Patogénese das glicogenoses

Glicogenose tipo 0

A glicogênio sintase é uma enzima essencial na síntese de glicogênio. Em pacientes, a concentração de glicogênio no fígado é reduzida, o que leva à hipoglicemia em jejum, cetonemia e hiperlipidemia moderada. A concentração de lactato em jejum não aumenta. Após uma sobrecarga alimentar, frequentemente ocorre um perfil metabólico reverso com hiperglicemia e níveis elevados de lactato.

Glicogenose tipo I

A glicose-6-fosfatase catalisa a reação final da gliconeogênese e da hidrólise do glicogênio e hidrolisa a glicose-6-fosfato em glicose e fosfato inorgânico. A glicose-6-fosfatase é uma enzima especial entre aquelas envolvidas no metabolismo do glicogênio hepático. O centro ativo da glicose-6-fosfatase está localizado no lúmen do retículo endoplasmático, o que necessita do transporte de todos os substratos e produtos da reação através da membrana. Portanto, a deficiência da enzima ou da proteína transportadora do substrato leva a consequências clínicas e bioquímicas semelhantes: hipoglicemia mesmo com a menor inanição devido ao bloqueio da glicogenólise e da gliconeogênese e ao acúmulo de glicogênio no fígado, rins e mucosa intestinal, levando à disfunção desses órgãos. O aumento do nível de lactato sanguíneo está associado a um excesso de glicose-6-fosfato, que não pode ser metabolizado em glicose e, portanto, entra na glicólise, cujos produtos finais são piruvato e lactato. Este processo é adicionalmente estimulado por hormônios, uma vez que a glicose não entra no sangue. Outros substratos, como galactose, frutose e glicerol, também requerem glicose-6-fosfatase para o metabolismo em glicose. Nesse sentido, a ingestão de sacarose e lactose também leva a um aumento no nível de lactato no sangue, aumentando apenas ligeiramente o nível de glicose. A estimulação da glicólise leva a um aumento na síntese de glicerol e acetil-CoA - substratos e cofatores importantes para a síntese de triglicerídeos no fígado. O lactato é um inibidor competitivo da secreção tubular renal de uratos, portanto, um aumento em seu conteúdo leva à hiperuricemia e hipouricosúria. Além disso, como resultado da depleção de fosfato intra-hepático e da degradação acelerada de nucleotídeos de adenina, ocorre hiperprodução de ácido úrico.

Glicogenose tipo II

A aD-glucosidase lisossomal está envolvida na hidrólise do glicogênio nos músculos e no fígado; sua deficiência leva à deposição de glicogênio não hidrolisado nos lisossomos dos músculos - cardíacos e esqueléticos, interrompendo gradualmente o metabolismo das células musculares e levando à sua morte, que é acompanhada por um quadro de distrofia muscular progressiva.

Glicogenose tipo III

A amilo-1,6-glicosidase está envolvida no metabolismo do glicogênio nos pontos de ramificação da "árvore" do glicogênio, transformando a estrutura ramificada em linear. A enzima é bifuncional: por um lado, transfere um bloco de resíduos de glicosil de uma ramificação externa para outra (atividade oligo-1,4-1,4-glucantransferase) e, por outro, hidrolisa a ligação α-1,6-glicosídica. Uma diminuição na atividade enzimática é acompanhada por uma violação do processo de glicogenólise, levando ao acúmulo de moléculas de glicogênio de estrutura anormal nos tecidos (músculos, fígado). Estudos morfológicos do fígado revelam, além dos depósitos de glicogênio, pequenas quantidades de gordura e fibrose. A violação do processo de glicogenólise é acompanhada por hipoglicemia e hipercetonemia, às quais crianças menores de 1 ano são mais sensíveis. Os mecanismos de formação de hipoglicemia e hiperlipidemia são os mesmos da glicogenose tipo I. Diferentemente da glicogenose tipo I, na glicogenose tipo III a concentração de lactato em muitos pacientes está dentro da faixa normal.

Glicogenose tipo IV

A amilo-1,4:1,6-glucantransferase, ou enzima de ramificação, está envolvida no metabolismo do glicogênio nos pontos de ramificação da "árvore" do glicogênio. Ela conecta um segmento de pelo menos seis resíduos glicosídicos ligados por α-1,4 das cadeias externas do glicogênio à "árvore" do glicogênio por uma ligação α-1,6-glicosídica. A mutação da enzima interrompe a síntese de glicogênio de estrutura normal – moléculas esféricas relativamente solúveis. Com a deficiência da enzima, a amilopectina relativamente insolúvel é depositada nas células hepáticas e musculares, o que leva a danos celulares. A atividade específica da enzima no fígado é maior do que nos músculos; portanto, com sua deficiência, os sintomas de dano às células hepáticas prevalecem. A hipoglicemia nessa forma de glicogenose é extremamente rara e foi descrita apenas no estágio terminal da doença, na forma hepática clássica.

Glicogenose tipo V

São conhecidas três isoformas da glicogênio fosforilase, expressas no tecido cardíaco/nervoso, fígado e tecido muscular; elas são codificadas por diferentes genes. A glicogenose tipo V está associada à deficiência da isoforma muscular da enzima, a miofosforilase. A deficiência dessa enzima leva à diminuição da síntese de ATP no músculo devido à glicogenólise prejudicada.

Glicogenose tipo VII

PFK é uma enzima tetramérica controlada por três genes. O gene PFK-M é mapeado no cromossomo 12 e codifica a subunidade muscular; o gene PFK-L é mapeado no cromossomo 21 e codifica a subunidade hepática; e o gene PFK-P no cromossomo 10 codifica a subunidade dos glóbulos vermelhos. No músculo humano, apenas a subunidade M é expressa, e a isoforma PFK é um homotetrâmero (M4), enquanto nos eritrócitos, que contêm as subunidades M e L, cinco isoformas são encontradas: dois homotetrâmeros (M4 e L4) e três isoformas híbridas (M1L3; M2L2; M3L1). Em pacientes com deficiência clássica de PFK, mutações em PFK-M levam a uma diminuição global da atividade enzimática no músculo e a uma diminuição parcial da atividade nos glóbulos vermelhos.

Glicogenose tipo IX

A degradação do glicogênio é controlada no tecido muscular e no fígado por uma cascata de reações bioquímicas que levam à ativação da fosforilase. Essa cascata inclui as enzimas adenilato ciclase e fosforilase quinase (RNA). O RNA é uma proteína decahexamérica composta pelas subunidades a, beta, gama e sigma; as subunidades alfa e beta são reguladoras, as subunidades gama são catalíticas e as subunidades sigma (calmodulina) são responsáveis pela sensibilidade da enzima aos íons cálcio. Os processos de glicogenólise no fígado são regulados pelo glucagon e, nos músculos, pela adrenalina. Eles ativam a adenilato ciclase ligada à membrana, que converte ATP em AMPc e interage com a subunidade reguladora da proteína quinase dependente de AMPc, o que leva à fosforilação da fosforilase quinase. A fosforilase quinase ativada então converte a glicogênio fosforilase em sua conformação ativa. É esse processo que é afetado na glicogenose tipo IX.