Imunidade inata

A imunidade inata (resistência natural, hereditária e não específica) usa fatores de proteção não específicos para neutralizar o antígeno, em contraste com a imunidade adquirida, que protege contra antígenos estritamente definidos.

Os fatores de defesa inespecíficos, sendo filogeneticamente mais antigos, amadurecem e participam de reações de defesa-adaptação, à frente dos fatores imunológicos. Eles assumem a principal função de defesa até a maturação final de mecanismos imunológicos mais avançados, o que é de grande importância tanto no feto quanto nas crianças nos primeiros dias e meses de vida.

A imunidade inata inclui a presença de barreiras anatômicas à penetração de infecções – a pele com seu aparato secretor e componentes bactericidas da secreção sudorípara e das glândulas sebáceas, barreiras das membranas mucosas com depuração mucociliar nos brônquios, motilidade intestinal e trato urinário. Muitas células teciduais e macrófagos circulantes, bem como células natural killer (NK) e linfócitos T intraepiteliais, apresentam um efeito protetor inespecífico. As células fagocitárias que circulam no sangue são especialmente ativas na presença de opsoninas e fatores do complemento. Proteínas ligantes de metais do soro sanguíneo, lisozima, properdina, interferons, fibronectina, proteína C reativa e outros "reagentes de fase aguda" também podem ser classificadas como substâncias de proteção anti-infecciosa inespecífica.

Os fatores de proteção não específicos são os primeiros a reagir ao antígeno e participam da formação da imunidade adquirida (específica). Posteriormente, a imunidade inata e a adquirida atuam em sincronia, complementando-se e reforçando-se harmoniosamente.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Imunidade inata e lisozima (muromidase)

É uma enzima que destrói (lisa) os mucopolissacarídeos das membranas bacterianas, especialmente as gram-positivas. Está presente em lágrimas, saliva, sangue, membranas mucosas do trato respiratório, intestinos e em vários tecidos de órgãos. Em humanos, os leucócitos (10) e as lágrimas (7) são os mais ricos em lisozima (em gramas por 1 kg de peso corporal), enquanto a saliva (0,2) e o plasma sanguíneo (0,2) são menos ricos. A lisozima desempenha um papel importante na imunidade local. Atua em colaboração com imunoglobulinas secretoras. Altos níveis de lisozima no soro sanguíneo foram comprovados desde o nascimento, excedendo até mesmo seus níveis em adultos.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

É um dos fatores importantes que garantem a resistência do corpo. Participa da via alternativa de ativação da reação complementar. O conteúdo de properdina no momento do nascimento é baixo, mas, literalmente, durante a primeira semana de vida, aumenta rapidamente e permanece em níveis elevados durante toda a infância.

O interferon desempenha um papel importante na proteção não específica. Existem vários tipos, dependendo das principais células produtoras. Existem dois grupos de interferons: tipo I (interferon-α, interferon-β e interferon-ω) e tipo II - interferon-γ. Os interferons tipo I são interferons "pré-imunes" envolvidos na proteção antiviral e antitumoral. O interferon tipo II (interferon-γ) é um interferon "imune" que ativa linfócitos T e B, macrófagos e células NK.

Anteriormente, acreditava-se que o interferon-α (interferon "leucocitário") era produzido por fagócitos mononucleares. Atualmente, estabeleceu-se que as células dendríticas linfoides do tipo DC2 são as principais responsáveis pela síntese desse tipo. O interferon-β, ou "fibroblástico", forma estruturas proteicas muito semelhantes ao interferon-α. O interferon-γ, ou interferon imune, tem muito pouco em comum com os dois primeiros em sua estrutura. Ele surge (é produzido) em células linfoides T (linfócitos citotóxicos Thl e CD8+) e células NK. Os interferons podem ser corretamente classificados como fatores de defesa não específicos, uma vez que sua indução pode ser causada por uma ampla gama de agentes infecciosos e mitógenos, e a resistência alcançada após a indução também é de natureza amplamente não específica.

Os interferons têm a propriedade de suprimir a reprodução de vírus infecciosos e oncogênicos. Possuem especificidade específica e baixa atividade antigênica. Sua formação no organismo geralmente ocorre paralelamente à penetração do vírus e ao início de uma reação febril. São produzidos por células afetadas principalmente por vírus. Os produtores mais ativos de interferon são os leucócitos. Os interferons exercem seu efeito na fase intracelular da reprodução viral. Em particular, foi comprovado que os interferons podem bloquear a formação de RNA, necessário para a replicação viral.

