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Métodos imunológicos de diagnóstico de doenças hereditárias

 
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Última revisão: 06.07.2025
 
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Recentemente, o principal complexo de histocompatibilidade - HLA (Antígenos Leucocitários Humanos) passou a ser considerado um importante marcador imunológico da genética populacional. Os antígenos desse sistema são determinados imunologicamente em leucócitos sanguíneos. O complexo gênico HLA está compactamente localizado no braço curto do cromossomo 6 (6p21.3). A localização desse sistema e a extensão de seus loci no cromossomo nos permitiram calcular que o complexo constitui aproximadamente 1/1000 do pool gênico do organismo. Os antígenos de histocompatibilidade participam da regulação da resposta imune do organismo, na manutenção da homeostase imunológica. Devido ao seu polimorfismo e à localização compacta dos antígenos HLA, eles adquiriram grande importância como marcador genético.

Atualmente, mais de 200 alelos desse sistema foram descobertos; ele é o mais polimórfico e biologicamente significativo dos sistemas genéticos do corpo humano. Distúrbios de várias funções do complexo principal de histocompatibilidade contribuem para o desenvolvimento de diversas doenças, principalmente autoimunes, oncológicas e infecciosas.

De acordo com a localização do complexo HLA no cromossomo 6, os seguintes loci são distinguidos: D/DR, B, C, A. Novos loci G, E, H, F foram descobertos relativamente recentemente; seu papel biológico está sendo ativamente estudado atualmente. Três classes de antígenos são distinguidas no complexo principal de histocompatibilidade. Antígenos de classe I são codificados pelos loci A, B, C. Novos loci também pertencem a esta classe. Antígenos de classe II são codificados pelos loci DR, DP, DQ, DN, DO. Genes de classes I e II codificam antígenos de transplante. Genes de classe III codificam componentes do complemento (C2, C4a, C4b, Bf), bem como a síntese de isoformas de uma série de enzimas (fosfoglucomutase, glicoxilase, pepsinogênio-5, 21-hidroxilase).

A presença de Ag associado a uma determinada doença em uma pessoa nos permite supor uma maior predisposição a essa patologia e, em algumas correlações, ao contrário, resistência a ela.

A determinação de antígenos do sistema HLA é realizada em linfócitos isolados do sangue periférico usando soros de histotipagem em uma reação de microlinfocitotoxicidade ou métodos de genética molecular.

Estabelecer ligações associativas entre doenças e o antígeno do complexo principal de histocompatibilidade permite:

  • identificar grupos com maior risco de desenvolver a doença;
  • determinar seu polimorfismo, ou seja, identificar grupos de pacientes com características do curso ou patogênese da doença; nesse sentido, pode-se realizar uma análise da sintropia das doenças, identificando os pré-requisitos genéticos para a combinação de diversas formas de patologia; a associação com antígenos que determinam resistência às doenças permite identificar indivíduos com risco reduzido de desenvolver essa patologia;
  • realizar diagnósticos diferenciais de doenças;
  • determinar o prognóstico;
  • desenvolver táticas de tratamento ideais.

Como a maioria das doenças não tem relação direta com os antígenos do complexo principal de histocompatibilidade, a teoria dos "dois genes" foi proposta para explicar a associação entre doenças e antígenos HLA. De acordo com essa teoria, existe um gene(s) de resposta imune (gene Ir) intimamente associado aos antígenos HLA e aos genes que regulam a resposta imune. Genes protetores determinam a resistência a doenças, e genes provocadores determinam a sensibilidade a certas doenças.

O risco relativo da doença para indivíduos com o genótipo correspondente é calculado usando a fórmula: x = [h p × (1 - h c )] / [h c × (1 - h p )], onde h p é a frequência da característica em pacientes e h c é a frequência em indivíduos no grupo de controle.

O risco relativo mostra a magnitude da associação da doença com um determinado Ag/Ag do sistema HLA (dá uma ideia de quantas vezes maior é o risco de desenvolver a doença na presença de Ag em comparação com a sua ausência). Quanto maior este indicador em um paciente, maior a associação com a doença.

