Hemostasia

O sistema de hemostasia (hemostasia) é um conjunto de mecanismos funcionais morfológicos e bioquímicos que garantem a preservação do estado líquido do sangue, prevenindo e interrompendo a hemorragia e a integridade dos vasos sanguíneos.

Em um organismo completo, na ausência de quaisquer efeitos patológicos, o estado líquido do sangue é uma conseqüência do equilíbrio de fatores que condicionam os processos

Coagulação e impedindo seu desenvolvimento. A violação de tal equilíbrio pode ser causada por muitos fatores, mas, independentemente de razões etiológicas, a trombogênese no corpo ocorre de acordo com leis unificadas com a inclusão de certos elementos celulares, enzimas e substratos no processo.

Existem dois links na coagulação do sangue: hemostasia celular (vascular-plaquetas) e plasma (coagulação).

• A hemostasia celular significa a adesão das células (ou seja, a interação de células com uma superfície estranha, incluindo células de um tipo diferente), agregação (colagem das mesmas células sanguíneas entre elas), bem como a liberação de substâncias que ativam a hemostasia plasmática dos elementos.
• A hemostasia de plasma (coagulação) é uma cascata de reações em que ocorrem fatores de coagulação, resultando na formação de fibrina. A fibrina resultante é ainda destruída pela plasmina (fibrinólise).

É importante notar que a divisão das reações hemostáticas em células e plasma é condicional, no entanto, é válida no sistema in vitro e facilita significativamente a seleção de técnicas adequadas e a interpretação dos resultados do diagnóstico laboratorial da patologia da hemostasia. No corpo, estas duas ligações do sistema sanguíneo coagulante estão intimamente relacionadas e não podem funcionar separadamente.

Um papel muito importante na implementação de reações de hemostasia é desempenhado pela parede vascular. As células vasculares endoteliais são capazes de sintetizar e / ou expressar em suas superfícies diversas substâncias biologicamente ativas que modulam a formação do trombo. Estes incluem o factor de von Willebrand, um factor de relaxamento endotelial (óxido nítrico), prostaciclina, trombomodulina, endotelina, tipo tecido activador do plasminogénio, inibidor do activador do plasminogénio, tipo tecido, factor de tecido (tromboplastina), inibidor da via do factor tecidular, e outros. Além disso, as membranas dos endoteliocitos carregam receptores, que sob certas condições medem a ligação a ligandos moleculares e células que circulam livremente na corrente sanguínea.

Na ausência de qualquer dano, os vasos de revestimento das células endoteliais possuem propriedades trombolíticas, o que ajuda a manter o estado líquido do sangue. A resistência à trombose endotelial fornece:

• inerte de contato do interior (transformado no lúmen do vaso) da superfície dessas células;
• síntese de um poderoso inibidor da agregação plaquetária - prostaciclina;
• a presença na membrana das células endoteliais trombomodulina, que se liga à trombina; enquanto o último perde a capacidade de causar coagulação do sangue, mas mantém o efeito de ativação no sistema de dois anticoagulantes fisiológicos mais importantes - proteínas C e S;
• alto teor de mucopolissacarídeos na superfície interna dos vasos e fixação do complexo de heparina-antitrombina III (ATIII) no endotélio;
• a capacidade de secretar e sintetizar um activador de plasminogénio tecidual que proporciona fibrinólise;
• A capacidade de estimular a fibrinólise através de um sistema de proteínas C e S.

A violação da integridade da parede vascular e / ou alterações nas propriedades funcionais dos endoteliocitos pode contribuir para o desenvolvimento de reações protrombóticas - o potencial antitrombótico do endotélio é transformado em trombogênico. As causas que levam ao trauma vascular são muito diversas e incluem tanto exógenos (dano mecânico, radiação ionizante, hiper e hipotermia, substâncias tóxicas, incluindo drogas, etc.) e fatores endógenos. Estes últimos incluem substâncias biologicamente ativas (trombina, nucleótidos cíclicos, várias citoquinas, etc.), capazes de exibir propriedades agressivas à membrana sob certas condições. Tal mecanismo de envolvimento da parede vascular é típico de muitas doenças, acompanhado de uma tendência à trombose.

