível em diversas formas e dosagens. Uma cápsula de divalproato de sódio, composta por pequenas partículas encapsuladas (Depakote-Sprinkles), contém 125 mg da substância ativa; cápsulas de divalproato de sódio com liberação retardada (Depakote) contêm 125, 250 e 500 mg. O ácido valproico (Depakine) está disponível em cápsulas de 250 mg ou em solução (250 mg/5 ml).

Antes de prescrever ácido valpróico, deve-se realizar um exame, incluindo testes de função hepática e hemograma completo (incluindo contagem de plaquetas). Mulheres com função reprodutiva intacta devem fazer um teste de gravidez, pois o valproato tem efeito teratogênico. O tratamento geralmente começa com uma dose de 500-1000 mg/dia, dividida em várias doses, mas às vezes é prescrita uma dose de ataque (saturante) de 20 mg/kg. Durante a titulação da dose, a concentração sérica do fármaco deve ser medida regularmente (por exemplo, em intervalos de 12 horas). A concentração plasmática terapêutica mínima é geralmente de cerca de 50 mcg/ml, enquanto a faixa terapêutica varia de 50 a 120 mcg/ml. Ao tratar com ácido valpróico, recomenda-se o uso de multivitamínicos com zinco e selênio para prevenir a queda de cabelo, que pode ser causada pelo medicamento. No início do tratamento, é necessário realizar regularmente (a cada 1-2 semanas) um exame de sangue clínico (incluindo um teste de plaquetas), bem como testes de função hepática. Durante o tratamento prolongado, após a estabilização do quadro clínico do paciente, esses indicadores podem ser avaliados em intervalos de aproximadamente 6 meses. Durante o tratamento, é possível um aumento temporário nos níveis de transaminases, mas geralmente não é clinicamente significativo. Quando o medicamento é descontinuado, os indicadores retornam ao normal. No entanto, os níveis de transaminases devem ser testados regularmente até que os indicadores se estabilizem. O mesmo se aplica aos indicadores hematológicos. O paciente deve ser avisado de que deve informar o médico imediatamente sobre a ocorrência de sangramento.

Carbamazepina

A carbamazepina (Tegretol, Finlepsin) é usada na Europa desde a década de 1960 para tratar epilepsia e síndromes de dor paroxística, principalmente neuralgia do trigêmeo. Sua eficácia na RPB foi relatada pela primeira vez em 1971. Em 1974, a carbamazepina foi aprovada nos Estados Unidos para o tratamento da epilepsia e, posteriormente, para o tratamento da neuralgia do trigêmeo. Até o momento, o uso da carbamazepina para o tratamento do transtorno bipolar não recebeu aprovação da FDA, embora esse medicamento seja frequentemente utilizado para esse fim.

Quimicamente, a carbamazepina pertence à família dos iminostilbenos e é estruturalmente semelhante aos antidepressivos tricíclicos. Numerosos estudos comprovaram sua eficácia em crises convulsivas generalizadas e crises epilépticas psicomotoras. As propriedades anticonvulsivantes da carbamazepina estão aparentemente associadas à sua capacidade de reduzir a resposta polissináptica e bloquear a potencialização pós-tetânica. O mecanismo de ação da carbamazepina na RPB permanece obscuro, embora tenham sido feitas tentativas para explicar o efeito antimaníaco da droga por seu efeito nos canais de sódio, no funcionamento de sistemas associados à acetilcolina, adenosina, aspartato, dopamina, GABA, glutamato, norepinefrina, serotonina e substância P. A carbamazepina também atua no sistema de "segundo mensageiro", reduzindo a atividade da adenilato ciclase e da guanilato ciclase, bem como do sistema fosfoinositol.

A absorção da carbamazepina após administração oral é altamente variável, com biodisponibilidade média de 75 a 85%. Quando o fármaco é administrado em suspensão, sua concentração plasmática atinge o pico após 1,5 hora, em comprimidos convencionais - após 4 a 5 horas, e na forma de liberação lenta - de 3 a 12 horas.