Associação de doenças humanas com HLA-Ag (frequência genética,%)

Doenças

HLA

Grupo de controle, %

Doente,%

Risco relativo

Reumatologia

Espondilite anquilosante

B27

5-7

90-93

90-150

Síndrome de Reiter

B27

6-9

69-76

32-49,6

Artrite causada por infecções:

- Yersinia

B27

58-76

17,59

- Salmonela

B27

60-69

17,57

Artrite psoriática

B13

9-37

4,79

Artrite reumatoide

Dw4

12-19

48-72

3,9-12,0

DR4

20-32

70

4,9-9,33

Síndrome de Behçet

B5

13

48-86

7,4-16,4

SKV

B5

11-34

1,83

B8

19-48

2.11

Bw15

6-10

21-40

5.1

DR2

26,4

57,1

3,80

DR3

22.2

46,4

2,90

Síndrome de Gougerot-Sjögren

B8

38-58

3.15

Dw3

26

69-87

19.0

Cardiologia

DIC

B7

27,8

45,8

2.19

B14

7,5

14,8

2.14

B15

11.1

20.4

2,05

Cw4

18,7

32,8

2.12

Hipertensão

B18

10.4

22,6

2,52

Aw19

12.6

28.3

2,74

Endocrinologia

Diabetes tipo 1

B8

32

52-55

2,1-2,5

B18

5-59

1,65

B15

12

18-36

1,89-3,9

Dw3

26

48-50

2,9-3,8

Dw4

19

42-49

3,5-3,9

DR3 DR3/DR4

20

60

6.10 33

Hipertireoidismo

B8

21

35-49

2,34-3,5

D3

26

61

4.4

DR3

20

51

4.16

Tireoidite subaguda (de Quervain)

Bw35

13

63-73

16,81

Dw1

33

2.1

Doença de Addison

B8

20-80

3,88-6,4

Dw3

26

70-76

8,8-10,5

Síndrome de Itsenko-Cushing

A1

49

2,45

Gastroenterologia

Anemia perniciosa

B7

19

26-52

1,7-3,1

DR5

6

25

5.20

Gastrite atrófica

B7

37

2,55

Úlcera péptica do duodeno

A2

48.1

61,3

1.7

A10

20.6

63,3

6,65

B14

4.0

10.3

2,76

B15

6.6

24,4

4,56

B40

9,72

23.3

2,82

Hepatite autoimune

B8

16

37-68

2,8-4,1

DR4

24

71

7,75

Portadores de HBsAg

Bw41

12

11.16

B15

10-19

0,29

Doenças

HLA

Grupo de controle, %

Doente,%

Risco relativo

Dermatologia

Psoríase

Bw17

6-8

22-36

3,8-6,4

B13

3-5

15-27

4.2-5.3

Bw16

5

15

2.9

Dermatite herpetiforme

B8

27-29

62-63

4,00-4,6

DR3

19

80

16,60

Esclerodermia

B7

24

35

1.7

Pênfigo

A10

3.1

Dermatite atópica

B13

6,86

21,28

3,67

B27

9,94

25,53

3.11

A10/B13

0,88

8,51

10,48

Eczema

A10

19,64

36,67

2,37

B27

9,94

26,67

3.29

Urticária e edema de Quincke

B13

6,86

21,21

3,65

B5.8

1,42

12,12

9,57

B5.35

0,71

6.06

9.02

Neurologia

Esclerose múltipla

A3

25

36-37

2,7-2,8

B7

25-33

36-42

1,4-2,0

Dw2

16-26

60-70

4.3-12.2

DR2

35

51,2

1,95

DR3

20

32,5

1,93

Miastenia

B8

21-24

52-57

3,4-5,0

A1

20-25

23-56

3.8

DR3

26

50

2,5

Pneumologia

Asma brônquica (em pacientes de 19 a 30 anos)

B21

4,62

12,5

2,95

B22

9,94

19,64

2.22

B27

12h31

37,5

4.27

B35

0,11

5.36

51,4

B27/35

0,47

7.14

16.2

Outras doenças

Rinite vasomotora

A3

26,98

52,38

2,98

B17

7,57

28,57

4,88

A3/10

2,72

23,83

11.18

B7/17

0,47

9,52

22.28

Os dados apresentados na tabela mostram que os vínculos associativos mais fortes são encontrados para doenças com herança do tipo poligênica ou multifatorial.

Assim, a determinação de antígenos do complexo principal de histocompatibilidade em células sanguíneas (leucócitos) permite identificar o grau de predisposição individual de uma pessoa a uma determinada doença e, em alguns casos, utilizar os resultados da pesquisa para diagnóstico diferencial, avaliação do prognóstico e seleção de táticas de tratamento. Por exemplo, a detecção de antígenos HLA-B27 é utilizada no diagnóstico diferencial de doenças autoimunes. É detectado em 90-93% dos pacientes caucasianos com espondilite anquilosante e síndrome de Reiter. Em representantes saudáveis dessa raça, os antígenos HLA-B27 são detectados em apenas 5-7% dos casos. Os antígenos HLA-B27 são frequentemente detectados na artrite psoriática, doenças inflamatórias intestinais crônicas que ocorrem com sacroileíte e espondilite, uveíte e artrite reativa.

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