Imunidade específica: desenvolvimento e estabelecimento

Reações imunológicas específicas são realizadas pelo sistema imunológico do corpo, que consiste em órgãos centrais e periféricos de imunogênese. A imunidade específica, quando exposta a um determinado antígeno, é exercida pelos linfócitos T e B. O período intrauterino demonstra uma dinâmica intensa de maturação do sistema linfoide.

A mudança sequencial de vários estágios de maturação de células dos sistemas B e T pode ser controlada por marcadores imunológicos dos estágios correspondentes de maturação ou diferenciação.

Marcadores de diferenciação de células envolvidas na resposta imune

Marcador de CD	Tipo de célula portadora do marcador	Função
CD1	Linfócito T	Participação na apresentação de antígenos
CD2	Linfócito T	Adesão de linfócitos T citotóxicos ao endotélio, às células epiteliais da glândula timo
SDZ	Linfócito T	Condução do sinal de ativação das células T, um marcador da maioria dos linfócitos T maduros
CD4	Linfócito T	Co-receptor para TCR, marcador de células T auxiliares
CD8	Linfócito T	Maturação e seleção de linfócitos restritos a GCS na glândula timo, um marcador de linfócitos T citotóxicos
CD25	Células T, B, NK, timócitos, macrófagos	Indução da atividade e proliferação de linfócitos T e B, células assassinas naturais, timócitos e macrófagos, subunidade α do receptor para IL-2
CD28	Linfócito T	Molécula de sinalização coestimulatória independente de TCR
CDZ0	Linfócito T	Conduzindo um sinal para desencadear a apoptose dos linfócitos T
CD5	Linfócitos T e B	Específico para doenças autoimunes
CD9	Linfócito B	Presente nas células pré-B, responsável pela agregação e ativação plaquetária
CD19, 20, 21	Linfócito B	Regulação da ativação e proliferação de linfócitos B
CD22	Linfócito B	Responsável pela adesão aos eritrócitos, linfócitos T e B, monócitos e neutrófilos
CD40	Linfócito B	Ativação, proliferação e diferenciação de células B
CD16	Assassino natural	Ativação da citotoxicidade mediada por complemento dependente de antígeno e produção de citocinas
CD56	Assassino natural	Ativação da citotoxicidade e produção de citocinas
CD94	Assassino natural	Inibição/ativação da citotoxicidade das células assassinas naturais
CD11α CD18	Monócito Granulócito	Adesão de leucócitos ao endotélio e de leucócitos a leucócitos
CD11β CD18	Monócito Granulócito	Adesão de monócitos e neutrófilos ao endotélio, opsonização de partículas ligadas ao complemento
C11c CD18tov	Monócito Granulócito	Adesão de monócitos e granulócitos ao endotélio, receptor fagocítico na inflamação
CD45	Granulócitos	Receptor para tirosina fosfatase
CD64	Macrófagos	Ativação de macrófagos
CD34	Célula-tronco ou progenitor comprometido formador de colônias	Fixação da L-selectina do linfócito ao endotélio, fixação das células-tronco ao estroma da medula óssea

Marcadores de diferenciação de linfócitos B

Célula pró/pré-B-1	Grande célula pré-B-97-N	Pequena célula pré-B-97-II	Células B imaturas	Células B maduras
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Marcadores de diferenciação de linfócitos T

Células Pro-T TH	Células pré-T	Células T TN imaturas	Células DP	Maduro
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Rearranjo

O desenvolvimento de todos os sistemas de imunidade, tanto específica quanto não específica, principalmente celular, começa por volta de 2 a 3 semanas, quando as células-tronco multipotentes são formadas. A célula-tronco precursora comum de todas as subpopulações de linfócitos, leucócitos neutrófilos e monócitos pode ser identificada como uma célula T CD34+.

