Hepatite B crónica: patogénese

O vírus da hepatite B em si não é citopatogênico em relação ao hepatócito. O desenvolvimento da doença depende de alterações na fase de replicação do vírus; da natureza e gravidade da resposta imune; da gravidade dos mecanismos autoimunes; da ativação do tecido conjuntivo no fígado e dos processos de ativação da peroxidação lipídica.

1. Alterações nos hepatócitos que ocorrem durante a fase de replicação viral

Após o vírus da hepatite B entrar na corrente sanguínea, ele penetra no hepatócito com a ajuda das proteínas pré-Sl e S2, onde ocorre a fase de replicação viral, ou seja, um grande número de novas partículas virais são produzidas nos hepatócitos.

Durante a fase de replicação viral, os hepatócitos sofrem alterações e, em alguns casos, surgem “hepatócitos mutantes”, ou seja, neoantígenos virais e induzidos por vírus aparecem na superfície dos hepatócitos.

Em resposta a isso, a resposta imunológica do corpo se desenvolve com danos aos hepatócitos, o que determina a forma de hepatite crônica.

2. A natureza e a gravidade da resposta imune do corpo

Na hepatite crônica de etiologia viral, desenvolvem-se reações imunológicas, cujo grau de expressão depende em grande parte das características genéticas da resposta imune, bem como das características do sistema HLA; em particular, a presença de HLA B ₈ predispõe a uma resposta imune mais pronunciada.

Em hepatologia, a questão do principal antígeno viral expresso na membrana do hepatócito e que serve como alvo para linfócitos T efetores citotóxicos tem sido debatida há muito tempo. Qualquer antígeno do vírus da hepatite B pode ser candidato a esse papel. Por muito tempo, o HBsAg foi considerado um desses antígenos.

Atualmente, o principal alvo da agressão imunológica na hepatite viral crônica é o HBcAg, ao qual se dirigem a citotoxicidade dos linfócitos T e a citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Além disso, o segundo antígeno, HBeAg, que na verdade é um subcomponente do HBcAg, desempenha um papel fundamental.

O principal tipo de reação imunopatológica que se desenvolve em relação aos hepatócitos é a hipersensibilidade do tipo retardada (HTD) ao HBeAg, HBcAg.

O desenvolvimento de uma ou outra variante da hepatite crônica depende da gravidade da DTH, bem como da proporção de subpopulações de linfócitos T que participam dessa reação.

A hepatite crônica persistente (HPC) é caracterizada por uma resposta imunológica fraca do organismo aos antígenos do vírus da hepatite B. Na HPC, há alguma diminuição da função das células T auxiliares, preservação da função das células T supressoras, baixa sensibilização dos imunócitos aos antígenos virais e à lipoproteína hepática, hipofunção das células T killer e função normal das células Natural Killers (NK). Nesse caso, criam-se condições para a persistência do vírus da hepatite B (formação insuficiente de anticorpos antivirais), não há processos autoimunes pronunciados (sensibilização baixa e transitória a lipoproteínas hepáticas específicas, função preservada das células T supressoras) e não há síndrome de citólise pronunciada (a função das células T killer e das NK não é aumentada).

Na hepatite B crônica ativa (HAC), há diminuição da função dos T-supressores, alta sensibilização dos linfócitos T a antígenos virais e lipoproteínas hepáticas específicas, aumento da produção de anticorpos contra eles e aumento da função das células T-killers e NK. Essas circunstâncias criam condições para o desenvolvimento de um processo imunoinflamatório ativo no fígado, a síndrome da citólise pronunciada. Na HAC com alta atividade, a resposta imune é intensa, a HT é muito pronunciada e ocorre necrose significativa do tecido hepático.

Neste caso, observa-se uma reação celular acentuada dos macrófagos, com o objetivo de aumentar a reabsorção dos hepatócitos necróticos. No entanto, não ocorre a eliminação completa do vírus.

Com HAC de alta atividade, também se desenvolvem extensas reações imunocomplexas: vasculites (venulite, capilarite, arteriolite, arterite). Essas vasculites se desenvolvem em vários órgãos e tecidos devido à replicação extra-hepática do vírus da hepatite B e aos danos causados pelos imunocomplexos aos vasos sanguíneos. Um reflexo dessas reações é o desenvolvimento de artrite, polimiosite, síndrome de Sjögren, miocardite e alveolite fibrosante na HAC.

Assim, na HAC-B, a resposta imune patológica causa danos aos hepatócitos (síndrome de citólise pronunciada), leva à mutação do VHB (ou seja, ao surgimento de um vírus mutante que não pode ser eliminado e, portanto, favorece a destruição dos hepatócitos) e ao desenvolvimento de patologia do complexo imune, que causa manifestações extra-hepáticas da HAC-B.

3. Expressão de mecanismos autoimunes

As reações autoimunes têm o maior significado patológico na hepatite autoimune crônica, mas também desempenham um papel importante na hepatite viral B crônica.

O gatilho para o desenvolvimento de mecanismos autoimunes é uma deficiência da função supressora de T, que pode ser congênita (mais comum) ou adquirida. A deficiência da atividade supressora de T é especialmente comum em HIABg.