Além de antiviral, o interferon também atua sobre parasitas intracelulares (clamídia, plasmódios da malária, toxoplasma, micoplasma e rickettsia), além de possuir propriedades protetoras contra exo e endotoxinas. Baixas doses de interferon promovem a formação de anticorpos e, em certa medida, a ativação da ligação celular da imunidade. Os interferons aumentam a fagocitose e modificam significativamente as reações da imunidade específica.

A capacidade de formar interferon imediatamente após o nascimento é alta, mas em crianças de 1 ano ela diminui e, somente com a idade, aumenta gradualmente, atingindo o máximo entre 12 e 18 anos. A peculiaridade da dinâmica etária da formação de interferon é uma das razões para a maior suscetibilidade de crianças pequenas a infecções virais e sua evolução mais grave, especialmente infecções respiratórias agudas.

Sistema de complemento

O sistema complemento consiste em três sistemas paralelos: clássico, alternativo (subsistema properdina) e lectina. A ativação em cascata desses sistemas tem uma função multidirecional. Os componentes ativados do sistema complemento aumentam as reações de fagocitose e lise de células bacterianas tanto em um modo independente de proteção imunológica não específica quanto em um modo de combinação com a ação de anticorpos antígeno-específicos. O sistema consiste em 20 componentes proteicos, 5 proteínas reguladoras de membrana e 7 receptores de membrana. A ativação não específica da via clássica ocorre sob a influência da proteína C-reativa e enzimas semelhantes à tripsina; a via alternativa é ativada por endotoxinas e antígenos fúngicos. A via de ativação da lectina é iniciada pela proteína de ligação à manose - uma lectina sanguínea semelhante em estrutura ao componente do complemento C1q. O contato da superfície da manose microbiana com a lectina sanguínea leva à formação da C3 convertase (C4β2a) por meio da via clássica de ativação do sistema complemento. O sistema complemento passa por sua formação principal entre a 8ª e a 15ª semana de gestação, mas mesmo no momento do nascimento, o conteúdo total de complemento no sangue do cordão umbilical é apenas metade do seu conteúdo no sangue materno. Os componentes C2 e C4 são sintetizados por macrófagos, C3 e C4 no fígado, pulmões e células peritoneais, C1 e C5 no intestino e o inibidor de C no fígado.

As proteínas do sistema complemento são capazes de desenvolver reações em cascata de ativação mútua, aproximadamente análogas às reações em cascata em proteínas do sistema de coagulação sanguínea, no sistema de fibrinólise ou cininogênese. Os principais participantes da via de ativação clássica são designados como "componentes" do sistema - pela letra "C"; os participantes da via de ativação alternativa são chamados de "fatores". Por fim, distingue-se um grupo de proteínas reguladoras do sistema complemento.

Componentes, fatores e proteínas reguladoras do sistema complemento sérico

Componentes complementares	Quantidade, mg/l
Componentes do caminho clássico:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Fatores de caminho alternativos:
Properdin	25
Fator B	1
Fator D	1
Complexo de ataque à membrana:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Proteínas reguladoras:
Inibidor C1	180
Fator H	500
Fator I	34

O primeiro componente do complemento inclui três subcomponentes: C1q, C1r e Cβ. Os componentes do complemento estão presentes no sangue como precursores que não se combinam com antígenos e anticorpos livres. A interação entre C1q e imunoglobulinas B ou M agregadas (complexo antígeno + anticorpo) desencadeia a ativação da via clássica de reação do complemento. Outro sistema de ativação do complemento é a via alternativa, que se baseia na properdina.

Como resultado da ativação de todo o sistema complemento, sua ação citolítica se manifesta. No estágio final da ativação do sistema complemento, forma-se um complexo de ataque à membrana, composto por componentes do complemento. O complexo de ataque à membrana penetra na membrana celular, formando canais com diâmetro de 10 nm. Juntamente com os componentes citolíticos, C3a e C5a são anafilatoxinas, pois causam a liberação de histamina pelos mastócitos e aumentam a quimiotaxia dos neutrófilos, enquanto C3c aumenta a fagocitose de células carregadas com complemento. Uma via alternativa para a ativação do sistema complemento garante a eliminação de vírus e eritrócitos alterados do corpo.