Os precursores T passam por um ciclo de maturação no timo e ali passam por processos de seleção negativa e positiva, cujo resultado é a eliminação de mais de 90% das células linfoides potencialmente perigosas para o organismo em termos de risco de desenvolver reações autoimunes. As células remanescentes após a seleção migram e povoam os linfonodos, o baço e os folículos linfáticos grupais.

No 3º mês, já se observa uma reação de transformação blástica positiva à fitohemaglutinina, que coincide com a divisão do timo em córtex e medula. Entre a 9ª e a 15ª semana de vida, surgem sinais de funcionamento da imunidade celular. A reação de hipersensibilidade tardia se forma em estágios posteriores do desenvolvimento intrauterino e atinge seu ápice após o nascimento, ao final do primeiro ano de vida.

O principal órgão linfoide, o timo, é depositado por volta das 6 semanas e finalmente amadurece histomorfologicamente por volta dos 3 meses de idade gestacional. A partir das 6 semanas, os antígenos HLA começam a ser tipificados no feto. Isso significa que, já a partir desse período, o feto se torna uma "personalidade imunológica", com seu "retrato" constitucional antigênico individual e muitas características constitucionais em todas as reações do sistema imunológico. Da 8ª à 9ª semana, pequenos linfócitos aparecem no timo. Eles são reconhecidos como descendentes de células linfoides que migraram primeiro do saco vitelínico e, posteriormente, do fígado ou da medula óssea. Em seguida, ocorre um aumento intenso no número de linfócitos no sangue periférico do feto – de 1.000 em 1 mm³ ^na 12ª semana para 10.000 em 1 mm³ ^na 20ª à 25ª semana.

Sob a influência de estimuladores humorais e, em parte, do microambiente local, os linfócitos T podem assumir as funções de células citotóxicas, auxiliares, supressoras e células de memória. Ao nascimento, o número absoluto de linfócitos T em uma criança é maior do que em um adulto, e funcionalmente esse sistema é bastante eficiente, embora muitas características da função dos linfócitos T sejam mais baixas do que em crianças mais velhas e adultos. Eles têm uma capacidade reduzida de produzir interleucinas 4 e 5, interferon-γ, e o antígeno CD40β, necessário para organizar a interação dos sistemas T e B na resposta imune, é fracamente expresso.

As características da resposta imune são amplamente determinadas pela capacidade das células envolvidas de produzir substâncias de comunicação humoral e regular citocinas ou interleucinas. Várias dezenas dessas moléculas de informação e regulação já foram identificadas e estudadas quantitativamente em pesquisas científicas. Em imunologia clínica, a maior importância é dada à identificação de 10 a 15 substâncias biologicamente ativas desse grupo.

A maturação morfológica e funcional precoce do timo coincide com o desenvolvimento avançado do sistema de células T. Reações de rejeição de transplantes foram descritas a partir de 12 semanas de gestação. Ao nascimento, o tecido linfoide do timo já apresenta dimensões significativas.

Os primeiros gânglios linfáticos periféricos são formados a partir do 3º mês de gestação, mas sua "população" com elementos linfoides ocorre durante o 4º mês seguinte. Os linfonodos e as formações do trato gastrointestinal são formados somente após a 21ª semana de gestação.

A diferenciação das células B também começa no fígado ou na medula óssea, e há uma estreita ligação dessa diferenciação com o gene da tirosina quinase de Bruton. Na ausência desse gene, a diferenciação é impossível e a criança sofrerá de agamaglobulinemia. Durante a diferenciação dos linfócitos B, ocorre recombinação delecional com genes de imunoglobulina. Isso permite que as células B apresentem a estrutura da imunoglobulina M em sua superfície e, como resultado, migrem e repovoem o baço e os linfonodos. Durante um longo período de desenvolvimento intrauterino, as células B dominantes no fígado e no sangue periférico permanecem como linfócitos pré-B, que contêm cadeias pesadas de globulina M em seu citoplasma, mas não carregam receptores de superfície para imunoglobulinas. O número dessas células diminui significativamente no momento do nascimento. A transformação das células pré-B em células capazes de produzir imunoglobulinas é realizada sob a influência de fatores do timo. Para a maturação final das células B com possibilidade de sua transformação em plasmócitos, é necessária a participação do microambiente imediato, ou seja, elementos estromais dos linfonodos, folículos linfáticos grupais do intestino e baço.

