Câncer gástrico difuso: sintomas, diagnóstico, estágios, tratamento e prognóstico.

O câncer gástrico difuso não é simplesmente "câncer gástrico disseminado", mas um tipo histológico distinto de adenocarcinoma no qual as células tumorais crescem dispersamente, formam glândulas de maneira deficiente e podem infiltrar a parede gástrica sem uma massa tumoral distinta. Na classificação clássica de Lauren, o câncer gástrico é dividido em tipos intestinal, difuso, misto e indeterminado; o tipo difuso está frequentemente associado a células pouco aderentes e um padrão de células em anel de sinete. [1]

O principal problema clínico do câncer gástrico difuso é que ele pode crescer por muito tempo dentro da parede do estômago, mal formando um nódulo protuberante perceptível. Portanto, a endoscopia às vezes revela apenas pregas espessadas, distensão gástrica insuficiente, rigidez da parede ou pequenas áreas de mucosa alterada, enquanto o volume real do tumor acaba sendo maior do que aparenta na superfície. [2]

Uma forma extrema desse crescimento é chamada de "linitis plástica" ou "linite plástica": o estômago torna-se denso, pouco distensível, com uma parede espessada, às vezes assemelhando-se a uma "garrafa de pele". Essa condição está mais frequentemente associada ao carcinoma difuso e ao carcinoma de células em anel de sinete, apresenta alto risco de disseminação oculta por todo o peritônio e geralmente requer estadiamento particularmente cuidadoso. [3]

O câncer gástrico difuso pode ser esporádico, ou seja, ocorre sem uma síndrome hereditária clara, ou hereditário. O câncer gástrico difuso hereditário está mais frequentemente associado a variantes patogênicas do gene CDH1 e, menos comumente, ao gene CTNNA1. Com essa síndrome, o risco de câncer pode ser alto e a endoscopia nem sempre detecta com segurança lesões microscópicas precoces. [4]

O tratamento moderno depende não apenas do estágio do tumor, mas também do seu perfil molecular. No câncer gástrico avançado, os marcadores atualmente avaliados incluem o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, a proteína 1 de morte programada e seu ligante, a deficiência de reparo de erros de pareamento do DNA, a instabilidade de microssatélites, a claudina 18.2 e outros marcadores, pois influenciam a escolha da imunoterapia e da terapia direcionada. [5]

A questão fundamental	Resposta curta
O que significa "difundir"?	As células tumorais crescem de forma dispersa e infiltram a parede do estômago.
Isso é o mesmo que o estágio 4.	Não, é um tipo histológico, não um estágio.
Uma variante celular comum	Células em anel de sinete e células pouco aderentes
Por que é difícil diagnosticar?	O tumor pode estar localizado sob a mucosa e não formar um nódulo óbvio.
Formulário especial	Linistoplastia com parede gástrica densa e rígida
Forma hereditária	Frequentemente associado ao gene CDH1
O que é importante para o tratamento?	Estágio, operabilidade, biomarcadores e estado geral do paciente

Código de acordo com a CID 10 e a CID 11

Na Classificação Internacional de Doenças, 10ª revisão, o câncer gástrico difuso é tipicamente codificado como uma neoplasia maligna do estômago na categoria C16, com localização anatômica especificada: cárdia, fundo, corpo, antro, piloro, pequena ou grande curvatura, lesão sobrejacente ou localização não especificada. Um código separado especificamente para o "tipo difuso" não é tipicamente usado neste sistema, portanto o tipo histológico é indicado separadamente no diagnóstico patológico. [6]

Na Classificação Internacional de Doenças, 11ª revisão, as neoplasias malignas do estômago são classificadas sob o código 2B72, e o adenocarcinoma gástrico é codificado como 2B72.0. Especificações genéticas e sindrômicas adicionais podem ser usadas para o câncer gástrico difuso hereditário, mas o código oncológico básico depende do que está sendo codificado: o próprio tumor, a síndrome hereditária ou a condição de risco. [7]

O código não substitui um diagnóstico completo. Para o médico, a formulação completa é mais importante: "adenocarcinoma gástrico do tipo difuso", "carcinoma pouco aderente", "carcinoma de células em anel de sinete", "linitis plástica", localização anatômica, profundidade de invasão, envolvimento de linfonodos, presença de metástases e marcadores moleculares. [8]