Cerca de 75% do fármaco absorvido liga-se às proteínas plasmáticas. A concentração de carbamazepina no líquido cefalorraquidiano é aproximadamente igual à concentração do fármaco livre no plasma. A carbamazepina é metabolizada principalmente no fígado pelo sistema do citocromo P450. O metabólito primário, 10,11-epóxido, é formado com a participação da isoenzima CYP3A4. Possui aproximadamente a mesma atividade do fármaco primário e sua concentração é de aproximadamente 50% da concentração da carbamazepina. Com a administração simultânea de ácido valproico e carbamazepina, o 10,11-epóxido se acumula. Como muitos anticonvulsivantes, a carbamazepina é um indutor de enzimas microssomais hepáticas. A indução da isoenzima CYP3A4 pode levar a uma série de interações medicamentosas clinicamente significativas. Como a carbamazepina acelera seu próprio metabolismo, após 3 a 5 semanas de tratamento, seu período de meia-eliminação diminui de 25 a 65 horas para 12 a 17 horas. Isso torna necessário o aumento gradual da dose para manter a concentração terapêutica do fármaco no sangue alcançada no início do tratamento. A intensidade do metabolismo da carbamazepina retorna rapidamente ao normal se o fármaco for interrompido. Após 7 dias de "férias", a autoindução diminui em mais de 65%. Portanto, se o paciente interrompeu o uso do fármaco por conta própria, ao retomar o tratamento, deve-se prescrever uma dose menor do que a que tomava antes da interrupção do fármaco. A partir daí, é necessário um aumento gradual da dose à medida que a autoindução se desenvolve.

A eficácia da carbamazepina no transtorno bipolar foi comprovada em diversos estudos conduzidos em pequenos grupos de pacientes, onde foi comparada com a eficácia de placebo, preparações de lítio e neurolépticos. De acordo com esses estudos, a monoterapia com carbamazepina foi eficaz na mania aguda em 50% dos casos, enquanto o lítio foi eficaz em 56% dos casos e os neurolépticos em 61%. No entanto, as diferenças na eficácia dos medicamentos não foram estatisticamente significativas. O efeito da carbamazepina se manifesta tão rapidamente quanto o de um neuroléptico, mas um pouco mais rápido que o do lítio. Como outros medicamentos normotímicos, a carbamazepina é menos eficaz na depressão, com melhora observada em apenas 30-35% dos pacientes. A carbamazepina é especialmente eficaz no tratamento da mania bipolar com ciclos curtos. A presença de ciclos curtos, mania mista ou disfórica permite prever uma boa resposta à carbamazepina. A ausência de melhora com outro anticonvulsivante não significa que a carbamazepina também será ineficaz.

Os efeitos colaterais mais comuns da carbamazepina, devido ao seu efeito no sistema nervoso central, incluem tontura, sonolência, distúrbios de coordenação, confusão, dor de cabeça e fadiga. Com o aumento gradual da dose, a probabilidade de ocorrência é reduzida ao mínimo. O efeito tóxico da carbamazepina pode se manifestar como ataxia, tontura, visão dupla e sonolência. Com altas concentrações séricas de carbamazepina, podem ocorrer nistagmo, oftalmoplegia, sintomas cerebelares, comprometimento da consciência, convulsões e insuficiência respiratória. Náuseas, vômitos e distúrbios gastrointestinais, se ocorrerem, são mais frequentes no início do tratamento. Em alguns pacientes, o número de leucócitos diminui, mas geralmente não cai abaixo de 4.000. Às vezes, observa-se trombocitopenia. A supressão grave da hematopoiese é de natureza idiossincrática e ocorre em 1 em cada 10.000 a 125.000 pacientes. A carbamazepina pode causar erupções cutâneas – nessa situação, muitos médicos interrompem o uso do medicamento. Às vezes, ocorre hiponatremia durante o tratamento com carbamazepina, associada ao seu efeito antidiurético. A incidência de hiponatremia varia de 6% a 31%, sendo o risco de seu desenvolvimento maior em idosos.