O sistema complemento tem uma função protetora, mas também pode contribuir para danos aos tecidos do próprio corpo, por exemplo, em glomerulonefrite, lúpus eritematoso sistêmico, miocardite, etc. A atividade total do complemento é expressa em unidades hemolíticas. A atividade do sistema complemento em recém-nascidos é baixa e, segundo alguns dados, representa cerca de 50% da atividade em adultos (isso se aplica a C1, C2, C3 e C4). No entanto, na primeira semana de vida, o conteúdo de complemento no soro sanguíneo aumenta rapidamente e, a partir de 1 mês de idade, não difere daquele em adultos.

Atualmente, diversas doenças têm sido descritas com base na deficiência geneticamente determinada de vários componentes do complemento. A herança é mais frequentemente autossômica recessiva (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, inibidor de C3β); apenas a deficiência do inibidor de C1 é autossômica dominante.

A deficiência do inibidor de C1 manifesta-se clinicamente por angioedema, geralmente indolor. Via de regra, não há vermelhidão da pele. Se o edema estiver localizado na laringe, pode causar insuficiência respiratória devido à obstrução. Se um quadro semelhante ocorrer no intestino (geralmente no intestino delgado), o paciente apresenta dor, vômitos (frequentemente com bile) e fezes aquosas frequentes. Com a deficiência de C1r, C2, C4 e C5, ocorrem manifestações clínicas características de lúpus eritematoso sistêmico (síndrome do LES), vasculite hemorrágica (doença de Schönlein-Henoch), polimiosite e artrite. A diminuição do conteúdo de C3 e C6 manifesta-se por infecções purulentas recorrentes, incluindo pneumonia, sepse e otite.

A seguir, consideraremos as estruturas de risco de várias doenças associadas à deficiência de fatores, componentes ou proteínas reguladoras do sistema complemento.

Fagocitose e imunidade natural

A teoria da fagocitose está associada ao nome de I. I. Mechnikov. Filogeneticamente, a fagocitose é uma das reações de defesa mais antigas do organismo. No processo de evolução, a reação fagocítica tornou-se significativamente mais complexa e aprimorada. A fagocitose é aparentemente um mecanismo de defesa precoce do feto. O sistema imunológico inespecífico é representado por fagócitos, circulantes (leucócitos polimorfonucleares, monócitos, eosinófilos), bem como fixados em tecidos (macrófagos, células do baço, reticuloendotelócitos estrelados do fígado, macrófagos alveolares dos pulmões, macrófagos dos linfonodos, células da microglia do cérebro). As células desse sistema surgem em um estágio relativamente precoce do desenvolvimento fetal – da 6ª à 12ª semana de gestação.

É feita uma distinção entre micrófagos e macrófagos. Os micrófagos são neutrófilos, e os macrófagos são grandes células mononucleares, fixas no tecido ou circulantes, relacionadas aos monócitos. Uma reação de macrófago se forma no feto um pouco mais tarde.

Leucócitos com núcleos polimórficos têm meia-vida de apenas 6 a 10 horas. Sua função é capturar e digerir intracelularmente bactérias piogênicas, alguns fungos e complexos imunes. No entanto, para implementar essa função, é necessário um complexo de fatores que regulam e "guiam" ou direcionam a migração de leucócitos polimorfonucleares. Esse complexo inclui moléculas de adesão: selectinas, integrinas e quimiocinas. O processo real de destruição de microrganismos é realizado pela ativação de sistemas oxidase, incluindo superóxidos e peróxidos, bem como enzimas hidrolíticas de grânulos: lisozima e mieloperoxidase. Peptídeos curtos chamados "defensinas" também desempenham um papel importante. Sua molécula consiste em 29 a 42 aminoácidos. As defensinas contribuem para a ruptura da integridade das membranas de células bacterianas e de alguns fungos.

Ao longo do período fetal e mesmo aqueles obtidos do sangue periférico do cordão umbilical, os leucócitos do recém-nascido apresentam baixa capacidade de fagocitose e baixa mobilidade.

