Plasmaférese e técnicas de troca de plasma

A troca plasmática terapêutica e a plasmaférese são métodos eficazes de desintoxicação extracorpórea e métodos reconhecidos de tratamento de doenças relacionadas a toxinas.

A plasmaférese é um procedimento de uma etapa em que o plasma é filtrado através de um filtro altamente poroso ou centrifugado para remover substâncias de alto peso molecular ou moléculas ligadas a proteínas. O filtrado plasmático é, por sua vez, substituído por albumina (20% do volume) e plasma fresco congelado (80% do volume).

A plasmaférese é um procedimento de duas etapas no qual o plasma filtrado é processado posteriormente por meio de uma técnica de adsorção e, em seguida, retorna à corrente sanguínea do paciente. A plasmaférese terapêutica e a plasmaférese são recomendadas para a filtração de substâncias com peso molecular > 15.000 Daltons. Essas substâncias são mais difíceis de remover usando métodos tradicionais de TRS: hemodiálise ou hemofiltração. Exemplos dessas substâncias são imunocomplexos (peso molecular > 300 kD); imunoglobulinas (p. ex., IgG com peso molecular de 160 kD); crioglobulinas; endotoxinas (peso molecular de 100 a 2.400 x 103 Daltons) e lipoproteínas (peso molecular de 1,3 x 106 Daltons).

A quantidade de plasmaférese planejada é calculada com base no volume esperado de plasma circulante do paciente: [volume de plasma circulante = (0,065 x peso corporal em kg) x (1 - hematócrito em vol.%)]. Recomenda-se a troca de pelo menos um volume de plasma circulante por procedimento, com a substituição obrigatória do filtrado por plasma fresco congelado do doador.

A terapia de troca de plasma é indicada para hemólise pós-transfusão ou pós-perfusão, síndrome pós-isquêmica (mioglobinemia) e crises de rejeição com altos títulos de anticorpos no período pós-transplante. Além disso, é aplicável na terapia intensiva complexa de sepse grave e insuficiência hepática. Essa técnica pode reduzir efetivamente a concentração de uma ampla gama de mediadores pró-inflamatórios no plasma de pacientes com síndrome da resposta inflamatória sistêmica e melhorar significativamente os parâmetros hemodinâmicos na ausência de quaisquer alterações na pré e pós-carga. Apesar dos aspectos positivos da terapia de troca de plasma, essa técnica não leva a uma redução significativa da mortalidade em pacientes com sepse.

O uso de plasmaférese de alto volume na insuficiência hepática não afeta as taxas de mortalidade dos pacientes, mas estabiliza os parâmetros da circulação sanguínea e reduz a pressão intracraniana. A plasmaférese terapêutica é capaz de remover substâncias macromoleculares ligadas à albumina, como endotoxinas, benzodiazepínicos, indóis, fenóis, bilirrubina, aminoácidos aromáticos, ácidos biliares, etc. No entanto, a plasmaférese de alto volume não é isenta de efeitos colaterais, que incluem principalmente o desenvolvimento de reações anafiláticas e o risco de infecção potencial do paciente através do plasma do doador. Além disso, as sérias desvantagens da técnica incluem a não seletividade e a capacidade de remover substâncias com apenas um pequeno volume de distribuição no corpo.

O tratamento geralmente inclui de 1 a 4 procedimentos. As sessões são realizadas diariamente ou a cada 1 a 2 dias. Durante a plasmaférese, 700 a 2.500 ml de plasma são geralmente repostos em um procedimento. Uma solução de albumina a 5 ou 10%, bem como PFC e coloides, são usados como solução de reposição. O PFC é considerado o melhor meio de reposição, pois retém completamente suas propriedades terapêuticas após o descongelamento. A administração intravenosa de soluções especiais começa antes da plasmaférese e continua durante o procedimento. Após a conclusão da plasmaférese, o volume de soluções administradas não deve ser inferior ao volume de plasma removido e, em termos da quantidade de proteínas administradas, deve excedê-lo em pelo menos 10 g, o que corresponde a aproximadamente 200 ml de plasma.