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Imunidade específica e interleucinas

Interleucina	Fonte de educação	Funções
IL-1	Macrófagos, células dendríticas, fibroblastos, células NK, células endoteliais	Aceleração da apresentação de antígenos, estimula a produção de IL-2 pelas células Th, maturação de linfócitos B, ação pró-inflamatória e pirogênica
IL-2	Linfócitos T ativados (predominantemente Th1)	Fator de crescimento para linfócitos T e B, ativa a diferenciação de linfócitos Th e T citotóxicos, estimula as células NK e a síntese de Ig pelos linfócitos B
IL-3	Células T e células-tronco	Fator de crescimento de células plasmáticas, fator estimulador de multicolônias
IL-4	Células Th2, mastócitos	Diferenciação de células Th0 em Th2, diferenciação B, aceleração da síntese de IgE, crescimento de células plasmáticas, suprime a formação de linfócitos citotóxicos e células NK, suprime a formação de interferon-γ
IL-5	Células Th2	Aceleração da síntese de imunoglobulinas, especialmente IgA, aceleração da produção de eosinófilos
IL-6	Linfócitos T e B, macrófagos, fibroblastos, células endoteliais	Aceleração da síntese de imunoglobulinas, estimula a proliferação de linfócitos B, fator de crescimento de hepatócitos, proteção antiviral
IL-7	Células estromais, fibroblastos, células endoteliais, linfócitos T, células da medula óssea	Aceleração do crescimento de células pré-T e pré-B
IL-8	Células T, macrófagos, células endoteliais, fibroblastos, hepatócitos	Ativação de neutrófilos, quimioatraente para linfócitos, neutrófilos, macrófagos e eosinófilos
IL-9	Células Th2	Sinergismo com IL-4 no aumento da síntese de IgE, crescimento de células plasmáticas, estimula a proliferação de linfócitos T e basófilos
IL-10	Células Th0 e Th2, CD8+, macrófagos, células dendríticas	Fator que inibe a síntese de citocinas pró-inflamatórias, suprime as funções dos macrófagos e acelera o crescimento de linfócitos B e mastócitos
IL-12	Macrófagos, neutrófilos, linfócitos B e células dendríticas	A estimulação de células assassinas naturais, a maturação da citotoxicidade dos linfócitos, estimula o crescimento e a diferenciação de TM- em células Th1, inibe a síntese de IgE, uma citocina pró-inflamatória
IL-13	Células Th2 e mastócitos	Aceleração da síntese de IgE, aceleração do crescimento de linfócitos B, inibição da ativação de macrófagos
IL-14	Linfócitos T e B	Reduz a produção de Ig, aumenta a proliferação de linfócitos B
IL-15	Monócitos e células epiteliais	Fator de crescimento para linfócitos T, ativa a diferenciação de linfócitos Th e T citotóxicos, estimula as células NK e a síntese de Ig pelos linfócitos B
IL-16	Eosinófilos, CD8+, mastócitos	Ativa a quimiotaxia de células Th, eosinófilos e monócitos
IL-17	Células T de memória e células NK	Aumenta a produção de IL-6, IL-8, aumenta a expressão de ICAM-1, estimula a atividade dos fibroblastos
IL-18	Macrófagos	Aceleração da síntese de interferon-γ
IL-19	Monócitos	Homólogo de IL-10
IL-20	Queratinócitos	Participa da inflamação da pele na psoríase
IL-21	Linfócitos T e mastócitos	Aumenta a proliferação de linfócitos T, B e células NK
IL-22	Linfócitos T	Homólogo de IL-10
IL-23	Células dendríticas ativadas	Aumenta a proliferação de linfócitos T de memória CD4+ e estimula a produção de interferon-γ
IL-24	Monócitos ativados, linfócitos T	Homólogo de IL-10
IL-25	Células estromais da medula óssea	Aumenta a produção de citocinas Th2
IL-26	Monócitos ativados, linfócitos T, células NK	Homólogo de IL-10
Interferon-γ	Células T	Ativação de macrófagos, inibição da síntese de IgE, atividade antiviral
Fator de necrose tumoral	Monócitos, macrófagos, linfócitos T e B, neutrófilos, células NK, células endoteliais	Induz a síntese de IL-1 e IL-6 pelos macrófagos, a formação de proteínas de fase aguda, estimula a angiogênese, induz apoptose, necrose hemorrágica de tumores
Quimiocinas (RANTES, MIP, MCP)	Células T, endotélio	Quimioatraente (quimiocina) para monócitos, eosinófilos, células T

