Terapia fotodinâmica para o cancro

Nos últimos anos, no tratamento de doenças oncológicas, tem-se dado cada vez mais atenção ao desenvolvimento de métodos como a terapia fotodinâmica do câncer. A essência do método reside na acumulação seletiva de um fotossensibilizador após administração intravenosa ou local, seguida da irradiação do tumor com uma fonte de luz laser ou não laser com comprimento de onda correspondente ao espectro de absorção do sensibilizador. Na presença de oxigênio dissolvido nos tecidos, ocorre uma reação fotoquímica com a geração de oxigênio singlete, que danifica as membranas e organelas das células tumorais, causando sua morte.

A terapia fotodinâmica do câncer, além do efeito fototóxico direto sobre as células tumorais, também interrompe o suprimento sanguíneo para o tecido tumoral devido a danos ao endotélio dos vasos sanguíneos na área de exposição à luz, reações de citocinas causadas pela estimulação da produção do fator de necrose tumoral, ativação de macrófagos, leucócitos e linfócitos.

A terapia fotodinâmica do câncer tem uma vantagem sobre os métodos tradicionais de tratamento devido à destruição seletiva de tumores malignos, à possibilidade de conduzir múltiplos cursos de tratamento, à ausência de reações tóxicas, efeitos imunossupressores, complicações locais e sistêmicas e à possibilidade de conduzir o tratamento em regime ambulatorial.

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Como é realizada a terapia fotodinâmica para câncer?

A terapia fotodinâmica do câncer é realizada com o uso de sensibilizadores que, além de alta eficiência, também apresentam outras características: faixa espectral adequada e alto coeficiente de absorção do sensibilizador, propriedades fluorescentes, fotoestabilidade aos efeitos da radiação utilizada para realizar um método de tratamento como a terapia fotodinâmica do câncer.

A escolha da faixa espectral está relacionada à profundidade do impacto terapêutico na neoplasia. A maior profundidade de impacto pode ser proporcionada por sensibilizadores com comprimento de onda de máximo espectral superior a 770 nm. As propriedades fluorescentes do sensibilizador desempenham um papel importante no desenvolvimento de táticas de tratamento, na avaliação da biodistribuição do fármaco e no monitoramento dos resultados.

Os principais requisitos para fotossensibilizadores podem ser formulados da seguinte forma:

• alta seletividade para células cancerígenas e fraca retenção em tecidos normais;
• baixa toxicidade e fácil eliminação do corpo;
• acúmulo fraco na pele;
• estabilidade durante o armazenamento e administração no corpo;
• boa luminescência para diagnósticos tumorais confiáveis;
• alto rendimento quântico do estado tripleto com uma energia de pelo menos 94 kJ/mol;
• máximo de absorção intensa na região de 660 - 900 nm.

Os fotossensibilizadores de primeira geração pertencentes à classe das hematoporfirinas (photofrin-1, photofrin-2, photohem, etc.) são os medicamentos mais comuns para TFD em oncologia. Na prática médica, derivados da hematoporfirina, chamados photofrin nos EUA e Canadá, photosan na Alemanha, NrD na China e photohem na Rússia, são amplamente utilizados em todo o mundo.

A terapia fotodinâmica do câncer é eficaz com o uso desses fármacos nas seguintes formas nosológicas: neoplasia maligna obstrutiva do esôfago, tumores da bexiga, estágios iniciais de tumor pulmonar, esôfago de Barrett. Resultados satisfatórios foram relatados no tratamento de estágios iniciais de neoplasias malignas da região da cabeça e pescoço, em particular, laringe, cavidades oral e nasal e nasofaringe. No entanto, o Photofrin também apresenta uma série de desvantagens: conversão ineficaz da energia luminosa em produtos citotóxicos; seletividade insuficiente de acumulação em tumores; a luz com o comprimento de onda necessário não penetra muito profundamente nos tecidos (máximo 1 cm); geralmente é observada fotossensibilização cutânea, que pode durar várias semanas.

Na Rússia, foi desenvolvido o primeiro sensibilizador doméstico, o Photohem, que passou por testes clínicos entre 1992 e 1995 e foi aprovado para uso médico em 1996.

Tentativas de contornar os problemas que surgiram com o uso do Photofrin levaram ao desenvolvimento e estudo de fotossensibilizadores de segunda e terceira geração.

Um dos representantes da segunda geração de fotossensibilizadores são as ftalocianinas – porfirinas sintéticas com banda de absorção na faixa de 670 a 700 nm. Elas podem formar compostos quelatados com diversos metais, principalmente alumínio e zinco, e esses metais diamagnéticos aumentam a fototoxicidade.

Devido ao alto coeficiente de extinção no espectro vermelho, as ftalocianinas parecem ser fotossensibilizadores altamente promissores, mas desvantagens significativas em seu uso são um longo período de fototoxicidade da pele (até 6 a 9 meses), a necessidade de aderir rigorosamente ao regime de luz, a presença de certa toxicidade, bem como complicações de longo prazo após o tratamento.

Em 1994, iniciaram-se os ensaios clínicos com o medicamento photosens-alumínio-sulfoftalocianina, desenvolvido por uma equipe de autores liderada pelo Membro Correspondente da Academia Russa de Ciências (RAS), G.N. Vorozhtsov. Este foi o primeiro uso de ftalocianinas em tratamentos como a terapia fotodinâmica contra o câncer.