Todos os elementos celulares do sangue participam da trombogênese, mas para as plaquetas (em contraste com eritrócitos e leucócitos), a função procoagulante é a principal. As plaquetas não só actuam como os principais participantes do processo de formação de trombos, mas também tem um impacto significativo sobre outras partes da coagulação sanguínea, proporcionando a superfície de fosfolípido activado necessário para a implementação dos processos de hemostasia plasmática, libertando para a corrente sanguínea de uma série de factores de coagulação modular a fibrinólise e perturbadoras constantes hemodinâmicas tanto por vasoconstrição transiente , causada pela geração de tromboxano A ₂, e pela formação e isolamento de fatores mitogênicos que contribuem para hiperplasia da parede vascular. Quando se inicia o trombogênese ocorre activação das plaquetas (activação ou seja de glicoproteínas das plaquetas e fosfolipases fosfolípidos de câmbio, formação de segundos mensageiros, a fosforilação de proteínas, o metabolismo do ácido araquidónico, a interacção de miosina e actina, de Na ⁺ / H ⁺ -Exchange, a expressão do receptor de fibrinogénio e redistribuição de iões de cálcio) e a indução de suas reações de adesão, liberação e agregação; a adesão precede a liberação e a reação de agregação plaquetária e é o primeiro passo no processo hemostático.

Quando os componentes violação endoteliais que revestem subendoteliais da parede vascular (fibrilar e colagénio nefibrillyarny, elastina, proteoglicanos, etc). Entrar em contacto com o sangue e formar uma superfície para a ligação do factor de von Willebrand, o qual não só estabiliza o factor VIII no plasma, mas também desempenha um papel crucial na processo de adesão plaquetária, vinculando estruturas subendoteliais aos receptores celulares.

A adesão das plaquetas à superfície trombogênica é acompanhada por sua propagação. Este processo é necessário para uma interacção mais completo de receptores de plaquetas com ligandos imobilizados, o qual contribui para uma maior progressão de trombos, como, por um lado garante uma forte ligação das células aderentes a partir da parede do recipiente, e por outro lado, o fibrinogénio imobilizado e o factor de von Willebrand pode agir como agonistas de plaquetas, promovendo a ativação adicional dessas células.

Além de interagir com uma superfície alienígena (incluindo vascular danificada), as plaquetas podem aderir, isto é, agregadas. A agregação de plaquetas é causada por substâncias de natureza diferente, por exemplo, trombina, colágeno, ADP, ácido araquidônico, tromboxano A ₂, prostaglandinas G ₂ e H ₂, serotonina, adrenalina, fator de ativação plaquetária e outros. Proagregantami pode ser substâncias exógenas (não no corpo), como o látex.

Tanto a adesão como a agregação de plaquetas podem levar ao desenvolvimento de uma reação de liberação - um processo de secreção dependente específico de Ca ²⁺ em que as plaquetas liberam uma quantidade de substâncias no espaço extracelular. Reação de liberação induzida de ADP, adrenalina, tecido conjuntivo subendotelial e trombina. Primeiro, o conteúdo de grânulos densos é liberado: ADP, serotonina, Ca ²⁺; para liberar os conteúdos de grânulos α (fator plaquetário 4, β-tromboglacobulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator von Willebrand, fibrinogênio e fibronectina) requer uma estimulação plaquetária mais intensa. Os grânulos lipossómicos contendo hidrolases ácidas são liberados apenas na presença de colágeno ou trombina. Deve notar-se que os factores de plaquetas libertadas contribuir para o fechamento do defeito bujão e desenvolvimento hemostático vascular, mas vaso lesões suficientemente pronunciadas posterior activação de plaquetas e a sua adesão à parte lesada da superfície vascular constitui a base para o desenvolvimento do processo trombótico generalizada com oclusão vascular subsequente.

Em qualquer caso, o resultado de danos aos endotelíquitos é a aquisição de vasos intimais com propriedades procoagulantes, que é acompanhada pela síntese e expressão do fator tecidual (tromboplastina), principal iniciador do processo de coagulação sanguínea. A tromboplastina em si não possui atividade enzimática, mas pode atuar como cofator do fator VII ativado. O complexo de tromboplastina / fator VII é capaz de ativar o fator X eo fator XI, gerando assim a geração de trombina, o que, por sua vez, induz uma progressão adicional das reações da hemostasia celular e plasmática.

