Como é que a leucemia mieloblástica aguda é tratada?

Estratégia geral para o tratamento da leucemia mieloide aguda

Na hematologia moderna, a terapia da leucemia, incluindo a leucemia mieloblástica aguda, deve ser realizada em hospitais especializados, de acordo com programas rigorosos. O programa (protocolo) inclui uma lista de estudos necessários para o diagnóstico e um cronograma rigoroso para sua implementação. Após a conclusão da fase de diagnóstico, o paciente recebe o tratamento previsto neste protocolo, com estrita observância do cronograma e da ordem dos elementos da terapia. Atualmente, existem vários grupos de pesquisa líderes no mundo que analisam o diagnóstico e o tratamento da leucemia mieloblástica aguda em crianças em estudos multicêntricos. São eles os grupos de pesquisa americanos CCG (Children's Cancer Group) e POG (Pediatric Oncology Group), o grupo inglês MRC (Medical Research Council), o grupo alemão BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), o japonês CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), o francês LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), o italiano AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) e outros. Os resultados de suas pesquisas são as principais fontes de conhecimento moderno sobre o diagnóstico, prognóstico e tratamento da leucemia mieloide aguda em crianças.

O principal objetivo do tratamento é a erradicação do clone leucêmico com a subsequente restauração da hematopoiese normal.

A primeira etapa é a indução da remissão. Para o prognóstico, é importante avaliar a sensibilidade à terapia após o ciclo de indução. A avaliação final, de acordo com a maioria dos protocolos, é realizada após dois ciclos de tratamento.

A terapia pós-remissão deve consistir em pelo menos três blocos. Pode ser quimioterapia isolada ou quimioterapia seguida de transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Alguns regimes terapêuticos incluem terapia de manutenção. Um elemento importante é a prevenção e o tratamento de lesões do SNC por administração intratecal de citostáticos, terapia sistêmica em altas doses e, às vezes, irradiação craniana. O principal medicamento para terapia intratecal na leucemia mieloide aguda é a citosina arabinosídeo; alguns protocolos utilizam adicionalmente prednisolona e metotrexato.

A terapia moderna da leucemia mieloide aguda deve ser diferenciada, ou seja, ter intensidade (e, portanto, toxicidade) diferente, dependendo do grupo de risco. Além disso, o tratamento deve ser o mais específico possível.

Terapia de indução

A terapia citotóxica da leucemia mieloide aguda causa mielossupressão transitória, porém grave, com alto risco de infecções e complicações hemorrágicas. O espectro de medicamentos citostáticos eficazes contra a leucemia mieloide aguda é bastante restrito. Os medicamentos básicos são citosina arabinosídeo, antraciclinas (daunorrubicina, mitoxantrona, idarrubicina), etoposídeo e tioguanina.

Classicamente, a indução da remissão da leucemia mieloide aguda é realizada em um tratamento de sete dias. Durante todos os sete dias, o paciente recebe citosina-arabinosídeo na dose de 100-200 mg/(m² ^x dia), que é combinado com daunorrubicina na dose de 45-60 mg/(m² ^x dia) por três dias. A maioria dos protocolos baseia-se neste esquema clássico "7 + 3", ao qual podem ser adicionados tioguanina, etoposídeo ou outros medicamentos. Com a utilização desses esquemas terapêuticos, a remissão é alcançada em 90% dos pacientes.

Em 1989-1993, o CCG conduziu um estudo com 589 crianças com leucemia mieloide aguda. O estudo demonstrou a vantagem da indução no regime de tempo intensivo. A essência desse regime é que os pacientes recebem terapia de indução composta por dois ciclos idênticos de 4 dias, com intervalo de 6 dias. Cada ciclo de tratamento inclui citosina arabinosídeo, daunorrubicina, etoposídeo e tioguanina. A necessidade de repetir o ciclo de tratamento estritamente em um intervalo fixo, independentemente dos índices de hematopoiese, deve-se ao fato de que as células leucêmicas que estavam fora da fase mitótica durante o primeiro ciclo entrarão nela no início do segundo ciclo e serão expostas ao efeito citotóxico dos quimioterápicos. A vantagem do tempo intensivo é um aumento confiável na EFSc de 27% em pacientes que receberam a mesma terapia no regime padrão, para 42%. O CCG publicou agora dados de um estudo piloto de indução intensiva de tempo usando idarrubicina, mostrando os benefícios deste medicamento na terapia de indução em crianças.

