Diagnóstico molecular de câncer de próstata

A história do diagnóstico de biomarcadores do câncer de próstata (PCa) é de três quartos de século. Em seus estudos, A.B. Gutman et al. (1938) observaram um aumento significativo na atividade da fosfatase ácida sérica em homens com metástases de PCa. Mais tarde, foi desenvolvido um método mais preciso para determinar a subfração específica da próstata de fosfatase ácida (PAP). Apesar da baixa sensibilidade e especificidade (um aumento de PAP em 70-80% dos casos acompanhados de câncer de próstata metastático e apenas 10-30% - localizado), este marcador biológico há quase meio século foi o principal no "arsenal" do urologista.

M.S. Wong et al (1979) descreveram uma proteína específica para a glândula prostática e posteriormente denominada antígeno prostático específico (PSA). Demonstraram-se que o PSA caracteriza-se exclusivamente pela localização da próstata e seu nível foi elevado tanto na hiperplasia benigna quanto no câncer de próstata. A introdução de programas de triagem usando PSA produziu resultados positivos: a taxa de detecção da doença aumentou em 82%, a mortalidade específica diminuiu de 8,9 para 4,9% eo surgimento de metástases à distância - de 27,3 para 13,4%.

A incompletude do método para determinar o nível de PSA está associada à sua baixa especificidade, um grande número de resultados falsos negativos com um valor limiar mais baixo (4 ng / ml). Atualmente, muitos outros marcadores de câncer de próstata foram descobertos.

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Е-kadzhiriny

As caderinas são glicoproteínas de membrana, que desempenham um papel importante na adesão intercelular dependente de Ca +. Sabe-se que a perda de "pontes" intercelulares e a conexão com células epiteliais vizinhas é um dos primeiros estágios do desenvolvimento do tumor. A diminuição da expressão da E-caderina, que é frequentemente observada no câncer de próstata, correlaciona-se com a fase de sobrevivência, clínica e morfológica da doença.

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Tipo de colagenase IV (MMP-2 e MMP-9)

Conforme demonstrado por numerosos estudos, as principais enzimas produzidas pelo tumor e a destruição dos componentes da matriz intercelular são colagenase tipo IV (metaloproteinase-2, -9, MMP-2 e MMP-9). A este respeito, acredita-se que o grau de aumento na produção de colagenase reflete a agressividade do tumor e sua capacidade de propagação local adicional.

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Os genes p53 e p6S

O gene p53, localizado no núcleo da célula, é considerado um supressor do crescimento tumoral. Previne a entrada de uma célula do DNA danificado na fase sintética do ciclo de fissão e induz a apoptose. A perda de funcionamento normal do p53 leva à divisão celular descontrolada. O gene p5S é o homólogo funcional de p53. Seus produtos são peculiares apenas da camada basal do epitélio da próstata, na formação da qual ele desempenha um papel importante. No câncer de próstata, a expressão de pB3 é significativamente reduzida, o que é encontrado em estudos imuno-histoquímicos.

P21Cip1 e p27KiP1

As proteínas p21Cip1 e p27Kip1 são supressores de tumores que inibem todos os tipos de cinase dependente de ciclina (CDK) e impedem a entrada da célula na próxima fase do ciclo de fissão. As mutações de genes que codificam p21 (CDKN1A) e p27 (CDKN1B) são detectadas no câncer de próstata com freqüência suficiente, indicando um mau prognóstico da doença.

Telomerase

A esmagadora maioria das células humanas tem um número programado de divisões, após o que são apoptóticas ou vão para a fase G0 do ciclo celular. Os "contadores" das divisões celulares são secções de cromossomos telomeres-terminais contendo manchas de nucleotídeos curtas repetidas (TTAGGG). Com cada divisão da célula, os telômeros diminuem. Contudo, os telômeros também podem ser completados com a ajuda da telomerase de ribonucleoproteína. Existe uma relação entre a atividade da telomerase, o grau de diferenciação do adenocarcinoma na escala de Gleason e a agressividade local do tumor. Atualmente, explorando ativamente a possibilidade de criar inibidores da telomerase para o tratamento do câncer de próstata.

DDZ / PCAS

Acredita-se que este gene afeta o desenvolvimento e diferenciação de tecidos, mas sua função não foi estabelecida até o momento. A expressão do gene no tecido adenocarcinoma da próstata é um indicador altamente específico. Para vários tipos de patologia da glândula, o excesso de seu conteúdo normal é observado até 34 vezes. Uma ligeira expressão de DDZ / RSAZ é observada apenas no tecido renal. Até à data, um método para estimar a expressão de DD3 / RSAZ, determinado na urina, foi desenvolvido. A sensibilidade é de 82%, a especificidade é de 76%, a significância prognóstica dos resultados negativos e positivos é de 67% e 87%, respectivamente (os valores correspondentes para PSA são 98, 5, 40 e 83%).

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Ki-67 (MIB-1) e PCNA (antígeno nuclear de células em proliferação)

Ki-67 e PCNA são detectados em estudos imuno-histoquímicos nos núcleos de células em qualquer fase ativa do ciclo celular (G1, S, G2, M), mas estão ausentes na fase G0, o que permite que eles sejam usados como marcadores efetivos de proliferação celular e determinação da fração de crescimento de células população. Estudos mostraram que Кi-67 e РіNА permitem diferenciar-se com neoplasia prostática e intra-epitelial de alta precisão de grau II-III e adenocarcinoma de alta precisão. A correlação desse indicador com dados da escala de Gleason, fase do PCa e nível de PSA foi encontrada, no entanto, em relação ao seu significado prognóstico, os dados são inconsistentes. Atualmente, não há evidências conclusivas da eficácia da detecção de Ki-67 e PCNA para avaliar o risco de invasão local, metástase ou recidiva bioquímica após prostatectomia radical.

CD44

Os mecanismos subjacentes à formação de metástases ósseas do câncer de próstata foram até agora pouco estudados. Sugere-se que as células de adenocarcinoma para a permeação através do endotélio dos vasos da medula óssea utilizem os mesmos mecanismos que os linfócitos e as células progenitoras circulantes. Uma das condições necessárias para adesão ao endotélio e extravasamento é a presença do receptor CD44 na superfície celular. A expressão de CD44 é encontrada em 77,8% dos casos de adenocarcinoma prostático, que se correlaciona com a freqüência de metástase,

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A-Metiletil-CoA-racemase (AMASR)

Racemaz é referido a enzimas que catalisam a transição de ácidos gorduros ramificados dos estereoisómeros R- para S. Quando as oxidases de peroxisoma são ativadas, os processos de radicais livres são reforçados e o DNA da célula está danificado. A determinação da atividade da α-metilacil-CoA racemase em estudos imuno-histoquímicos permite a diferenciação do câncer de outros processos e determina mais precisamente o estágio da doença (inclusive no estudo de espécimes de biópsia).