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Mecanismo de ação

A remoção de plasma contendo uma ampla gama de metabólitos tóxicos do corpo do paciente tem um efeito benéfico sobre o funcionamento de todos os órgãos e sistemas vitais. O efeito desintoxicante depende do volume de plasma reposto. A plasmaférese atinge a maior eliminação de substâncias concentradas principalmente no leito vascular, ou seja, aquelas cujas propriedades físico-químicas são fracas ou não permitem que penetrem no setor intracelular. Isso é característico principalmente de metabólitos de grandes moléculas, como mioglobina e proteínas, e também da maioria das moléculas de peso médio, especialmente polipeptídeos.

Efeito esperado da plasmaférese

A remoção de uma ampla gama de substâncias tóxicas do sangue, principalmente as de alto peso molecular, é um meio eficaz de prevenir e tratar a insuficiência renal aguda e a doença de Moody's Molecular Disease (MOF). Metabólitos tóxicos de baixo peso molecular são distribuídos uniformemente nos setores extracelular (vascular e intersticial) e celular, de modo que uma diminuição em sua concentração no sangue é insignificante. A desintoxicação do corpo e a administração intravenosa de soluções proteicas terapêuticas estabilizam a homeostase, normalizam a função de transporte do sangue e seu estado agregado, melhoram a microcirculação intraorgânica e o metabolismo intracelular. A remoção de substâncias fibrinoliticamente ativas do corpo com plasma e a administração intravenosa de PFC são consideradas meios eficazes de combater o sangramento fibrinolítico.

Devido às características mencionadas, a plasmaférese é utilizada principalmente na fase somatogênica da intoxicação aguda para o tratamento da endotoxicose. Na fase toxicogênica, a plasmaférese não é adequada como método universal de desintoxicação (como a HD ou a hemossorção [HS]), visto que muitos exotóxicos são adsorvidos pelas células sanguíneas e, portanto, permanecem no corpo do paciente após a plasmaférese.

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Terapia baseada em sorventes

Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente no uso de sorventes no tratamento extracorpóreo de insuficiência hepatorrenal grave e sepse. Uma vez que muitas toxinas que se acumulam em órgãos e tecidos nessas condições patológicas (por exemplo, ácidos biliares, bilirrubina, aminoácidos aromáticos, ácidos graxos), embora sejam substâncias com peso molecular médio, têm propriedades hidrofóbicas e circulam no sangue como um complexo com a albumina. Esses produtos metabólicos ligados a proteínas são a causa do desenvolvimento e manutenção da disfunção orgânica observada na insuficiência hepática. O uso de métodos tradicionais de terapia de diálise não permite a remoção de toxinas ligadas a proteínas do plasma, uma vez que esses métodos fornecem controle apenas de moléculas solúveis em água, e o uso de métodos de sorção, especialmente em combinação com métodos de RRT, é inteiramente justificado para a remoção de complexos hidrofóbicos ligados à albumina, bem como substâncias solúveis em água.

Os sorventes são divididos em dois grandes grupos: específicos e não específicos. Os sorventes do primeiro grupo utilizam ligantes ou anticorpos especialmente selecionados que proporcionam alta especificidade ao alvo. A adsorção não específica baseia-se no uso de carvão vegetal e resinas de troca iônica, que possuem a capacidade de se ligar a toxinas e propriedades hidrofílicas. Essas substâncias são caracterizadas por alta capacidade de adsorção (> 500 m²/g) e sua produção é mais barata. Embora inicialmente o uso clínico de sorventes tenha sido dificultado pela ocorrência frequente de leucopenia e trombocitopenia, melhorias recentes no design e o surgimento de revestimentos biocompatíveis reacenderam o interesse por essa técnica auxiliar de purificação do sangue.