A carbamazepina tem efeito teratogênico e, quando usada no primeiro trimestre da gravidez, aumenta o risco de defeitos do tubo neural, hipoplasia da lâmina ungueal, defeitos do crânio facial e atraso no desenvolvimento.

A carbamazepina interage com diversos outros medicamentos devido à sua capacidade de induzir o citocromo P450 (CYP3F4). Atenção especial deve ser dada ao fato de que a carbamazepina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos orais.

Antes de prescrever carbamazepina, o paciente deve ser examinado, incluindo um exame de sangue clínico (com determinação da contagem de plaquetas) e uma avaliação da função hepática. Em mulheres com função reprodutiva intacta, um teste de gravidez é necessário. O tratamento geralmente é iniciado com uma dose de 200-400 mg/dia, administrada em 2-3 doses. No entanto, às vezes o tratamento é iniciado com uma dose de ataque (saturante) de 20 mg/kg. Durante o período de titulação, a concentração sérica do fármaco deve ser medida a cada 12 horas. A concentração plasmática terapêutica é geralmente de 4 a 12 μg/ml (no entanto, esses valores são o resultado da extrapolação de dados obtidos em pacientes com epilepsia). A dose terapêutica de carbamazepina geralmente varia de 1000 a 2000 mg/dia. Como não há uma correspondência clara entre a resposta ao tratamento e a concentração sérica do fármaco, a dose deve ser selecionada com base no efeito obtido, e não na concentração sérica pretendida do fármaco. Devido à autoindução do metabolismo, pode ser necessário um aumento da dose (às vezes até o dobro) após 3 a 5 semanas. A carbamazepina está disponível em comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidos padrão de 200 mg e comprimidos de liberação prolongada de 100, 200 e 400 mg, bem como em suspensão com concentração de 100 mg/5 ml.

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Outros medicamentos para tratar o transtorno bipolar

A clozapina (Clozaril, Leponex, Azaleptin) e a olanzapina (Zyprexa) são antipsicóticos atípicos que demonstraram ser eficazes na mania aguda. No entanto, a necessidade de contagens semanais de leucócitos (devido ao risco de agranulocitose) e os potenciais efeitos colaterais limitam o uso da clozapina, sendo reservada para casos de TPB resistentes ao tratamento. Ao contrário da clozapina, a olanzapina não requer contagens sanguíneas semanais e apresenta um perfil de efeitos colaterais mais favorável. A monoterapia com olanzapina está sendo avaliada em ensaios clínicos controlados por placebo para mania aguda. A dose terapêutica de olanzapina para mania aguda é geralmente de 10 a 20 mg, podendo a dose total ser tomada em dose única ao deitar.

Lamotrigina (Lamictal) e gabapentina (Neurontin) são dois anticonvulsivantes de nova geração que podem ser eficazes no tratamento da mania, embora estudos controlados ainda não tenham sido realizados. O tratamento com esses medicamentos não requer monitoramento de suas concentrações séricas. A gabapentina tem sido usada para tratar epilepsia desde 1993. Embora seja estruturalmente semelhante ao ácido γ-aminobutírico, seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido. A gabapentina tem uma biodisponibilidade aproximada de 60%, embora diminua em doses mais altas. Apenas uma pequena porção do fármaco se liga às proteínas plasmáticas (< 3%). A meia-vida é de 5 a 7 horas. A gabapentina é excretada inalterada na urina. Os efeitos colaterais mais comuns da gabapentina incluem sonolência, tontura, instabilidade, nistagmo, tremor e visão dupla. A dose inicial de gabapentina é de 300 mg/dia, sendo então aumentada em 300 mg a cada 3 a 5 dias. A dose terapêutica para o tratamento de BPAR é geralmente de 900-3200 mg/dia. A gabapentina não parece interagir com ácido valproico ou carbamazepina.