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Mecanismos de regulação da hemostasia

Uma série de mecanismos inibitórios impedem a ativação descontrolada de reações de coagulação, que podem levar à trombose local ou à coagulação intravascular disseminada. Esses mecanismos incluem a inativação de enzimas procoagulantes, fibrinólise e clivagem de fatores de coagulação ativados, principalmente no fígado.

Inativação de fatores de coagulação

Os inibidores de proteases de plasma (antitrombina, inibidor de fator tecidual e _2- macroglobulina, cofator de heparina II) inativam enzimas de coagulação. A antitrombina inibe a trombina, o fator Xa, o fator Xla eo fator IXa. A heparina aumenta a atividade da antitrombina.

Duas proteínas dependentes da vitamina K, a proteína C e a proteína S formam um complexo que inibe proteolíticamente os fatores VIlla e Va. A trombina, que se conecta ao receptor em células endoteliais, chamada trombomodulina, ativa a proteína C. A proteína C ativada juntamente com proteína S e fosfolípidos como cofatores submete os fatores VIIIa e Va à proteólise.

Fibrinólise

A deposição de fibrina e fibrinólise deve ser equilibrada para manter e limitar o coágulo hemostático ao restaurar uma parede vascular danificada. O sistema fibrinolítico dissolve a fibrina com plasmina, uma enzima proteolítica. A fibrinólise é ativada por ativadores de plasminogênio liberados a partir de células endoteliais vasculares. Os ativadores de plasminogênio e plasma de plasminogênio estão ligados à fibrina. Os ativadores de plasminogênio clivam catalíticamente o plasminogênio para formar plasmina. Plasmin forma produtos de degradação solúvel de fibrina, que são liberados para a circulação.

Os ativadores de plasminogênio são divididos em vários tipos. O ativador de tecido de plasminogênio (tAP) de células endoteliais tem baixa atividade, sendo livre em solução, mas sua eficácia aumenta com a interação com a fibrina próxima ao plasminogênio. O segundo tipo, uroquinase, existe em formas de cadeia simples e dupla cadeia com diferentes propriedades funcionais. A uroquinase de cadeia simples não é capaz de ativar o plasminogênio livre, mas, como um tPA, é capaz de ativar o plasminogênio ao interagir com a fibrina. As concentrações de traço de plasmina dividem a cadeia simples na uroquinase de duas cadeias, que ativa o plasminogênio na forma dissolvida, bem como o associado à fibrina. As células epiteliais em dutos excretores (por exemplo, canal renal, ductos mamários) secretam uroquinase, que nesses canais é um ativador fisiológico da fibrinólise. A estreptoquinase, um produto bacteriano que não é normal no organismo, é outro ativador potencial do plasminogênio. Streptokinase, uroquinase e torneira recombinante (alteplase) são utilizados na prática terapêutica para induzir fibrinólise em pacientes com doenças trombóticas agudas.

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Regulação da fibrinólise

A fibrinólise é regulada por inibidores do ativador do plasminogênio (PAI) e inibidores da plasmina, que retardam a fibrinólise. PAI-1 é o PAI mais importante, é liberado de células endoteliais vasculares, inativa TPA, uroquinase e ativa plaquetas. O inibidor mais importante da plasmina é a-antiplasmina, que inativa a plasmina livre liberada do coágulo. Parte da a-antiplasmina pode ligar-se ao coágulo de fibrina com o fator XIII, que evita a atividade excessiva de plasmina dentro do coágulo. Uroquinase e TPA são rapidamente excretados pelo fígado, que é outro mecanismo para prevenir fibrinólise excessiva.

Reações hemostáticas, uma combinação da qual é comumente chamada de hemostasia plasmática (coagulação), eventualmente levando à formação de fibrina; Essas reações são principalmente realizadas por proteínas chamadas fatores plasmáticos.