O surgimento de novas moléculas capazes de fixar mediadores da sepse à sua superfície levou ao desenvolvimento de técnicas extracorpóreas baseadas no princípio da filtração e adsorção combinadas de plasma. Para tanto, utiliza-se um filtro de plasma, que, em seguida, passa por um cartucho com resina sintética, que possui propriedades de adsorção aumentadas, antes de retornar à corrente sanguínea. Estudos experimentais demonstraram a possibilidade de reduzir significativamente a concentração de mediadores inflamatórios utilizando essa técnica, aumentando o efeito imunomodulador e a taxa de sobrevivência. O uso da técnica na clínica ainda é muito limitado, mas os resultados preliminares da pesquisa são bastante encorajadores.

Outra tecnologia baseada em sorventes é a hemolipodiálise, que utiliza uma solução de diálise saturada com lipossomas e composta por uma camada dupla de fosfolipídios com estrutura esférica e inclusões de moléculas de vitamina E. A solução que lava os lipossomas contém vitamina C e eletrólitos. Este método é usado experimentalmente para remover toxinas lipossolúveis, hidrofóbicas e ligadas à albumina diagnosticadas em sepse.

O uso de sorventes específicos destina-se a métodos de tratamento específicos. As resinas revestidas com polimixina-B podem ligar-se eficazmente aos lipopolissacarídeos – mediadores do processo séptico. O uso de resinas reduz significativamente o conteúdo de lipopolissacarídeos no plasma, melhora a hemodinâmica e também afeta a redução da mortalidade. Para este método, o momento do início da terapia desempenha um papel significativo. Como é impossível determinar o início da síndrome séptica antes do aparecimento dos sintomas clínicos, o "fator tempo" afeta significativamente os resultados do tratamento.

Em 2006, K. Ronco e seus colegas propuseram um novo método combinado – filtração plasmática + adsorção + diálise – que, segundo os autores, pode ser de grande importância prática na terapia complexa da síndrome de falência múltipla de órgãos e sepse. O método baseia-se na combinação de todos os mecanismos físicos de purificação sanguínea extracorpórea: convecção, adsorção e difusão. A eficácia desse método combinado é significativamente aumentada pela eliminação de toxinas hidrofóbicas e hidrofílicas ligadas à albumina diretamente do plasma, devido a processos sequenciais no circuito extracorpóreo, e não do sangue total.

Tratamento da insuficiência hepática

A evidência do envolvimento de metabólitos ligados à albumina na patogênese da falência múltipla de órgãos em pacientes com doença hepática e a necessidade de uma técnica de tratamento segura e biocompatível levaram ao desenvolvimento do conceito de diálise de albumina - sistema de recirculação adsorvente molecular (terapia MARS). O objetivo do método é a remoção eficaz de toxinas hidrofóbicas ligadas à albumina e de substâncias hidrossolúveis.

O sistema MARS é um método que combina a eficácia de um sorvente usado para eliminar moléculas ligadas à albumina e membranas de diálise modernas biocompatíveis. As moléculas ligadas a proteínas são removidas seletivamente usando a albumina como um transportador específico de toxinas no sangue humano. Assim, a diálise com albumina é um sistema extracorpóreo para substituir a função de desintoxicação do fígado, baseado no conceito de diálise usando uma membrana específica e albumina como dialisante. A proteína atua como um sorvente molecular que é continuamente restaurado pela recirculação no circuito extracorpóreo. Devido ao efeito "atrativo" da albumina, o sistema atinge um alto nível de eliminação de substâncias ligadas à albumina, como ácidos biliares e bilirrubina, que não são removidas durante a hemofiltração. A membrana filtrante usada no processo de diálise com albumina, devido às suas características físico-químicas (capacidade de interagir com domínios ligados a lipofílicos), permite a liberação de complexos de ligantes de albumina presentes no sangue. A membrana em si é impermeável à albumina e a outras proteínas valiosas, como hormônios, fatores de coagulação sanguínea e antitrombina III. Duas colunas com carvão ativado e resina de troca aniônica como sorventes e um dialisador permitem a remoção de produtos metabólicos ligados a proteínas e solúveis em água, tornando o sistema adequado para uso em pacientes com síndrome hepatorrenal.