A ulamotrigina, usada no tratamento da epilepsia desde 1994, também demonstrou atividade normotímica. Assim como a gabapentina, a lamotrigina apresenta um espectro favorável de efeitos colaterais, mas, atualmente, não há dados suficientes sobre sua eficácia no transtorno bipolar. A lamotrigina atua inibindo os canais de sódio voltagem-dependentes. Além disso, é um antagonista fraco dos receptores 5-HT3. A biodisponibilidade da lamotrigina é de 98% e não depende da ingestão de alimentos. As concentrações séricas atingem o máximo de 1,4 a 4,8 horas após a administração oral. Os efeitos colaterais mais comuns da lamotrigina são tontura, dor de cabeça, visão dupla, instabilidade e náusea. Vômitos, distúrbios de acomodação, sonolência e erupção cutânea também são possíveis. O aparecimento de erupção cutânea requer atenção especial, pois pode ser um prenúncio do desenvolvimento da síndrome de Stevens-Johnson e, menos comumente, de necrólise epidérmica tóxica, que pode ser fatal.

A lamotrigina pode interagir com o ácido valpróico e a carbamazepina. Na motonoterapia, a dose inicial de lamotrigina é de 25 a 50 mg/dia, sendo posteriormente aumentada em 25 a 50 mg a cada 1 a 2 semanas. A dose terapêutica, determinada pelo efeito clínico, varia de 100 a 400 mg/dia. Doses superiores a 50 mg/dia são prescritas em doses múltiplas. Quando combinada com ácido valpróico, a dose inicial de lamotrigina deve ser menor - 12,5 mg/dia, e então aumentada gradualmente. Como o ácido valpróico retarda o metabolismo da lamotrigina, um aumento rápido na dose de lamotrigina, neste caso, causa mais frequentemente erupções cutâneas. Mas com o uso simultâneo de carbamazepina, que acelera o metabolismo da lamotrigina, a dose desta, ao contrário, deve ser aumentada mais rapidamente.

Antagonistas do cálcio também são usados no tratamento do transtorno bipolar, embora seu papel não esteja completamente esclarecido. A maior experiência foi adquirida com o verapamil. Nimodipina pode ser útil em pacientes com ciclos ultracurtos.

O clonazepam (Antelepsina) é um benzodiazepínico de alta potência usado na mania aguda tanto como monoterapia quanto como adjuvante (no início do tratamento). Em estudos controlados, o clonazepam foi mais eficaz que o placebo e o lítio, comparável ao haloperidol, mas inferior ao lorazepam. No entanto, o número total de pacientes incluídos nesses estudos foi extremamente pequeno. Com um amplo arsenal de agentes normotímicos, os médicos hoje usam benzodiazepínicos com mais frequência para potencializar o efeito de outros medicamentos antimaníacos do que como monoterapia.

Depressão no Transtorno Bipolar

O tratamento da depressão no transtorno afetivo bipolar não foi tão estudado quanto o tratamento da mania, apesar de episódios depressivos e mistos frequentemente levarem a um desajustamento significativo do paciente. Além disso, a eficácia do tratamento da depressão no transtorno afetivo bipolar é bastante difícil de avaliar devido às frequentes remissões espontâneas, à transição frequente para a mania e à administração simultânea de vários medicamentos, o que atualmente é a regra e não a exceção. A abordagem para o tratamento da depressão em um paciente com TPB depende de sua gravidade e da terapia recebida no momento em que a fase depressiva se desenvolve. Primeiramente, é necessário retomar o uso do medicamento normotímico ou aumentar sua dose até o limite superior da faixa terapêutica (se bem tolerado).

Caso ocorra um episódio depressivo durante o uso de lítio, é necessário medir os níveis plasmáticos do medicamento e examinar a função tireoidiana para descartar hipotireoidismo, que pode ser causado pelo lítio. A prescrição de lítio como antidepressivo para transtorno afetivo bipolar é bem-sucedida em cerca de 30% dos casos — o ácido valproico e a carbamazepina causam melhora em aproximadamente a mesma porcentagem de pacientes. Os antidepressivos também são eficazes na fase depressiva da RBA. Em estudos duplo-cegos controlados por placebo, os antidepressivos causaram melhora em 48% a 86% dos pacientes. Imipramina, desipramina, moclobemida, bupropiona, tranilcipromina e fluoxetina reduziram efetivamente as manifestações de depressão em pacientes com RBA.

