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Métodos imunológicos de diagnóstico de doenças hereditárias
Última revisão: 06.07.2025

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Recentemente, o principal complexo de histocompatibilidade - HLA (Antígenos Leucocitários Humanos) passou a ser considerado um importante marcador imunológico da genética populacional. Os antígenos desse sistema são determinados imunologicamente em leucócitos sanguíneos. O complexo gênico HLA está compactamente localizado no braço curto do cromossomo 6 (6p21.3). A localização desse sistema e a extensão de seus loci no cromossomo nos permitiram calcular que o complexo constitui aproximadamente 1/1000 do pool gênico do organismo. Os antígenos de histocompatibilidade participam da regulação da resposta imune do organismo, na manutenção da homeostase imunológica. Devido ao seu polimorfismo e à localização compacta dos antígenos HLA, eles adquiriram grande importância como marcador genético.
Atualmente, mais de 200 alelos desse sistema foram descobertos; ele é o mais polimórfico e biologicamente significativo dos sistemas genéticos do corpo humano. Distúrbios de várias funções do complexo principal de histocompatibilidade contribuem para o desenvolvimento de diversas doenças, principalmente autoimunes, oncológicas e infecciosas.
De acordo com a localização do complexo HLA no cromossomo 6, os seguintes loci são distinguidos: D/DR, B, C, A. Novos loci G, E, H, F foram descobertos relativamente recentemente; seu papel biológico está sendo ativamente estudado atualmente. Três classes de antígenos são distinguidas no complexo principal de histocompatibilidade. Antígenos de classe I são codificados pelos loci A, B, C. Novos loci também pertencem a esta classe. Antígenos de classe II são codificados pelos loci DR, DP, DQ, DN, DO. Genes de classes I e II codificam antígenos de transplante. Genes de classe III codificam componentes do complemento (C2, C4a, C4b, Bf), bem como a síntese de isoformas de uma série de enzimas (fosfoglucomutase, glicoxilase, pepsinogênio-5, 21-hidroxilase).
A presença de Ag associado a uma determinada doença em uma pessoa nos permite supor uma maior predisposição a essa patologia e, em algumas correlações, ao contrário, resistência a ela.
A determinação de antígenos do sistema HLA é realizada em linfócitos isolados do sangue periférico usando soros de histotipagem em uma reação de microlinfocitotoxicidade ou métodos de genética molecular.
Estabelecer ligações associativas entre doenças e o antígeno do complexo principal de histocompatibilidade permite:
- identificar grupos com maior risco de desenvolver a doença;
- determinar seu polimorfismo, ou seja, identificar grupos de pacientes com características do curso ou patogênese da doença; nesse sentido, pode-se realizar uma análise da sintropia das doenças, identificando os pré-requisitos genéticos para a combinação de diversas formas de patologia; a associação com antígenos que determinam resistência às doenças permite identificar indivíduos com risco reduzido de desenvolver essa patologia;
- realizar diagnósticos diferenciais de doenças;
- determinar o prognóstico;
- desenvolver táticas de tratamento ideais.
Como a maioria das doenças não tem relação direta com os antígenos do complexo principal de histocompatibilidade, a teoria dos "dois genes" foi proposta para explicar a associação entre doenças e antígenos HLA. De acordo com essa teoria, existe um gene(s) de resposta imune (gene Ir) intimamente associado aos antígenos HLA e aos genes que regulam a resposta imune. Genes protetores determinam a resistência a doenças, e genes provocadores determinam a sensibilidade a certas doenças.
O risco relativo da doença para indivíduos com o genótipo correspondente é calculado usando a fórmula: x = [h p × (1 - h c )] / [h c × (1 - h p )], onde h p é a frequência da característica em pacientes e h c é a frequência em indivíduos no grupo de controle.
O risco relativo mostra a magnitude da associação da doença com um determinado Ag/Ag do sistema HLA (dá uma ideia de quantas vezes maior é o risco de desenvolver a doença na presença de Ag em comparação com a sua ausência). Quanto maior este indicador em um paciente, maior a associação com a doença.