Na HAC-B, o mais importante é o desenvolvimento de reações autoimunes à lipoproteína específica do fígado (LSP) e aos antígenos da membrana hepática. A lipoproteína específica do fígado foi isolada pela primeira vez por Meyer e Buschenfeld em 1971.

A LSP é um material heterogêneo das membranas dos hepatócitos, contendo 7 a 8 determinantes antigênicos, alguns dos quais são específicos do fígado e outros são inespecíficos. Normalmente, a LSP não é acessível aos linfócitos, mas torna-se acessível durante a citólise. Os anticorpos contra a LSP causam uma reação autoimune com o desenvolvimento de citólise celular dependente de anticorpos nos hepatócitos.

Em doenças hepáticas virais crônicas, a frequência de sensibilização à LSP está na faixa de 48-97%.

Outros anticorpos (antinucleares, de músculo liso, mitocôndrias) são menos comuns na HAC-B; eles desempenham um papel importante na HAC de natureza autoimune.

Assim, na HAC-B, os linfócitos T sensibilizados a antígenos virais percebem os hepatócitos modificados pelo vírus com determinantes antigênicos específicos de LSP como estranhos. Juntamente com a citólise dos hepatócitos pelas células T imunes, desenvolve-se a autossensibilização à LSP, o que mantém o processo inflamatório no fígado.

4. Ativação do tecido conjuntivo no fígado

Na hepatite crônica, o tecido conjuntivo do fígado é ativado. A razão para essa ativação não é clara, mas presume-se que seja causada pela morte dos hepatócitos, o parênquima hepático.

O tecido conjuntivo ativado tem um efeito prejudicial sobre os hepatócitos intactos, o que contribui para o desenvolvimento de necrose gradual e autoprogressão da hepatite ativa.

5. Ativação de processos de peroxidação lipídica

A peroxidação lipídica (LPO) é significativamente ativada na hepatite B crônica, especialmente na hepatite autoimune crônica.

Como resultado da ativação do LPO, são formados radicais livres e peróxidos, que estimulam os processos de formação de fibrose no fígado e promovem a citólise dos hepatócitos.

A patogênese das manifestações extra-hepáticas da hepatite B crônica é a seguinte:

• replicação do vírus da hepatite B não apenas em hepatócitos, mas também em células mononucleares periféricas, células pancreáticas, endotélio, leucócitos e outros tecidos;
• microtrombose de várias localizações, desenvolvendo-se como resultado da circulação de complexos imunes;
• O complexo imune HBsAg-anti-HBs é de fundamental importância por ser o maior. O complexo imune HBeAg-anti-HBe e outros são menores em tamanho e, portanto, têm um efeito menos prejudicial;
• efeito inibitório direto do VHB na função de alguns órgãos e sistemas.

Mecanismos de cronização

A progressão depende da replicação viral contínua no fígado e do estado do paciente (especialmente do sistema imunológico). O vírus não tem efeito citopático direto, e a lise dos hepatócitos infectados é determinada pela resposta imune do hospedeiro. A persistência viral pode ser devida a um defeito específico das células T que impede o reconhecimento dos antígenos do VHB.

Pacientes com hepatite crônica estabelecida apresentam uma resposta imune celular inadequada ao vírus. Se a resposta for muito fraca, há pouco ou nenhum dano hepático, e o vírus continua a se replicar apesar da função hepática normal. Esses pacientes tendem a ser portadores saudáveis. Eles apresentam quantidades significativas de HBsAg no fígado sem necrose hepatocelular. Pacientes com uma resposta imune celular mais pronunciada desenvolvem necrose hepatocelular, mas a resposta é insuficiente para eliminar o vírus, resultando em hepatite crônica.

O comprometimento da imunidade humoral e celular determina, portanto, o desfecho da hepatite B. Quando há um defeito no contexto da replicação viral em andamento, desenvolve-se um estado de portador crônico, com ou sem hepatite crônica. Isso é especialmente importante para pacientes com leucemia, insuficiência renal ou receptores de transplantes de órgãos, bem como para pacientes em terapia imunossupressora, homossexuais com AIDS e recém-nascidos.

A falha na lise de hepatócitos infectados pelo vírus é explicada por vários mecanismos. Pode ser devido ao aumento da função das células T supressoras (reguladoras), a um defeito nos linfócitos citotóxicos (destruidores) ou à presença de anticorpos bloqueadores na membrana celular. Em neonatos, a infecção pode ser causada pelo anticorpo anti-HBc intrauterino materno, obtido no útero, que bloqueia a expressão do antígeno nuclear viral na membrana dos hepatócitos.

Alguns pacientes que desenvolvem hepatite B crônica na idade adulta têm uma capacidade reduzida de produzir interferons (IFN), o que interrompe a expressão de antígenos HLA classe I na membrana dos hepatócitos.

No entanto, a deficiência de IFN-α não foi comprovada. O antígeno viral na membrana do hepatócito pode ser HBc, HBe ou HBs.

O envolvimento de citocinas é possível. IFN-α, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) são produzidos localmente no fígado durante a infecção ativa pelo VHB. Isso, no entanto, pode ser simplesmente um reflexo inespecífico da inflamação.

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