No entanto, o uso de antidepressivos no transtorno bipolar demonstrou limitar a possibilidade de indução de mania. Uma revisão retrospectiva dos resultados de ensaios clínicos mostrou que a transição da fase depressiva para a fase maníaca ocorreu em 3,7% dos pacientes em uso de sertralina ou paroxetina, 4,2% dos pacientes em uso de placebo e 11,2% dos pacientes em uso de ADTs. Em estudos de registro de ISRSs no tratamento de depressão maior, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno do pânico, a indução de mania foi observada em 1% dos casos.

Em alguns pacientes, os antidepressivos encurtam os ciclos do transtorno bipolar. Wihr (1988) avaliou o efeito dos antidepressivos em 51 pacientes com ciclos curtos e 19 pacientes com ciclos longos, a grande maioria dos quais eram mulheres. Em 73% dos pacientes com ciclos curtos, o primeiro episódio de hipomania ou mania ocorreu durante o tratamento com antidepressivos, enquanto em pacientes com ciclos longos tal relação foi observada em apenas 26% dos casos. Em cerca de metade (51%) dos pacientes com ciclos curtos, os ciclos aceleram durante o tratamento com antidepressivos e desaceleram após sua retirada. Os ADTs provocam com mais frequência uma transição para mania e são menos eficazes do que os ISRS ou os inibidores da MAO. Um recente estudo duplo-cego controlado demonstrou a eficácia da paroxetina, prescrita em um contexto de níveis subótimos de lítio, na depressão em pacientes com TPB. Ao mesmo tempo, em pacientes com níveis plasmáticos ótimos de lítio, a adição de parkosetina não levou a um aumento no efeito antidepressivo.

Assim, o uso de antidepressivos para o tratamento da depressão no transtorno afetivo bipolar está associado ao risco de desenvolvimento de mania ou hipomania, bem como à possível aceleração da mudança de ciclos. Nesse sentido, em primeiro lugar, quando a depressão se desenvolve no transtorno afetivo bipolar, é necessário otimizar a terapia com agentes normotímicos e também avaliar a função tireoidiana. Se essas medidas não forem bem-sucedidas, antidepressivos ou ECT podem ser usados. ISRSs e bupropiona são menos propensos a causar mania ou hipomania do que inibidores da MAO e ADTs. Manter gráficos especiais que mostrem a dinâmica dos ciclos e a eficácia das medidas terapêuticas permite um tratamento mais eficaz dessa doença, que acompanha a maioria dos pacientes por toda a vida.

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Algoritmos para o tratamento da mania aguda

A eficácia do tratamento da mania aguda depende do diagnóstico correto do transtorno afetivo bipolar (que é especialmente difícil na mania em estágio III), da dinâmica dos ciclos (ciclos curtos ou longos) e do tipo de mania (clássica ou mista). A escolha correta do tratamento exige que todos esses fatores sejam levados em consideração.

O sucesso do tratamento melhora significativamente a qualidade de vida de um paciente com depressão grave ou transtorno bipolar. Este capítulo se concentrou nos tratamentos medicamentosos para essas condições, mas, para a maioria dos pacientes, uma combinação de terapia medicamentosa e psicoterapia é ideal. Por exemplo, a psicoterapia pode ter como objetivo normalizar os relacionamentos do paciente com outras pessoas e criar um clima para a adesão estrita às prescrições médicas.

Embora os médicos atualmente disponham de um grande número de meios eficazes para tratar transtornos afetivos, o método psicofarmacológico de tratamento surgiu em seu arsenal há relativamente pouco tempo. Por milhares de anos, a empatia pelo paciente, a comunicação com ele e o cuidado foram as principais ferramentas nas mãos do médico. E hoje, embora a farmacoterapia possa salvar a vida de um paciente com transtorno afetivo, ela é apenas um componente do sistema geral de tratamento.

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