Linfócitos B relativamente maduros são identificados pela presença de receptores de antígenos de imunoglobulina em sua superfície. No fígado, essas células começam a ser detectadas após 8 semanas. Inicialmente, são receptores para as imunoglobulinas G e M, posteriormente para as A. Após a 20ª semana, células com receptores já são detectadas no baço e no sangue periférico.

A capacidade de produzir anticorpos pelas próprias células do sistema B foi confirmada no feto a partir da 11ª-12ª semana. O feto adquire a capacidade de formar imunoglobulina M mais cedo (a partir do 3º mês), um pouco mais tarde, imunoglobulina B (a partir do 5º mês) e imunoglobulina A (a partir do 7º mês). O momento da síntese de imunoglobulina D no período pré-natal não foi suficientemente estudado. A produção de imunoglobulina E pelo próprio feto é detectada a partir da 11ª semana nos pulmões e fígado, e a partir da 21ª semana no baço. Muitos linfócitos portadores de imunoglobulina E são encontrados no sangue do cordão umbilical, mas o conteúdo de imunoglobulina E em si é muito baixo. Até a 37ª semana de gestação, não passa de 0,5 UI/ml. Às 38 semanas, a imunoglobulina E é determinada em 20% dos recém-nascidos e, após a 40ª semana, em 34%.

Em geral, a síntese de imunoglobulinas durante o desenvolvimento intrauterino é muito limitada e é potencializada apenas pela estimulação antigênica (por exemplo, por infecção intrauterina). A resposta imune humoral do feto e do recém-nascido difere significativamente da resposta de uma criança mais velha ou de um adulto, tanto qualitativa quanto quantitativamente.

Ao mesmo tempo, durante o período de desenvolvimento intrauterino, algumas imunoglobulinas maternas são transferidas transplacentariamente para o feto. Entre estas últimas, a imunoglobulina B possui essa capacidade. A transferência da imunoglobulina M materna para o feto só é possível devido ao aumento da permeabilidade da placenta. Via de regra, isso é observado apenas em doenças ginecológicas da mãe, por exemplo, na endometrite. Outras classes de imunoglobulinas maternas (A, E, D) não são transferidas transplacentariamente.

A presença de transporte seletivo da imunoglobulina B materna através da placenta pode ser considerada um fator significativo na adaptação perinatal. Essa transição inicia-se após a 12ª semana de gestação e aumenta com a sua duração. É muito importante que a criança receba da mãe uma ampla gama de anticorpos específicos, tanto antibacterianos quanto antivirais, destinados a protegê-la da gama de patógenos que sua mãe encontrou e que são importantes no ambiente local. A transição da imunoglobulina B2 através da placenta é especialmente fácil.

