Hepatite B crônica: patogênese

O vírus da hepatite B em si não é citopatogênico para o hepatócito. O desenvolvimento da doença depende das mudanças que ocorrem na fase de replicação viral; a natureza ea gravidade da resposta imune; a gravidade dos mecanismos auto-imunes; ativação do tecido conjuntivo no fígado e processos de ativação da peroxidação lipídica.

1. Mudanças nos hepatócitos. Ocorrendo na fase de replicação viral

Após o vírus da hepatite B entrar na corrente sanguínea, ele penetra no hepatócito com a ajuda de proteínas pré-Sl e S2, onde ocorre a fase de replicação do vírus, isto é, um grande número de novas partículas virais são produzidas em hepatócitos.

Durante a fase de replicação do vírus, há uma alteração nos hepatócitos, em vários casos, "hepatócitos mutantes", i. Ambos os neoantigenos virais e induzidos por vírus aparecem na superfície dos hepatócitos.

Em resposta, a resposta imune do organismo se desenvolve com danos aos hepatócitos, o que determina a forma da hepatite crônica.

2. A natureza e a gravidade da resposta imune do corpo

Com hepatite crônica da etiologia viral, desenvolvem-se reações imunitárias, cujo grau de expressão depende em grande parte das características genéticas da resposta imune, bem como das características do sistema HLA; em particular, a presença de HLA B ₈ predispõe-se a uma resposta imune mais pronunciada.

Na hepatologia, há uma longa discussão sobre o principal antígeno viral expresso na membrana dos hepatócitos e serve como alvo para os linfócitos T efotores citotóxicos. O candidato a esse papel pode ser qualquer antígeno do vírus da hepatite B. Durante muito tempo, este antígeno foi considerado HBsAg.

Atualmente, o objetivo principal da agressão imune em hepatite viral crônica é HBcAg, ao qual a citotoxicidade dos linfócitos T e a citotoxicidade celular dependente de anticorpos são direcionadas. Juntamente com isso, um grande papel é desempenhado pelo segundo antígeno HBeAg, que é realmente um subcomponente do HBcAg.

O principal tipo de reação imunopatológica, em desenvolvimento em relação aos hepatócitos, é a hipersensibilidade de tipo retardado (HRT) para HBeAg, HBcAg.

O desenvolvimento dessa ou daquela variante da hepatite crônica depende da gravidade da TRH, bem como da proporção das subpopulações de linfócitos T que participam dessa reação.

Hepatite crónica persistente (CPH), caracterizada por uma resposta imune do hospedeiro fraco para antigénios de vírus da hepatite B KhPG Quando existe alguma perda de função de células T auxiliares, a preservação de T-supressores, baixos imunócitos sensibilizadas a antigénios do vírus e lipoproteína hepática, hipofunção de células T assassinas, função normal assassino natural (NK). Isto cria condições para a persistência do vírus da hepatite B (formação insuficiente de anticorpos antivirais), os processos auto-imunes não pronunciadas (de baixa e transiente de sensibilização para uma lipoproteína hepática específico armazenado os T supressores de funções) tenham manifestado (células T característica assassinas síndrome citólise e NK não melhoradas ).

Na hepatite crónica activa B (HAC) há uma diminuição de t-supressores, alta sensibilização dos linfócitos T aos antigénios virais e lipoproteína hepática específico, a produção melhorada de anticorpos a eles, o aumento da função das células T assassinas e células NK. Essas circunstâncias criam condições para o desenvolvimento de um processo imune-inflamatório ativo no fígado, uma síndrome marcada de citólise. Com CAG com alta atividade, a resposta imune é tensa, RGZT é muito pronunciada, desenvolve-se necrose significativa do tecido hepático.

Neste caso, observa-se uma reação celular de macrófagos pronunciada, visando a reabsorção aumentada de hepatócitos necróticos. No entanto, não existe uma eliminação completa do vírus.

Quando XAG com alta atividade, também desenvolvem reações imunocomplexas extensas: vasculite (venla, capilarite, arteriolite, arterite). Estes vasculites se desenvolvem em vários órgãos e tecidos devido a replicação extrahepática do vírus da hepatite B e lesões vasculares imunocomplexas. A reflexão dessas reações é o desenvolvimento de artrite, polimiosite, síndrome de Sjogren, miocardite, alveolite fibrosante com XAG.

Assim, quando CAG-B causa uma patológico danos imune hepatócitos resposta (síndroma citólise expresso), leva-se a mutações de HBV (isto é, para o aparecimento de vírus mutante que não pode ser eliminado e, portanto, suporta destruição de hepatócitos) e o desenvolvimento de patologias causas imunocomplexos manifestações extrahepáticas de XAG-B.

3. A gravidade dos mecanismos autoimunes

As reações auto-imunes têm o maior significado patológico na hepatite autoimune crônica, mas desempenham um papel importante na hepatite B crônica viral.

O mecanismo de gatilho para o desenvolvimento de mecanismos auto-imunes é um déficit de função supressora de T, que pode ser um defeito congênito (mais freqüentemente) ou adquirido. Especialmente, a deficiência de atividade supressora T ocorre com HIABg.