A perfusão sanguínea através do filtro MARS é fornecida pela bomba peristáltica do aparelho renal artificial. O dialisato de albumina saturado com substâncias hidrossolúveis ligadas a proteínas e de baixo peso molecular é direcionado no filtro MARS para um dialisador de baixa permeabilidade, onde as substâncias hidrossolúveis são removidas usando um dialisato de bicarbonato. A ultrafiltração e a correção do equilíbrio ácido-base e eletrolítico do plasma do paciente podem ser realizadas através deste elemento. Em seguida, o dialisato de albumina é purificado das moléculas ligadas a proteínas passando por colunas com carvão ativado e resina de troca aniônica, após o que a solução de albumina regenerada entra novamente no filtro MARS. O fluxo no circuito de albumina é fornecido pela bomba peristáltica do monitor MARS. O acesso venoso é necessário para a perfusão sanguínea. A duração do tratamento depende do peso corporal do paciente, do tamanho da membrana MARS utilizada (adulto ou criança) e das indicações para a terapia. Em média, sua duração não excede 6 a 8 horas.

Durante a terapia MARS, alterações clínicas significativas são observadas na maioria dos pacientes com insuficiência hepática crônica fulminante e descompensada. Em primeiro lugar, isso se refere à reversão da encefalopatia hepática, à estabilização da hemodinâmica sistêmica e à melhora da função hepática e renal. Observa-se também uma diminuição da intensidade do prurido cutâneo na cirrose biliar primária. De acordo com pesquisas, as funções sintéticas do fígado melhoram após o uso de diálise com albumina.

Os primeiros resultados sobre o uso da diálise com albumina indicam a possibilidade de seu uso em pacientes (incluindo crianças) com insuficiência hepática. Pode-se presumir que estudos comparativos sobre a eficácia da terapia MARS e da nova tecnologia Prometheus, recentemente lançada no mercado de equipamentos médicos e baseada no princípio do fracionamento do plasma utilizando uma membrana altamente permeável às moléculas de albumina, seguida da perfusão do filtrado por resinas de troca, podem ser extremamente interessantes. Publicações sobre os primeiros resultados do uso da tecnologia Prometheus no tratamento da insuficiência hepática demonstram uma atratividade bastante alta do método.

Aspectos técnicos da desintoxicação

Acesso vascular para terapia de substituição renal contínua

O sucesso de qualquer tecnologia de purificação sanguínea extracorpórea e, acima de tudo, RRT contínua depende em grande parte do acesso vascular adequado. Ao realizar hemofiltração arteriovenosa contínua, cateteres do maior diâmetro são usados para cateterização de artérias e veias para garantir um gradiente suficiente que facilite o movimento do sangue através do circuito extracorpóreo. O problema do acesso vascular é mais agudo quando é necessário realizar o procedimento em recém-nascidos e crianças do primeiro ano de vida devido ao pequeno calibre da artéria e da veia. Em crianças com peso de até 5 kg, a cateterização das artérias e veias femorais ou umbilicais é realizada usando sondas de lúmen único de 3,5 a 5 Fr. O uso de cateteres venosos de duplo lúmen facilitou o acesso vascular em pacientes em unidades de terapia intensiva durante procedimentos venovenosos intermitentes e contínuos. No entanto, ao utilizar cateteres de duplo lúmen, é provável que ocorra recirculação sanguínea, a qual, se exceder 20% do volume de fluxo sanguíneo no circuito extracorpóreo, pode levar a hemoconcentração significativa, aumento da viscosidade sanguínea, trombose do filtro e purificação sanguínea inadequada. Dada a tendência de aumento da recirculação sanguínea com o aumento da taxa de fluxo sanguíneo, as unidades de terapia intensiva não recomendam a realização do procedimento com uma taxa de fluxo sanguíneo superior a 180-200 ml/min.

