Diagnóstico molecular do cancro da próstata

A história do diagnóstico de câncer de próstata (CP) com biomarcadores abrange três quartos de século. Em seus estudos, A. B. Gutman et al. (1938) observaram um aumento significativo na atividade da fosfatase ácida no soro sanguíneo de homens com metástases de CP. Posteriormente, foi desenvolvido um método mais preciso para determinar a subfração prostática específica da fosfatase ácida (PAP). Apesar da baixa sensibilidade e especificidade (um aumento da PAP em 70-80% dos casos acompanhou o câncer de próstata metastático e apenas em 10-30% o localizado), esse marcador biológico foi o principal no "arsenal" do urologista por quase meio século.

MS Wong et al. (1979) descreveram uma proteína específica da próstata, posteriormente denominada antígeno prostático específico (PSA). Eles demonstraram que o PSA está localizado exclusivamente na próstata e que seus níveis estavam elevados tanto na hiperplasia benigna quanto no câncer de próstata. A introdução de programas de rastreamento com PSA produziu resultados positivos: a frequência de detecção da doença aumentou em 82%, a mortalidade específica diminuiu de 8,9 para 4,9% e a ocorrência de metástases à distância diminuiu de 27,3 para 13,4%.

A imperfeição do método de determinação do nível de PSA se deve à sua baixa especificidade e ao grande número de resultados falso-negativos no valor limite inferior (4 ng/ml). Atualmente, muitos outros marcadores de câncer de próstata foram descobertos.

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E-caderinas

Caderinas são glicoproteínas de membrana que desempenham um papel importante na adesão intercelular dependente de Ca+. Sabe-se que a perda de "pontes" intercelulares e conexões com células epiteliais vizinhas é um dos primeiros estágios do desenvolvimento tumoral. A expressão reduzida de E-caderina, frequentemente observada no câncer de próstata, correlaciona-se com a sobrevida e o estágio clínico e morfológico da doença.

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Colagenase tipo IV (MMP-2 e MMP-9)

Como demonstrado por inúmeros estudos, as principais enzimas produzidas pelo tumor e que destroem componentes da matriz intercelular são as colagenases do tipo IV (metaloproteinase-2, -9; MMP-2 e MMP-9). Nesse sentido, acredita-se que o grau de aumento na produção de colagenase reflita a agressividade do tumor e sua capacidade de disseminação local.

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Genes p53 e p63

O gene p53, localizado no núcleo da célula, é considerado um supressor do crescimento tumoral. Ele impede que células com DNA danificado entrem na fase sintética do ciclo de divisão e induz a apoptose. A perda do p53, que funciona normalmente, leva à divisão celular descontrolada. O gene p63 é um homólogo funcional do p53. Sua produção é característica exclusivamente da camada basal do epitélio da próstata, em cuja formação desempenha um papel importante. No câncer de próstata, a expressão do p63 está significativamente reduzida, o que é detectado por exame imuno-histoquímico.

P21Cip1 e p27Kip1

As proteínas p21Cip1 e p27Kip1 são supressoras tumorais que inibem todos os tipos de cinase dependente de ciclina (CDK) e impedem a célula de entrar na próxima fase do ciclo de divisão. Mutações nos genes que codificam p21 (CDKN1A) e p27 (CDKN1B) são encontradas com bastante frequência no câncer de próstata, indicando um prognóstico ruim para a doença.

Telomerase

A grande maioria das células humanas possui um número programado de divisões, após as quais sofrem apoptose ou entram na fase G0 do ciclo celular. Os telômeros, as seções terminais dos cromossomos que contêm seções curtas de nucleotídeos repetidas (TTAGGG), são considerados o "contador" das divisões celulares. Os telômeros são encurtados a cada divisão celular. No entanto, os telômeros também podem ser alongados com a ajuda da ribonucleoproteína telomerase. Existe uma relação entre a atividade da telomerase, o grau de diferenciação do adenocarcinoma segundo a escala de Gleason e a agressividade local do tumor. Atualmente, a possibilidade de criar inibidores da telomerase para o tratamento do câncer de próstata está sendo ativamente estudada.

DDZ/RSAZ

Supõe-se que esse gene afete o desenvolvimento e a diferenciação dos tecidos, mas sua função ainda não foi estabelecida de forma confiável. A expressão gênica no tecido do adenocarcinoma de próstata é um indicador altamente específico. Em vários tipos de patologia da glândula, seu conteúdo normal é excedido em até 34 vezes. Expressão insignificante de DD3/PC3A é observada apenas no tecido renal. Até o momento, foi desenvolvido um método para avaliar a expressão de DD3/PC3A determinada na urina. Sua sensibilidade é de 82%, a especificidade é de 76% e a significância prognóstica de resultados negativos e positivos é de 67% e 87%, respectivamente (os indicadores correspondentes para PSA são 98, 5, 40 e 83%).

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Ki-67 (MIB-1) e PCNA (antígeno nuclear de proliferação celular)

Ki-67 e PCNA são detectados em núcleos celulares durante o exame imuno-histoquímico em qualquer fase ativa do ciclo celular (G1, S, G2, M), mas estão ausentes na fase G0, o que permite que sejam usados como marcadores eficazes de proliferação celular e determinação da fração de crescimento da população celular. Estudos demonstraram que Ki-67 e PCNA permitem a diferenciação de alta acurácia de neoplasia prostática e intraepitelial grau II-III e adenocarcinoma. Foi encontrada uma correlação entre este indicador e o escore de Gleason, o estadiamento do CaP e o nível de PSA, mas os dados sobre sua significância prognóstica são contraditórios. Atualmente, não há evidências convincentes da eficácia da detecção de Ki-67 e PCNA para avaliar o risco de invasão local, metástase ou recorrência bioquímica após prostatectomia radical.

CD44

Os mecanismos subjacentes à formação de metástases ósseas do câncer de próstata ainda são pouco compreendidos. Supõe-se que as células do adenocarcinoma utilizem os mesmos mecanismos que os linfócitos e as células progenitoras circulantes para penetrar no endotélio dos vasos da medula óssea. Uma das condições necessárias para a adesão ao endotélio e o extravasamento é a presença do receptor CD44 na superfície celular. A expressão de CD44 é encontrada em 77,8% dos casos de adenocarcinoma de próstata, o que se correlaciona com a frequência de metástases.

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α-Metil acil-CoA racemase (AMACR)

A racemase é uma enzima que catalisa a transição de ácidos graxos ramificados de estereoisômeros R para S. Quando as oxidases peroxissomais atuam sobre elas, os processos de radicais livres são intensificados e o DNA celular é danificado. A determinação da atividade da α-metilacil-CoA racemase em estudos imuno-histoquímicos nos permite diferenciar o câncer de outros processos e determinar com mais precisão o estágio da doença (inclusive no exame de biópsias).