No câncer gástrico difuso hereditário, os registros médicos indicam adicionalmente a variante genética patogênica detectada, mais frequentemente CDH1, menos frequentemente CTNNA1, histórico familiar, resultados do aconselhamento genético e as táticas escolhidas: gastrectomia profilática ou observação endoscópica em pacientes cuidadosamente selecionados. [9]

Sistema	Código ou cabeçalho	O que isso significa?	Comentário
CID 10	C16	Neoplasia maligna do estômago	Título básico
CID 10	C16.0	Neoplasia maligna da cárdia	Em caso de lesão na área de entrada do estômago
CID 10	C16.2	Neoplasia maligna do corpo do estômago	Uma das opções de localização comuns
CID 10	C16.3	Neoplasia maligna do antro	Código de Anatomia
CID 10	C16.8	Lesão sobreposta do estômago	Quando o tumor afeta várias áreas
CID 11	2B72	Neoplasias malignas do estômago	Seção principal
CID 11	2B72.0	Adenocarcinoma gástrico	O código mais próximo para adenocarcinoma difuso

Epidemiologia

O câncer gástrico continua sendo uma das principais causas de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. De acordo com o Observatório Global do Câncer da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer, em 2022, houve 968.784 novos casos de câncer gástrico e aproximadamente 660.175 mortes, tornando-o o quinto câncer mais comum em termos de incidência e mortalidade. [10]

A prevalência do câncer de estômago varia muito de acordo com a região. Taxas mais altas são observadas no Leste Asiático, em partes da Europa Oriental e em algumas regiões da América Latina, enquanto em países de baixa incidência, o rastreamento em massa geralmente não proporciona o mesmo benefício que em países de alto risco.[11]

O tipo difuso representa uma proporção menor de todos os adenocarcinomas gástricos do que o tipo intestinal, mas tem importância clínica particular devido ao seu crescimento mais insidioso, alta probabilidade de detecção tardia e tendência a se espalhar por todo o peritônio. A proporção exata depende da idade, sexo, região, critérios de avaliação patológica e inclusão de tumores de células em anel de sinete. [12]

Ao contrário do tipo intestinal, que está mais frequentemente associado à gastrite atrófica crônica, metaplasia intestinal e uma cascata prolongada de alterações pré-cancerígenas, o tipo difuso pode ocorrer sem um fundo pré-cancerígeno claramente visível. Esta é uma das razões pelas quais é mais difícil detectá-lo precocemente com estratégias de vigilância convencionais. [13]

O câncer gástrico difuso hereditário é raro, mas é de grande importância para famílias com histórico de câncer gástrico difuso em idade jovem ou uma combinação de câncer gástrico difuso e câncer de mama lobular. O Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos recomenda que o teste genético para a síndrome hereditária de CDH1 seja realizado de acordo com os critérios do Consórcio Internacional de Ligação do Câncer Gástrico. [14]

Indicador	O que se sabe
Novos casos de câncer de estômago em todo o mundo em 2022	968 784
Mortes por câncer de estômago em todo o mundo em 2022	Aproximadamente 660.175
Posição entre os tipos de câncer por incidência	5º lugar
Classificação dos tipos de câncer por taxa de mortalidade	5º lugar
Tipo difuso	Uma proporção menor, mas clinicamente importante.
Câncer gástrico difuso hereditário	Raro, mas requer uma abordagem familiar.
A principal característica epidemiológica	Grandes diferenças regionais

Razões

As causas do câncer gástrico difuso são multifatoriais: alterações genéticas, rupturas na adesão intercelular, inflamação da mucosa, fatores carcinogênicos externos e fatores de risco familiares estão todos envolvidos. Para o tipo difuso, a perda da função normal das moléculas que mantêm as células unidas é particularmente importante, facilitando a dispersão das células tumorais na parede do estômago. [15]

Em alguns pacientes, o gene CDH1, que codifica a proteína E-caderina, desempenha um papel fundamental. Esta proteína ajuda as células epiteliais a aderirem umas às outras; quando a sua função está comprometida, as células tornam-se menos coesas, o que é consistente com a biologia do crescimento difuso e das lesões de células em anel de sinete. [16]

A Helicobacter pylori continua sendo o principal carcinógeno do câncer gástrico em geral. Em 2026, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer reiterou que a infecção por Helicobacter pylori é a principal causa de câncer gástrico e que o tratamento da infecção reduz a incidência de câncer gástrico em 36% e a mortalidade em 22% em dados agrupados de ensaios randomizados. [17]