Com XAG-B, o desenvolvimento de reações auto-imunes a lipoproteínas hepaticas específicas (LSP) e antígenos de membrana hepática é mais importante. Pela primeira vez, a lipoproteína hepática específica foi isolada por Meyer, Buschenfeld em 1971

O LSP é um material heterogêneo de membranas de hepatócitos contendo 7-8 determinantes antigênicos, alguns dos quais são específicos hepáticos, outros não são específicos. Normalmente, LSP não está disponível para linfócitos, torna-se disponível com citólise. Anticorpos para LSP causam uma reação auto-imune com o desenvolvimento de citólise celular dependente de anticorpos de hepatócitos.

Nas doenças hepáticas virais crônicas, a freqüência de sensibilização para LSP está na faixa de 48-97%.

Outros anticorpos (anti-nucleares, músculos lisos, mitocôndrias) com XAG-B são menos comuns, eles desempenham um papel importante na natureza autoimune CAG.

Assim, com XAG-B, os linfócitos T sensibilizados para antígenos virais percebem hepatócitos modificados por vírus com determinantes de LSP antigênicos específicos, como estranhos. Junto com a citolítica de células T imunes de hepatócitos, a auto-sensibilidade ao LSP desenvolve, o que suporta o processo inflamatório no fígado.

4. Ativação de tecido conjuntivo no fígado

Na hepatite crônica, o tecido conjuntivo no fígado é ativado. A causa da ativação não é clara, mas assume-se que é causada pela morte de hepatócitos, parênquima hepática.

O tecido conjuntivo ativado tem um efeito prejudicial nos hepatócitos intactos, o que contribui para o desenvolvimento de necrose passo a passo e auto-progressão da hepatite ativa.

5. Ativação de processos de peroxidação lipídica

A peroxidação lipídica (LPO) é significativamente ativada na hepatite B crônica, especialmente na hepatite autoimune crônica.

Como resultado da LPO, são formados radicais e peróxidos livres que estimulam os processos de fibrose no fígado e promovem a citólise de hepatócitos.

A patogênese das manifestações extra-hepáticas da hepatite B crônica é a seguinte:

• replicação do vírus da hepatite B não apenas em hepatócitos, mas também em mononucleares periféricos, células pancreáticas, endotélio, leucócitos e outros tecidos;
• microtrombose de localização diferente, desenvolvendo como resultado da circulação de complexos imunes;
• O complexo imune HBsAg-anti-HBs é de maior importância como o maior. O complexo imune HBeAg-anti-HBe e outros têm um valor menor e, portanto, têm um efeito menos prejudicial;
• efeito inibitório direto do VHB sobre a função de certos órgãos e sistemas.

Mecanismos de cronização

A progressão depende da repetição contínua do vírus no fígado e da condição do paciente (especialmente do sistema imunológico). O vírus não tem efeito citopático direto, e a lise de hepatócitos infectados é determinada pela resposta imune do hospedeiro. A persistência do vírus pode estar associada a um defeito específico nas células T que evita o reconhecimento de antígenos de VHB.

Em pacientes com hepatite crônica desenvolvida, uma resposta imune mediada por células inadequadas ao vírus é detectada. Se a resposta for muito fraca, o dano no fígado é insignificante ou está ausente e o vírus continua a se replicar no fundo da função normal do fígado. Esses pacientes se tornam veículos saudáveis. No seu fígado, uma quantidade significativa de HBsAg é detectada na ausência de necrose hepatocelular. Em pacientes com uma resposta imune mediada por celular mais pronunciada, a necrose hepatocelular se desenvolve, mas a resposta não é suficiente para eliminar o vírus e, como resultado, a hepatite crônica se desenvolve.

Violação da imunidade humoral e celular, portanto, determina o resultado da hepatite B. Quando há um defeito no contexto da replicação contínua do vírus, um estado de portador crônico com hepatite crônica se desenvolve ou sem ele. Isto é especialmente importante para pacientes com leucemia, insuficiência renal ou transplante de órgãos, bem como para pacientes que recebem terapia imunossupressora para homossexuais com AIDS e recém-nascidos.

A falta de lise de vírus infectados com hepatócitos é explicada por vários mecanismos. Pode ser associado a função de células T supressoras (reguladoras) aprimoradas, um defeito nos linfócitos citotóxicos (assassinos) ou a presença de anticorpos bloqueadores na membrana celular. Nos recém-nascidos, a infecção pode ser causada por anti-HBs intrauterinos maternos obtidos no útero que bloqueiam a expressão do antígeno nuclear viral na membrana dos hepatócitos.

Alguns pacientes que adotam a hepatite B crônica na idade adulta têm uma capacidade diminuída de produzir interferões (IFN), o que interrompe a expressão de antígenos HLA de classe I na membrana dos hepatócitos.

No entanto, a falta de IFN-a não está comprovada. Ag viral na membrana dos hepatócitos, pode ser HBc, HBe ou HBs.

Possível envolvimento de citocinas. IFN-a, interleucina-1 (IL-1) e factor de necrose tumoral a (TNF-a) são produzidos localmente no fígado com infecção ativa do VHB. Isso, no entanto, pode simplesmente ser uma reflexão inespecífica da inflamação.

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