O grupo MRC no estudo AML-9 (1986) demonstrou as vantagens da terapia de indução prolongada (indução de 5 dias com daunorrubicina, citosina arabinosídeo e tioguanina foi comparada com indução de 10 dias). Apesar da maior taxa de mortalidade por toxicidade (21 versus 16%), a taxa de remissão foi maior no grupo de terapia prolongada. O estudo seguinte deste grupo - AML-10 - incluiu 341 crianças. A terapia de indução na AML-10 foi baseada em doses padrão de citosina arabinosídeo e daunorrubicina com a adição de um fármaco T - etoposídeo ou tioguanina, dependendo do grupo de randomização. A indução na LMA-12 (529 crianças foram incluídas no estudo) consistiu no regime ADE (citosina arabinosídeo + daunorrubicina + etoposídeo) e, no outro grupo de randomização, no regime AME (citosina arabinosídeo + mitoxantrona + etoposídeo). A remissão em ambos os estudos foi de 92%, com mortalidade na indução e leucemia mieloide aguda resistente de 4% cada. A taxa de remissão em ambos os braços do protocolo LMA-12 (ADE e AME) foi praticamente idêntica – 90 e 92%. No início da década de 1990, a sobrevida livre de progressão (SLD) na leucemia mieloide aguda aumentou de 30% para 50%; desde 1995 (protocolo LMA-12), esse número foi de 66%.

A indução de acordo com o protocolo do grupo de estudo LAME consiste em doses padrão de citosina arabinosídeo e mitoxantrona (dose total de 60 mg/m2 ⁾, e a remissão foi alcançada em 90% dos pacientes.

Na Rússia, os protocolos do grupo BFM são os mais conhecidos. Até 1993, a terapia de indução consistia em um curso de ADE (citosina arabinosídeo + daunorrubicina + etoposídeo). De acordo com o protocolo AML-BFM-93 (o estudo inclui 471 crianças), a terapia de indução em um grupo de randomização foi a mesma - ADE, no outro grupo consistiu em citosina arabinosídeo, etoposídeo e idarrubicina. O nível de obtenção de remissão entre todos os pacientes foi de 82,2%. Foi demonstrado que a introdução de idarrubicina aumentou significativamente a redução de blastos em pacientes no 15º dia do início da terapia de indução, mas isso não afetou a frequência de obtenção de remissão e DFS, que foram semelhantes nesses grupos.

Terapia pós-indução

A maioria dos protocolos de terapia pós-remissão envolve dois ou mais ciclos de citostáticos. Como regra, pelo menos um ciclo de poliquimioterapia é baseado em altas doses de citosina arabinosídeo (1-3 g/m² ^em uma única administração). Medicamentos adicionais são etoposídeo e/ou antraciclinas (idarrubicina ou mitoxantrona).

Os protocolos mais bem-sucedidos incluem três blocos de quimioterapia pós-remissão, alguns dos quais são administrados em um regime intensivo de tempo e/ou usando altas doses de citosina arabinosídeo.

Transplante de células-tronco hematopoiéticas

A terapia moderna para leucemia mieloblástica aguda envolve o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) para determinadas categorias de pacientes. Existem dois tipos fundamentalmente diferentes de transplante: alogênico e autólogo.

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é um método eficaz, porém altamente tóxico, de terapia antileucêmica. O efeito antileucêmico do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é proporcionado pelo condicionamento com quimioterapia ablativa e pelo efeito imunológico da síndrome "enxerto versus leucemia" – o reverso da síndrome "enxerto versus hospedeiro". Desde 1990, observou-se melhora nos resultados do tratamento em crianças que receberam indução de remissão padrão com base no uso de citosina arabinosídeo e antraciclinas, terapia de consolidação e, na presença de um doador HLA idêntico, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas é o método mais eficaz para a prevenção de recidivas; no entanto, durante a primeira remissão da leucemia mieloide aguda, é indicado apenas para pacientes de alto risco.