No entanto, a associação entre Helicobacter pylori e o tipo intestinal de câncer gástrico e a cascata de atrofia, metaplasia e displasia é particularmente forte; para o tipo difuso, essa associação é mais complexa e não explica todos os casos. Portanto, em um paciente com câncer gástrico difuso, a causa não pode ser reduzida apenas à infecção ou apenas à hereditariedade. [18]

Outros fatores de risco e condições incluem tabagismo, alto consumo de alimentos salgados, defumados e mal conservados, baixo consumo de frutas e vegetais, exposição prévia à radiação, histórico familiar, certas síndromes hereditárias e doenças crônicas da mucosa gástrica.[19]

Causa ou mecanismo	Significado
Violação da adesão intercelular	Favorece o crescimento infiltrativo difuso
variantes patogênicas de CDH1	A principal causa hereditária
Variantes patogênicas de CTNNA1	Um fator hereditário mais raro
Helicobacter pylori	O principal fator de risco para o câncer de estômago em geral
Fumar	Aumenta o risco de câncer de estômago.
Alimentos salgados e defumados	Associado a um risco aumentado
História familiar	Requer uma avaliação de risco hereditário.

Fatores de risco

O histórico familiar é particularmente importante para o câncer gástrico difuso. Se houver casos de câncer gástrico difuso na família, especialmente em idade jovem, ou uma combinação de câncer gástrico difuso e câncer de mama lobular, é necessária uma consulta com um geneticista médico. [20]

As variantes patogênicas do CDH1 são consideradas a causa mais proeminente de câncer gástrico difuso hereditário. Em portadores dessas variantes, a endoscopia padrão pode não detectar lesões microscópicas, portanto, as diretrizes internacionais recomendam a gastrectomia profilática como a principal forma de reduzir drasticamente o risco de câncer em pacientes elegíveis. [21]

A infecção por Helicobacter pylori é o fator de risco modificável mais importante para o câncer gástrico. Mesmo que não explique todos os casos de câncer gástrico difuso, sua detecção e erradicação naqueles com indicações permanecem parte da prevenção do câncer gástrico e do tratamento de lesões mucosas pré-cancerosas. [22]

O tabagismo aumenta o risco de câncer de estômago e, simultaneamente, piora a saúde geral, a tolerância ao tratamento e o risco cardiovascular. Portanto, parar de fumar é importante não apenas para a prevenção, mas também para a preparação para a cirurgia, quimioterapia e recuperação pós-tratamento. [23]

A idade, o sexo masculino, viver numa região com alta incidência, o histórico familiar de cancro gástrico, a baixa ingestão de vegetais e frutas, o excesso de alimentos salgados, a gastrite atrófica crónica e a metaplasia intestinal aumentam o risco geral de cancro gástrico, embora nem todos estes fatores sejam igualmente específicos do tipo difuso.[24]

Fator de risco	Para quem isso é especialmente importante?
Casos familiares de câncer gástrico difuso	Para aconselhamento genético
Variante patogênica de CDH1	Para gastrectomia profilática ou observação
Helicobacter pylori	Para a prevenção do câncer de estômago em geral.
Fumar	Para prevenção e melhor tolerabilidade do tratamento
Alimentos salgados e defumados	Para redução de riscos a longo prazo
Câncer de mama lobular na família	Para avaliar uma síndrome hereditária
Câncer de estômago em tenra idade	Para investigar uma causa hereditária.

Patogênese

A patogênese do câncer gástrico difuso está associada à perda da arquitetura epitelial normal. As células tumorais são pouco conectadas umas às outras, de modo que não formam estruturas glandulares distintas, mas se espalham ao longo da parede do estômago como células individuais ou pequenos grupos. [25]

As células em anel de sinete recebem esse nome devido à sua aparência característica ao microscópio: o muco empurra o núcleo para a periferia, assemelhando-se a um anel de sinete. A presença dessas células é frequentemente associada ao tipo difuso, mas a avaliação final sempre cabe ao patologista, que descreve a porcentagem, a profundidade da invasão e outras características do tumor. [26]

Na linitis plastia, as células tumorais infiltram a parede do estômago, fazendo com que ela se torne espessa, densa e pouco distensível. A superfície da mucosa pode parecer menos dramática do que a verdadeira profundidade da lesão, de modo que as biópsias superficiais de rotina às vezes fornecem uma falsa sensação de segurança. [27]