Configuração de hemofiltros para terapia de substituição renal contínua

Para reduzir as perdas por gradiente arteriovenoso durante a hemofiltração arteriovenosa contínua, utilizam-se filtros curtos, de pequeno tamanho e com grande área seccional. Para evitar distúrbios hemodinâmicos, especialmente no início do procedimento, é necessário considerar rigorosamente o volume do enchimento primário do hemofiltro. Em recém-nascidos e crianças com baixo peso corporal, geralmente são utilizados filtros com volume primário de 3,7 ml a 15 ml, com área efetiva da membrana não superior a 0,042-0,08 m².

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Hemofiltros com membranas altamente permeáveis

Para aumentar a depuração de moléculas "médias" durante procedimentos de desintoxicação extracorpórea em pacientes com falência múltipla de órgãos e sepse, são utilizados hemofiltros com membranas altamente permeáveis (até 100 kDa). Os resultados dos primeiros estudos experimentais e clínicos indicam um aumento significativo na eliminação de mediadores inflamatórios, e as depurações dessas substâncias com o uso de membranas altamente permeáveis são semelhantes em relação aos princípios de convecção e difusão da transferência de massa. Um estudo prospectivo randomizado comparando a eficácia do uso de membranas hemofiltro altamente permeáveis e padrão em pacientes com insuficiência renal aguda e sepse não demonstrou diminuição na concentração de albumina 48 horas após o início do procedimento em ambos os grupos de pacientes. Uma depuração significativamente melhor de IL-6 e IL-1 também foi observada ao final do primeiro dia no grupo de pacientes tratados com filtros altamente porosos.

Para tirar conclusões finais sobre a conveniência do uso de hemofiltração com filtros de alta permeabilidade, é necessário avaliar de forma abrangente os resultados de ensaios clínicos e os primeiros estudos prospectivos randomizados que estão sendo conduzidos atualmente em clínicas líderes na Europa Ocidental.

Soluções para terapia de substituição renal contínua

A tecnologia de RRT contínua exige o uso obrigatório de soluções eletrolíticas balanceadas de reposição para compensar total ou parcialmente o volume do ultrafiltrado removido. Além disso, ao realizar hemodiálise e hemodiafiltração contínuas, é necessário o uso de soluções dialisantes. Atualmente, soluções de bicarbonato bicomponentes são utilizadas para reposição, levando em consideração possíveis distúrbios hemodinâmicos e metabólicos ao usar tampões de acetato ou lactato. Para atingir objetivos metabólicos específicos (correção de acidose ou desequilíbrio eletrolítico), a composição das soluções de reposição varia significativamente. No entanto, soluções contendo bicarbonato de fabricação industrial ainda não são amplamente utilizadas em nosso país e, com certas regras e precauções, soluções monocomponentes de reposição de lactato e diálise podem ser usadas com sucesso.

Anticoagulação

Qualquer método de purificação sanguínea extracorpórea requer o uso de terapia anticoagulante para prevenir a formação de trombos no circuito. A anticoagulação inadequada leva inicialmente à diminuição da eficácia da terapia, o que está associado à diminuição da taxa de ultrafiltração e depuração de substâncias e, posteriormente, à trombose filtrante, levando à perda sanguínea indesejada, ao aumento do tempo de TRS e a um aumento significativo no custo do tratamento. Por outro lado, a terapia anticoagulante excessiva pode causar complicações graves, principalmente sangramento, cuja frequência chega a 25%.

Em condições clínicas, a heparina não fracionada é o anticoagulante mais amplamente utilizado. As vantagens do uso desse medicamento incluem a padronização do método, a facilidade de uso, o baixo custo relativo e a possibilidade de monitoramento adequado da dose do anticoagulante por meio dos testes disponíveis. Uma das vantagens importantes da heparina é a possibilidade de neutralização rápida de sua ação pelo sulfato de protamina. Apesar de a heparina continuar sendo o anticoagulante mais utilizado, seu uso está frequentemente associado a um alto risco de sangramento. Além disso, foi comprovada a ausência de uma relação direta entre a frequência de seu desenvolvimento e a quantidade absoluta do anticoagulante administrado. A frequência de complicações hemorrágicas é amplamente determinada pelo equilíbrio dos sistemas de coagulação e anticoagulação em pacientes de diferentes grupos, bem como pela variabilidade da meia-vida da heparina.