Se a capacidade de absorção dos fagócitos em recém-nascidos estiver suficientemente desenvolvida, a fase final da fagocitose ainda não é perfeita e se forma em um estágio posterior (após 2 a 6 meses). Isso se aplica principalmente a microrganismos patogênicos. Em crianças nos primeiros 6 meses de vida, o conteúdo de proteínas catiônicas não enzimáticas que participam da fase final da fagocitose é baixo (1,09 + 0,02), depois aumenta (1,57 ± 0,05). As proteínas catiônicas incluem lisozima, lactoferrina, mieloperoxidase, etc. Ao longo da vida, a porcentagem de fagocitose, a partir do primeiro mês de vida, flutua ligeiramente, chegando a cerca de 40. Descobriu-se que pneumococos, Klebsiella pneumoniae e Haemophilus influenzae não estão sujeitos à fagocitose, o que provavelmente explica a maior incidência de pneumonia em crianças, especialmente em idade precoce, com seu curso mais grave, frequentemente causando complicações (destruição dos pulmões). Além disso, descobriu-se que estafilococos e gonococos ainda retêm a capacidade de se reproduzir no protoplasma dos fagócitos. Ao mesmo tempo, a fagocitose é um mecanismo muito eficaz de proteção anti-infecciosa. Essa eficácia também é determinada pelo grande número absoluto de macrófagos e micrófagos teciduais e circulantes. A medula óssea produz até (1...3)x10 ^neutrófilos por dia, seu período de maturação completo é de cerca de 2 semanas. Durante a infecção, a produção de leucócitos neutrófilos pode aumentar significativamente e o período de maturação pode diminuir. Além disso, a infecção leva ao "recrutamento" de leucócitos depositados na medula óssea, cujo número é 10 a 13 vezes maior do que no sangue circulante. A atividade do neutrófilo estimulado se manifesta na reorganização dos processos de metabolismo, migração, adesão, liberação da carga de proteínas de cadeia curta - defensinas, implementação de uma "explosão" de oxigênio, absorção do objeto, formação de um vacúolo digestivo (fagossomo) e degranulação secretora. A atividade da fagocitose potencializa o efeito da opsonização, na qual o próprio fagócito, objeto da fagocitose, e proteínas com propriedades opsonizantes participam cooperativamente. O papel deste último pode ser desempenhado pela imunoglobulina G, C3, proteína C-reativa e outras proteínas da "fase aguda" - haptoglobina, fibronectina, α-glicoproteína ácida, α2-macroglobulina. O papel opsonizante do fator H do sistema complemento é muito importante. A deficiência deste fator está associada à eficácia insuficiente da proteção fagocitária em recém-nascidos. O endotélio vascular também desempenha um papel significativo na regulação das reações de fagocitose. Moléculas de adesão atuam como reguladoras de sua participação neste processo: selectinas, integrinas e quimiocinas.

Macrófagos teciduais de longa vida derivados de monócitos são ativados principalmente por interferon-γ e linfócitos T. Estes últimos reagem com o antígeno cruzado CD40 da membrana do fagócito, levando à expressão da síntese de óxido nítrico, moléculas CD80 e CD86 e à produção de interleucina 12. Essas cadeias são necessárias para a apresentação de antígenos na cadeia de formação da imunidade celular específica. Portanto, atualmente, o sistema de fagocitose não pode ser considerado apenas como uma linha evolutivamente primitiva de proteção primária não específica.

Crianças podem apresentar distúrbios de fagocitose primários e secundários. Os distúrbios primários podem afetar tanto micrófagos (neutrófilos) quanto macrófagos (células mononucleares). Podem ser transmitidos de geração em geração, ou seja, hereditários. A transmissão dos distúrbios da reação fagocítica pode estar ligada ao cromossomo X (doença granulomatosa crônica) ou ser autossômica, mais frequentemente recessiva, que se manifesta por uma diminuição das propriedades bactericidas do sangue.

Geralmente, os distúrbios das reações fagocitárias se manifestam por aumento dos gânglios linfáticos, infecções frequentes da pele e dos pulmões, osteomielite, hepatoesplenomegalia, etc. Nesse caso, as crianças são especialmente suscetíveis a doenças causadas por Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (sapinho).

O estudo do número relativo e absoluto de características morfológicas das células fagocíticas, características citoquímicas - atividade da mieloperoxidase, glicose-6-fosfato desidrogenase e características funcionais (por exemplo, a mobilidade de micro e macrófagos) pode ser um argumento para a suposição de que o processo patológico se baseia em um distúrbio da fagocitose. O distúrbio secundário da fagocitose, via de regra, é de natureza adquirida e se desenvolve durante o tratamento medicamentoso, por exemplo, com o uso prolongado de citostáticos. Tanto os distúrbios primários quanto os secundários da fagocitose podem ser definidos como distúrbios predominantes de quimiotaxia, adesão e clivagem intracelular do objeto. Distúrbios hereditários ou adquiridos após doenças graves ou intoxicações do sistema de fagocitose podem determinar um aumento na frequência de algumas doenças e a peculiaridade de suas manifestações clínicas.