O câncer difuso tende a se espalhar peritonealmente, afetando o peritônio e o omento e causando ascite. Portanto, em casos potencialmente ressecáveis, o estadiamento geralmente inclui não apenas tomografia computadorizada, mas também laparoscopia diagnóstica em pacientes com alto risco de metástases peritoneais ocultas. [28]

Molecularmente, o câncer gástrico difuso é heterogêneo. Alguns tumores apresentam alterações no CDH1, alguns expressam claudina 18.2 e alguns expressam outros alvos. É por isso que as estratégias modernas de tratamento para o câncer gástrico avançado são cada vez mais baseadas em testes de biomarcadores, em vez de apenas no tipo microscópico. [29]

Mecanismo patogênico	O que isto significa?
Perda de coesão celular	Crescimento disperso sem uma massa tumoral clara
células em anel de sinete	Componente microscópico frequente
Infiltração da parede gástrica	Espessamento e rigidez da parede
Linitis plástica	Um estômago denso e pouco distensível
Disseminação peritoneal	Risco de metástases peritoneais ocultas
Heterogeneidade molecular	São necessários biomarcadores para selecionar o tratamento.

Sintomas

Em seus estágios iniciais, o câncer gástrico difuso pode não causar sintomas óbvios. Dispepsia, desconforto abdominal superior, saciedade precoce, perda de apetite, náusea leve, inchaço após as refeições e azia são possíveis, mas esses sintomas são frequentemente semelhantes aos da dispepsia funcional, gastrite ou doença do refluxo. [30]

À medida que o tumor cresce, surgem sinais mais preocupantes: perda de peso inexplicável, dor persistente na parte superior do abdômen, vômitos, saciedade rápida com pequenas quantidades de comida, fraqueza, anemia, sangue nas fezes, fezes pretas, perda progressiva de apetite e incapacidade de comer normalmente.[31]

O tipo difuso é particularmente caracterizado por uma sensação de saciedade precoce e peso após uma pequena porção, porque a parede do estômago infiltrada é menos elástica. Com a plastia de linitis, o estômago perde a elasticidade e o paciente pode sentir que "a comida não cabe", embora não haja obstrução mecânica óbvia nos estágios iniciais. [32]

Se o tumor estiver localizado mais próximo da junção esofagogástrica, pode ocorrer dificuldade para engolir. Se a saída gástrica for afetada, podem ocorrer vômitos repetidos, sensação de plenitude, desidratação e desnutrição devido à obstrução da passagem dos alimentos. [33]

À medida que o tumor se espalha pelo peritônio, podem ocorrer distensão abdominal devido à ascite, dor, obstrução intestinal, fraqueza grave e deterioração rápida do estado geral. Esses sintomas geralmente indicam um estágio avançado e exigem avaliação oncológica urgente. [34]

Sintoma	Por que isso é importante?
Saturação precoce	Pode refletir baixa complacência gástrica
Perda de peso	Um sinal oncológico alarmante
Anemia	Pode ser consequência de sangramento oculto ou distúrbios nutricionais.
Cadeira preta	Possível sangramento do trato gastrointestinal superior
Vomitar	Possível interrupção do fluxo de alimentos
Ascite	Possível disseminação peritoneal
Dificuldade para engolir	Possível dano à área da entrada gástrica

Classificação, formas e estágios

De acordo com a classificação de Lauren, o câncer gástrico é dividido em tipos intestinal, difuso, misto e indeterminado. O tipo intestinal forma mais frequentemente estruturas glandulares e está associado a uma cascata pré-cancerosa, enquanto o tipo difuso é caracterizado por células pouco aderentes, formação glandular deficiente e crescimento infiltrativo. [35]

De acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde, o tipo difuso está relacionado a um grupo de carcinomas pouco relacionados, incluindo o carcinoma de células em anel de sinete. É importante entender que "células em anel de sinete" e "difuso" são termos intimamente relacionados, mas nem sempre completamente idênticos: um descreve a aparência celular, o outro o padrão de crescimento histológico. [36]

Com base na apresentação clínica, os tumores são classificados como limitados, infiltrativos e linitis plástica. A linitis plástica é a forma mais difusa, afetando uma porção significativa do estômago, com a parede tornando-se espessada e pouco distensível, e o risco de subestimar sua prevalência é particularmente alto. [37]