Representantes da segunda geração de sensibilizadores também são as clorinas e os sensibilizadores semelhantes à clorina. Estruturalmente, a clorina é uma porfirina, mas possui uma ligação dupla a menos. Isso leva a uma absorção significativamente maior em comprimentos de onda mais deslocados para o espectro vermelho em comparação com as porfirinas, o que, em certa medida, aumenta a profundidade de penetração da luz no tecido.

A terapia fotodinâmica do câncer é realizada com diversas clorinas. Seus derivados incluem um novo sensibilizador, o fóton. Ele contém um complexo de sais trissódicos de clorina E-6 e seus derivados com polivinilpirrolidona medicinal de baixo peso molecular. O fóton acumula-se seletivamente em tumores malignos e, quando exposto localmente à luz monocromática com comprimento de onda de 666 a 670 nm, proporciona um efeito fotossensibilizante, causando danos ao tecido tumoral.

O Photolon também é uma ferramenta de diagnóstico altamente informativa para pesquisa de espectrofluorescência.

A bacterioclorofilida serina é um sensibilizador de terceira geração, um dos poucos sensibilizadores solúveis em água conhecidos com comprimento de onda operacional superior a 770 nm. A bacterioclorofilida serina fornece um rendimento quântico suficientemente alto de oxigênio singlete e possui um rendimento quântico aceitável de fluorescência na faixa do infravermelho próximo. Utilizando esta substância, o tratamento fotodinâmico bem-sucedido de melanoma e algumas outras neoplasias foi realizado em animais experimentais.

Quais são as complicações da terapia fotodinâmica para câncer?

A terapia fotodinâmica do câncer é frequentemente complicada por fotodermatoses. Seu desenvolvimento é causado pelo acúmulo do fotossensibilizador (além do tumor) na pele, o que leva a uma reação patológica sob a influência da luz natural. Portanto, os pacientes após a terapia fotodinâmica devem aderir ao regime de luz (óculos de proteção, roupas que protejam as partes expostas do corpo). A duração do regime de luz depende do tipo de fotossensibilizador. Ao utilizar um fotossensibilizador de primeira geração (derivados de hematoporfirina), esse período pode ser de até um mês; ao utilizar um fotossensibilizador de segunda geração à base de ftalocianinas, até seis meses; e à base de cloro, até vários dias.

Além da pele e das mucosas, o sensibilizador pode acumular-se em órgãos com alta atividade metabólica, em particular nos rins e no fígado, com comprometimento da capacidade funcional desses órgãos. Esse problema pode ser resolvido com a aplicação local (intratecidual) do sensibilizador no tecido tumoral. Isso elimina o acúmulo do fármaco em órgãos com alta atividade metabólica, permite aumentar a concentração do fotossensibilizador e dispensa os pacientes da necessidade de manter um regime de luz. A administração local do fotossensibilizador reduz o consumo do fármaco e o custo do tratamento.

Perspectivas de aplicação

Atualmente, a terapia fotodinâmica do câncer é amplamente utilizada na prática oncológica. Há relatos na literatura científica de casos em que a terapia fotodinâmica do câncer foi utilizada para a doença de Barrett e outros processos pré-cancerosos da mucosa gastrointestinal. De acordo com os estudos endoscópicos, nenhuma alteração residual na mucosa e nos tecidos subjacentes foi observada em todos os pacientes com displasia epitelial da mucosa esofágica e doença de Barrett após TFD. A ablação completa do tumor foi observada em todos os pacientes que receberam TFD, com crescimento tumoral limitado à mucosa gástrica. Ao mesmo tempo, o tratamento eficaz de tumores superficiais por TFD permitiu otimizar a tecnologia a laser para o tratamento paliativo de processos obstrutivos no esôfago, trato biliar e patologia colorretal, bem como a subsequente instalação de stents nessa categoria de pacientes.

A literatura científica descreve resultados positivos após a terapia fotodinâmica (TFD) com o novo fotossensibilizador fotoditazina. Em tumores pulmonares, a terapia fotodinâmica pode se tornar o método de escolha em casos de lesão bilateral da árvore brônquica, quando a cirurgia no pulmão oposto é impossível. Estudos estão sendo conduzidos sobre o uso da TFD em neoplasias malignas da pele, tecidos moles, trato gastrointestinal, metástases de neoplasias malignas da glândula mamária, etc. Resultados encorajadores foram obtidos com o uso intraoperatório da TFD em neoplasias da cavidade abdominal.

Como um aumento na apoptose de células transformadas foi encontrado durante a TFD em combinação com hipertermia, hiperglicemia, bioterapia ou quimioterapia, um uso mais amplo dessas abordagens combinadas em oncologia clínica parece justificado.

A terapia fotodinâmica do câncer pode ser o método de escolha no tratamento de pacientes com patologia concomitante grave, irressecabilidade funcional de tumores com múltiplas lesões, ineficácia do tratamento com métodos tradicionais e intervenções paliativas.

O aprimoramento da tecnologia médica a laser por meio do desenvolvimento de novos fotossensibilizadores e meios de transporte de fluxos de luz e a otimização dos métodos melhorarão os resultados da TFD de tumores de diversas localizações.