Nomenclatura internacional de fatores de coagulação sanguínea

Fatores	Sinônimos	Meia-vida, h
Eu	Fibrinogênio *	72-120
II	Protrombina *	48-96
III	Tromboplastina tecidual, fator tecidual	-
IV	Íons de cálcio	-
V	Proaccelerin *, As-globulina	15-18
WE	Accelerin (excluído do uso)
VII	Proconvertin *	4-6
VIII	Globulina antigemófila A	7-8
IX	O fator natalino, o componente de tromboplastina plasmática,	15-30
	O fator antihemofílico B *
X	O Stewart-Power Factor *	30-70
XI	Fator antigemófilo C	30-70
XII	Fator Hageman, fator de contato *	50-70
XIII	Fibrinase, fator de estabilização da fibrina Adicional:	72
	Von Willebrand factor	18-30
	O fator de Fletcher, a precalicina reina do plasma	-
	Fator de Fitzgerald, quininogênio de alto peso molecular	-

* Sintetizado no fígado.

Fases da hemostasia

O processo de hemostasia plasmática pode ser dividido condicionalmente em 3 fases.

Eu fase - a formação de protrombinase ou contato-kallikrein-kinin-cascata ativação. A Fase I é um processo de vários passos, pelo que um complexo de fatores capazes de converter protrombina em trombina se acumula no sangue, portanto esse complexo é chamado de protrombinase. Existem formas internas e externas de formação de protrombinase. No caminho interno, a coagulação do sangue é iniciada sem o envolvimento da tromboplastina tecidual; Os fatores plasmáticos (XII, XI, IX, VIII, X), o sistema kallikrein-kinina e as plaquetas participam da formação da protrombinase. Como resultado do início de reações da via interna, um complexo de fatores Xa e V é formado na superfície de fosfolipídios (fator plaquetário 3) na presença de cálcio ionizado. Todo esse complexo atua como uma protrombinase, convertendo a protrombina em trombina. O fator desencadeante desse mecanismo é XII, que é ativado pelo contato de sangue com uma superfície estranha ou pelo contato de sangue com subendotélio (colágeno) e outros componentes do tecido conjuntivo com danos nas paredes dos vasos; ou o factor XII é ativado por clivagem enzimática (kallikreinom, plasmina, outras proteases). Na via externa para a formação de protrombinase, o fator principal é o fator tecidual (fator III), que é expresso em superfícies celulares com dano tecidual e forma um complexo com fator VIIa e íons de cálcio capazes de traduzir o fator X no fator Xa, que ativa a protrombina. Além disso, o fator Xa atua de forma retrógrada no complexo do fator tecidual e no fator VIIa. Assim, os caminhos interno e externo estão conectados nos fatores de coagulação. As chamadas "pontes" entre esses caminhos são realizadas através da ativação mútua dos fatores XII, VII e IX. Esta fase dura de 4 minutos 50 segundos a 6 minutos e 50 segundos.

II fase - a formação de trombina. Nesta fase, a protrombinase, juntamente com os fatores de coagulação V, VII, X e IV, transfere o fator inativo II (protrombina) para o fator ativo IIa-trombina. Esta fase dura 2-5 s.

Fase III - formação de fibrina. A trombina cliva dois péptidos A e B da molécula de fibrinogênio, convertendo-o em monómero de fibrina. As moléculas deste último são polimerizadas primeiro em dímeros, depois em oligómeros ainda solúveis, especialmente ácidos, e eventualmente em polímero de fibrina. Além disso, a trombina promove a conversão do factor XIII para o factor XIIIa. O último na presença de Ca ²⁺ modifica o polímero de fibrina a partir de uma forma de fibrinolissina (plasmina) pronta e prontamente solúvel em uma forma lenta e solúvel, que constitui a base do coágulo sanguíneo. Esta fase dura 2-5 s.

No processo de formação do trombo hemostático da formação de trombos a partir do local de dano à parede do vaso ao longo do leito vascular não ocorre, pois é impedido pelo potencial de anticoagulante rapidamente aumentado do sangue após a ativação e a ativação do sistema fibrinolítico.