Comparado ao transplante alogênico, o papel do transplante autólogo na prevenção de recidiva não é tão óbvio.

Terapia para leucemia promielocítica aguda

A variante M, segundo a EAB, é um tipo especial de leucemia mieloide aguda. É registrada em todas as regiões do mundo, mas em algumas prevalece significativamente. Entre todos os casos de leucemia mieloblástica aguda nos EUA e na Europa, a leucemia promielocítica aguda representa 10-15%, enquanto na China - cerca de um terço, e entre a população latino-americana - até 46%. O principal elo na patogênese e sinal diagnóstico da leucemia promielocítica aguda é a translocação t (15; 17) (q22; ql2) com a formação do gene quimérico PML-RARa. No quadro clínico, a coagulopatia é a principal (CID e hiperfibrinólise são igualmente prováveis), que pode piorar durante a quimioterapia, formando uma alta taxa de mortalidade por síndrome hemorrágica no início do tratamento (20%). Fatores prognósticos desfavoráveis incluem leucocitose inicial (o número de leucócitos excede 10x10 ⁹ /l) e expressão de CD56 em promielócitos leucêmicos.

Nos últimos 20 anos, o prognóstico para pacientes com leucemia promielocítica aguda mudou de "altamente provável fatal" para "altamente provável recuperação". A maior contribuição para essas mudanças foi feita pela introdução do ácido all-trans-retinóico (ATRA) na terapia. O ATRA é um agente diferenciador patognomônico que suprime a transcrição PML-RARa, interrompe a via da leucemogênese e inicia a maturação de promielócitos atípicos em granulócitos in vivo e in vitro. O uso de ATRA na indução permite alcançar a remissão em 80-90% dos pacientes com leucemia promielocítica aguda de novo. O ATRA elimina as manifestações de coagulopatia e não causa aplasia hematopoiética, o que reduz a probabilidade de sangramento e sepse no período inicial do tratamento. A dose padrão de ATRA é de 45 mg/(m² ^x dia). Foi demonstrada a possibilidade de reduzir a dose do medicamento sem alterar a eficácia.

A maioria dos pacientes atinge a remissão com monoterapia com ATRA, mas sem terapia adicional a doença quase sempre recidiva nos primeiros seis meses. A melhor estratégia é combinar ATRA com quimioterapia de indução. A indução com ácido retinoico all-trans em combinação com antraciclinas, vários cursos de consolidação à base de antraciclina e terapia de manutenção de baixa dose com ou sem ATRA demonstraram proporcionar 75-85% de sobrevida livre de recidiva em 5 anos em adultos. O uso de ATRA na indução simultaneamente com quimioterapia proporciona maior sobrevida livre de recidiva do que o uso sequencial de medicamentos. O uso de terapia de manutenção também reduz a probabilidade de recidiva, e o aumento da dose de antraciclinas na terapia de indução e de ATRA na consolidação pode melhorar os resultados do tratamento de pacientes de alto risco.

Os resultados dos estudos sobre a eficácia do tratamento da leucemia promielocítica aguda em crianças ainda não foram publicados, no entanto, a natureza da doença e os princípios da terapia são os mesmos em todas as faixas etárias.

Qual é o prognóstico da leucemia mieloide aguda?

A compreensão atual do prognóstico da leucemia mieloide aguda é a seguinte: no grupo de "bom prognóstico", a probabilidade de sobrevivência em 5 anos é de 70% ou mais, a probabilidade de recidiva é menor que 25%; no grupo de "prognóstico intermediário", a sobrevivência é de 40-50%, a recidiva ocorre em 50% dos pacientes; a categoria de "mau prognóstico" é caracterizada por uma alta probabilidade de recidiva (mais de 70%) e uma baixa probabilidade de sobrevivência em 5 anos - menos de 25%.