É óbvio que a transição reversa de imunoglobulinas fetais e até mesmo de linfócitos da criança para o sangue da mãe é possível, embora em quantidade insignificante, o que cria um risco de imunização da mãe contra aloantígenos de imunoglobulinas fetais. Acredita-se que esse mecanismo possa ser importante na formação do mecanismo de supressão da síntese de aloantígenos pelo feto. A imunodepressão da mulher e a tolerância imunológica mútua durante a gravidez são adaptações evolutivas que permitem, apesar das diferenças antigênicas entre a mãe e o feto, garantir o curso normal da gravidez e o nascimento dos filhos no prazo.

Após o nascimento, a proporção de células T e B no sangue de recém-nascidos flutua significativamente. O conteúdo de linfócitos T e B no sangue periférico de recém-nascidos é maior e diminui com a idade. Uma reação de transformação blástica mais pronunciada também é digna de nota, tanto espontânea quanto estimulada pela fitohemaglutinina. No entanto, em termos funcionais, os linfócitos são menos ativos, o que se explica, por um lado, pela imunodepressão por substâncias transferidas do corpo da mulher durante a gravidez e, por outro, pela ausência de estimulação antigênica do feto no útero. A evidência desta última posição é um aumento no conteúdo de imunoglobulinas A e, em menor grau, de imunoglobulinas M em recém-nascidos que tiveram uma infecção intrauterina ou a sofrem.

Um mecanismo muito complexo de diferenciação e "aprendizagem" se apresenta na seleção de clones capazes de produzir anticorpos contra fatores do habitat normal, ou no prolongamento ativo de reações desse tipo. Podemos falar de aspectos perinatais da formação de tolerância alergênica ou predisposição alérgica (diátese atópica). O desenvolvimento de tolerância a alérgenos (atopenos) no período intrauterino ocorre sob a influência dos próprios alérgenos, que penetram facilmente na barreira placentária, mas principalmente pela penetração de imunocomplexos alérgeno-anticorpo. A incapacidade de alérgenos e imunocomplexos de causar tolerância frequentemente se torna a causa da sensibilização intrauterina. Nas últimas décadas, tem havido uma prevalência generalizada de alergias alimentares, e a importância da sensibilização intrauterina é confirmada de forma convincente.

Durante o desenvolvimento da reatividade alérgica, as características dos primeiros "contatos" do sistema imunológico com antígenos ou alérgenos do ambiente externo podem ter um impacto possível e significativo. Foi revelado que, já nas primeiras horas de vida, o conhecimento de antígenos relacionados à competência das cadeias de resposta emanadas de citocinas de uma das subpopulações de células T auxiliares – Th1 ou Th2 – pode ser decisivo para o desenvolvimento subsequente de diátese atópica. A predominância da produção de Th2 no final da vida intrauterina é de natureza adaptativa e visa proteger a placenta da potencial toxicidade por Th. Essa predominância pode persistir por algum tempo após o nascimento. Durante esse período, observa-se o fenômeno de uma "janela aberta" para a sensibilização externa e o lançamento de um estereótipo para reações de reatividade atópica. De acordo com dados preliminares, proteger uma criança do contato com atopenos ou da exposição competitiva a antígenos, incluindo populações de células T auxiliares, pode se tornar um exemplo de "experiência precoce organizada" para o sistema imunocompetente, levando à prevenção mais eficaz de doenças alérgicas.

Há também evidências suficientes da importância de alérgenos específicos que afetam o recém-nascido nas primeiras horas e dias de vida. A consequência dessa "experiência precoce" ou familiaridade com um alérgeno pode ser o estabelecimento de uma sensibilização clinicamente significativa com sua detecção após muitos anos de vida. Na complexa reestruturação imunológica da adaptação primária do recém-nascido, o papel de outro participante ou mecanismo de adaptação é determinado evolutivamente – as peculiaridades da nutrição do recém-nascido, as funções especiais do colostro e do leite materno desde as primeiras horas de vida pós-natal.