A preservação do sangue no estado líquido e a regulação das taxas de interação de fatores em todas as fases da coagulação são amplamente determinadas pela presença na corrente sanguínea de substâncias naturais com atividade anticoagulante. O estado líquida do sangue proporciona um equilíbrio entre os fatores que induzem a coagulação sanguínea, e os obstáculos ao seu desenvolvimento, este último não é identificada como um sistema funcional separado desde a implementação de seus efeitos na maioria das vezes não é possível sem a participação de fatores prokoagulyatsionnyh. Portanto, a alocação de anticoagulantes, impedindo a ativação de fatores de coagulação e neutralizando formas ativas, é muito arbitrária. Substâncias que têm atividade anticoagulante são constantemente sintetizadas no corpo e liberadas na corrente sanguínea a uma certa taxa. Estes incluem a ATIII, a heparina, proteínas C e S, um inibidor de coagulação do tecido estrada recentemente aberto - TFPI (inibidor do factor de tecido complexo factor VIIa-Ca ²⁺ ), a- ₂ -macroglobulina, antitripsina, etc. No processo de coagulação do sangue, a fibrinólise para fora. Fatores de coagulação e outras proteínas, também são formadas substâncias com atividade anticoagulante. Os anticoagulantes têm um efeito pronunciado em todas as fases da coagulação do sangue, pelo que o estudo de sua atividade no caso de distúrbios da coagulação do sangue é muito importante.

Após a estabilização da fibrina, juntamente com os elementos moldados do coágulo de sangue vermelho primário, dois processos principais da fase pós-coagulável começam - fibrinólise e retração espontâneas, resultando na formação de um trombo final hemostático completo. Normalmente, esses dois processos prosseguem em paralelo. A fibrinólise e retração fisiológica espontânea contribuem para apertar o trombo e realizar funções hemostáticas. Neste processo, uma parte ativa é tomada pelo sistema de plasmina (fibrinolítico) e fibrinase (fator XIIIa). A fibrinólise espontânea (natural) reflete uma reação complexa entre os componentes do sistema de plasmina e a fibrina. O sistema de plasmina consiste em quatro componentes principais: plasminogênio, plasmina (fibrinolisina), ativadores de prognósticos de fibrinólise e seus inibidores. A violação das proporções dos componentes do sistema de plasmina leva à ativação patológica da fibrinólise.

Na prática clínica, o estudo do sistema de hemostasia tem os seguintes objetivos:

• Diagnóstico de distúrbios do sistema de hemostasia;
• elucidação da admissibilidade da intervenção cirúrgica com violações reveladas no sistema de hemostasia;
• monitoramento do tratamento anticoagulante de ação direta e indireta, bem como terapia trombolítica.

Hemostasia vascular-plaquetária (primária)

A hemostasia vascular-plaquítica ou primária é perturbada por alterações na parede vascular (capilaropatias distróficas, imunoalérgicas, neoplásicas e traumáticas); trombocitopenia; trombocitopatia, uma combinação de capilaropatias e trombocitopenia.

Componente vascular da hemostasia

Existem os seguintes indicadores que caracterizam o componente vascular da hemostasia.

• Pitada de amostras. Colete a pele sob a clavícula no vinco e faça uma pitada. Em pessoas saudáveis, não ocorrem alterações na pele imediatamente após a pitada, ou após 24 horas. Se a resistência dos capilares estiver prejudicada, as petequias ou contusões aparecem no local da pitada, especialmente claramente visível após 24 horas.
• A amostra é aproveitada. Deixando 1,5-2 cm abaixo da fossa da veia ulnar, desenhe um círculo com cerca de 2,5 cm de diâmetro. No ombro, coloque um manguito do tonómetro e crie uma pressão de 80 mm Hg. A pressão é mantida estritamente no mesmo nível durante 5 minutos. No círculo circunscrito, todas as petequias apareceram. Em pessoas saudáveis, as petequias não são formadas ou não há mais de 10 (teste negativo do torniquete). Quando a resistência da parede dos capilares é prejudicada, a quantidade de petequias aumenta acentuadamente após o teste.

Componente plaquetário da hemostasia

Os parâmetros que caracterizam o componente plaquetário da hemostasia:

• Determinação da duração do sangramento por Duke.
• Contando o número de plaquetas no sangue.
• Determinação da agregação plaquetária com ADP.
• Determinação da agregação plaquetária com colágeno.
• Determinação da agregação plaquetária com adrenalina.
• Determinação da agregação plaquetária com ristocetina (determinação da atividade do fator von Willebrand).