Associação de doenças humanas com HLA-Ag (frequência genética,%)
Doenças |
HLA |
Grupo de controle, % |
Doente,% |
Risco relativo |
Reumatologia |
||||
Espondilite anquilosante |
B27 |
5-7 |
90-93 |
90-150 |
Síndrome de Reiter |
B27 |
6-9 |
69-76 |
32-49,6 |
Artrite causada por infecções: |
||||
- Yersinia |
B27 |
58-76 |
17,59 |
|
- Salmonela |
B27 |
60-69 |
17,57 |
|
Artrite psoriática |
B13 |
9-37 |
4,79 |
|
Artrite reumatoide |
Dw4 |
12-19 |
48-72 |
3,9-12,0 |
DR4 |
20-32 |
70 |
4,9-9,33 |
|
Síndrome de Behçet |
B5 |
13 |
48-86 |
7,4-16,4 |
SKV |
B5 |
11-34 |
1,83 |
|
B8 |
19-48 |
2.11 |
||
Bw15 |
6-10 |
21-40 |
5.1 |
|
DR2 |
26,4 |
57,1 |
3,80 |
|
DR3 |
22.2 |
46,4 |
2,90 |
|
Síndrome de Gougerot-Sjögren |
B8 |
38-58 |
3.15 |
|
Dw3 |
26 |
69-87 |
19.0 |
|
Cardiologia |
||||
DIC |
B7 |
27,8 |
45,8 |
2.19 |
B14 |
7,5 |
14,8 |
2.14 |
|
B15 |
11.1 |
20.4 |
2,05 |
|
Cw4 |
18,7 |
32,8 |
2.12 |
|
Hipertensão |
B18 |
10.4 |
22,6 |
2,52 |
Aw19 |
12.6 |
28.3 |
2,74 |
|
Endocrinologia |
||||
Diabetes tipo 1 |
B8 |
32 |
52-55 |
2,1-2,5 |
B18 |
5-59 |
1,65 |
||
B15 |
12 |
18-36 |
1,89-3,9 |
|
Dw3 |
26 |
48-50 |
2,9-3,8 |
|
Dw4 |
19 |
42-49 |
3,5-3,9 |
|
DR3 DR3/DR4 |
20 |
60 |
6.10 33 |
|
Hipertireoidismo |
B8 |
21 |
35-49 |
2,34-3,5 |
D3 |
26 |
61 |
4.4 |
|
DR3 |
20 |
51 |
4.16 |
|
Tireoidite subaguda (de Quervain) |
Bw35 |
13 |
63-73 |
16,81 |
Dw1 |
33 |
2.1 |
||
Doença de Addison |
B8 |
20-80 |
3,88-6,4 |
|
Dw3 |
26 |
70-76 |
8,8-10,5 |
|
Síndrome de Itsenko-Cushing |
A1 |
49 |
2,45 |
|
Gastroenterologia |
||||
Anemia perniciosa |
B7 |
19 |
26-52 |
1,7-3,1 |
DR5 |
6 |
25 |
5.20 |
|
Gastrite atrófica |
B7 |
37 |
2,55 |
|
Úlcera péptica do duodeno |
A2 |
48.1 |
61,3 |
1.7 |
A10 |
20.6 |
63,3 |
6,65 |
|
B14 |
4.0 |
10.3 |
2,76 |
|
B15 |
6.6 |
24,4 |
4,56 |
|
B40 |
9,72 |
23.3 |
2,82 |
|
Hepatite autoimune |
B8 |
16 |
37-68 |
2,8-4,1 |
DR4 |
24 |
71 |
7,75 |
|
Portadores de HBsAg | Bw41 |
12 |
11.16 |
|
B15 |
10-19 |
0,29 |
Doenças |
HLA |
Grupo de controle, % |
Doente,% |
Risco relativo |
Dermatologia |
||||
Psoríase |
Bw17 |
6-8 |
22-36 |
3,8-6,4 |
B13 |
3-5 |
15-27 |
4.2-5.3 |
|
Bw16 |
5 |
15 |
2.9 |
|
Dermatite herpetiforme |
B8 |
27-29 |
62-63 |
4,00-4,6 |
DR3 |
19 |
80 |
16,60 |
|
Esclerodermia |
B7 |
24 |
35 |
1.7 |
Pênfigo |
A10 |
3.1 |
||
Dermatite atópica |
B13 |
6,86 |
21,28 |
3,67 |
B27 |
9,94 |
25,53 |
3.11 |
|
A10/B13 |
0,88 |
8,51 |
10,48 |
|
Eczema |
A10 |
19,64 |
36,67 |
2,37 |
B27 |
9,94 |
26,67 |
3.29 |
|
Urticária e edema de Quincke |
B13 |
6,86 |
21,21 |
3,65 |
B5.8 |
1,42 |
12,12 |
9,57 |
|
B5.35 |
0,71 |
6.06 |
9.02 |
|
Neurologia |
||||
Esclerose múltipla |
A3 |
25 |
36-37 |
2,7-2,8 |
B7 |
25-33 |
36-42 |
1,4-2,0 |
|
Dw2 |
16-26 |
60-70 |
4.3-12.2 |
|
DR2 |
35 |
51,2 |
1,95 |
|
DR3 |
20 |
32,5 |
1,93 |
|
Miastenia |
B8 |
21-24 |
52-57 |
3,4-5,0 |
A1 |
20-25 |
23-56 |
3.8 |
|
DR3 |
26 |
50 |
2,5 |
|
Pneumologia |
||||
Asma brônquica (em pacientes de 19 a 30 anos) |
B21 |
4,62 |
12,5 |
2,95 |
B22 |
9,94 |
19,64 |
2.22 |
|
B27 |
12h31 |
37,5 |
4.27 |
|
B35 |
0,11 |
5.36 |
51,4 |
|
B27/35 |
0,47 |
7.14 |
16.2 |
|
Outras doenças |
||||
Rinite vasomotora |
A3 |
26,98 |
52,38 |
2,98 |
B17 |
7,57 |
28,57 |
4,88 |
|
A3/10 |
2,72 |
23,83 |
11.18 |
|
B7/17 |
0,47 |
9,52 |
22.28 |
Os dados apresentados na tabela mostram que os vínculos associativos mais fortes são encontrados para doenças com herança do tipo poligênica ou multifatorial.
Assim, a determinação de antígenos do complexo principal de histocompatibilidade em células sanguíneas (leucócitos) permite identificar o grau de predisposição individual de uma pessoa a uma determinada doença e, em alguns casos, utilizar os resultados da pesquisa para diagnóstico diferencial, avaliação do prognóstico e seleção de táticas de tratamento. Por exemplo, a detecção de antígenos HLA-B27 é utilizada no diagnóstico diferencial de doenças autoimunes. É detectado em 90-93% dos pacientes caucasianos com espondilite anquilosante e síndrome de Reiter. Em representantes saudáveis dessa raça, os antígenos HLA-B27 são detectados em apenas 5-7% dos casos. Os antígenos HLA-B27 são frequentemente detectados na artrite psoriática, doenças inflamatórias intestinais crônicas que ocorrem com sacroileíte e espondilite, uveíte e artrite reativa.