A capacidade de se ligar rapidamente à heparina e neutralizar sua atividade com sulfato de protamina constitui a base do método de anticoagulação regional. Durante o procedimento de TRS, a heparina é administrada antes do filtro para prevenir sua trombose, e a dose necessária de protamina é administrada após o filtro, com controle rigoroso da anticoagulação no circuito extracorpóreo. Este método reduz o risco de complicações hemorrágicas. No entanto, ao utilizá-lo, não se pode descartar a trombocitopenia induzida por heparina, bem como reações alérgicas à administração de sulfato de protamina e o desenvolvimento de hipotensão, broncoespasmo e outras manifestações extremamente perigosas para pacientes em unidades de terapia intensiva.

A anticoagulação regional com citrato reduz o risco de sangramento, mas requer um método especial de terapia extracorpórea e monitoramento da concentração de cálcio ionizado. Essa técnica permite uma anticoagulação eficaz, mas requer a adição contínua de cálcio ao circuito extracorpóreo. Além disso, como o metabolismo do citrato no fígado, rins e músculos esqueléticos é acompanhado pela produção de bicarbonato, um dos efeitos colaterais dessa técnica é o desenvolvimento de alcalose metabólica.

Nos últimos anos, o uso de heparinas de baixo peso molecular, em particular enoxaparina sódica, nadroparina cálcica, etc., tornou-se amplamente difundido. Embora o uso de heparinas de baixo peso molecular (peso molecular de cerca de 5 kDa) reduza um pouco o risco de complicações hemorrágicas, seu custo é significativamente maior em comparação com a heparina, e seu uso requer monitoramento especial e mais caro. Esses medicamentos têm um efeito cumulativo pronunciado e devem ser usados com extrema cautela, especialmente com TRS contínua.

Um novo método que permite reduzir de forma confiável as doses de anticoagulantes durante a TRS em pacientes com alto risco de sangramento é uma modificação do circuito extracorpóreo utilizando a técnica desenvolvida no Centro Científico de Cirurgia Cardiovascular AN Bakulev da Academia Russa de Ciências Médicas. O uso de um circuito extracorpóreo com cateteres intravenosos tratados com heparina, utilizando uma tecnologia especial, permite a não utilização de anticoagulação sistêmica durante o procedimento. Ao mesmo tempo, a operação eficaz do filtro é mantida, a tromborresistência do circuito é aumentada e o risco de complicações hemorrágicas em pacientes com síndrome de falência múltipla de órgãos é reduzido.

Atualmente, os cientistas estão trabalhando na criação de membranas hemofiltrantes atrombogênicas, linhas de sangue e cateteres revestidos com heparina.

Pacientes com trombocitopenia grave e coagulopatia são submetidos à TRS sem anticoagulação sistêmica, mas a duração dos procedimentos contínuos é limitada a 12-18 horas.

Nas últimas décadas, houve enormes mudanças na abordagem dos métodos de desintoxicação no período pós-operatório de pacientes cirúrgicos. Isso se deve à eficácia comprovada dos métodos eferentes em diversas condições patológicas, ao surgimento de muitas novas tecnologias de tratamento, incluindo híbridas, e ao progresso crescente nos resultados de cuidados intensivos complexos. É claro que, em um futuro próximo, devemos esperar novos estudos randomizados multicêntricos com o objetivo de determinar os tipos de desintoxicação extracorpórea cujo uso será mais eficaz para resolver problemas específicos em determinadas situações clínicas. Isso abrirá caminho para um uso mais amplo de métodos de desintoxicação de acordo com as indicações "renal" e "extrarrenal". Os resultados desses estudos ajudarão a determinar o momento mais justificado para iniciar o uso da purificação sanguínea extracorpórea, sua "dose" e eficácia, dependendo do método específico de terapia, em pacientes gravemente enfermos, incluindo aqueles submetidos a cirurgias reconstrutivas de grande porte.

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