O estadiamento é realizado utilizando um sistema "tumor, linfonodos, metástases": avalia-se a profundidade da invasão do tumor na parede do estômago, o envolvimento dos linfonodos regionais e a presença de metástases à distância. O estadiamento determina se a doença pode ser tratada de forma curativa ou se o objetivo principal é controlar um processo disseminado. [38]

Do ponto de vista prático, os estágios podem ser divididos em câncer inicial, câncer localmente avançado ressecável, câncer localmente avançado inoperável e câncer metastático. O tipo difuso pode ocorrer em qualquer estágio, mas geralmente causa dificuldades de diagnóstico devido ao seu crescimento infiltrativo. [39]

Princípio de classificação	Opções
De acordo com Lauren	Intestinal, difuso, misto, não especificado
Por estrutura celular	carcinoma mal aderido, carcinoma de células em anel de sinete
Por forma de crescimento	Linitoplastia limitada, infiltrativa
Por etapa	Em estágio inicial, localmente avançado, metastático
Por operacionalidade	Ressecável, limítrofe, irressecável
Por biomarcadores	Com expressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, claudina 18.2, instabilidade de microssatélites e outras características.
Por hereditariedade	Forma esporádica e hereditária

Complicações e consequências

O câncer gástrico difuso pode causar sangramento crônico ou agudo. O paciente pode notar fezes escuras, fraqueza, tontura, anemia ou diminuição da hemoglobina sem causa óbvia; às vezes, o sangramento é oculto e só é detectado por exames. [40]

A segunda complicação é a desnutrição. Devido à saciedade precoce, náuseas, vômitos, dor e diminuição da ingestão de alimentos, a pessoa perde peso, tecido muscular e força, o que prejudica a tolerância à cirurgia, quimioterapia e imunoterapia. [41]

A terceira complicação é a estenose ou obstrução da passagem de alimentos. Se o tumor afetar a saída gástrica, os alimentos podem ficar retidos, levando ao vômito do alimento ingerido, desidratação, desequilíbrios eletrolíticos e necessidade de atendimento de emergência. [42]

A quarta complicação é a carcinomatose peritoneal, ou disseminação do tumor por todo o peritônio. Isso é especialmente importante para o carcinoma difuso e o carcinoma de células em anel de sinete, pois as metástases peritoneais podem ser difíceis de visualizar em exames de imagem iniciais, mas alteram drasticamente o prognóstico e o plano de tratamento. [43]

A quinta consequência é o risco hereditário para os familiares caso seja detectada a síndrome hereditária do cancro gástrico difuso. Neste caso, o diagnóstico de um paciente torna-se a razão para o aconselhamento genético da família, uma vez que a prevenção pode salvar a vida dos familiares portadores. [44]

Complicação	Como isso se manifesta?
Sangramento	Anemia, fezes escuras, fraqueza
transtorno alimentar	Perda de peso, sarcopenia, deficiências
Estenose da saída	Vômito, desidratação, incapacidade de se alimentar.
Metástases peritoneais	Ascite, dor, obstrução intestinal
Dor	Invasão da parede, peritônio ou estruturas neurais.
Estresse psicológico	Ansiedade, depressão, medo de comida e tratamento
Consequências hereditárias	A necessidade de exame dos parentes

Quando consultar um médico

Você deve consultar um médico se apresentar sintomas abdominais superiores novos ou persistentes que persistirem, recorrerem ou piorarem: saciedade precoce, perda de apetite, náuseas, dor, fraqueza inexplicável, azia ou desconforto após as refeições. É especialmente importante procurar atendimento médico imediatamente para idosos e pessoas com histórico familiar de câncer de estômago. [45]

É necessária uma avaliação urgente se algum dos seguintes "sinais de alerta" estiver presente: perda de peso inexplicável, anemia, fezes pretas, vômito com sangue, vômitos repetidos, dificuldade para engolir, dor progressiva, saciedade rápida com pouca comida e fraqueza persistente. Esses sinais não comprovam câncer, mas exigem a exclusão de uma causa grave. [46]

Se uma pessoa tem parentes com câncer gástrico difuso, especialmente em idade jovem, ou tem histórico familiar de câncer gástrico difuso e câncer de mama lobular, deve-se procurar aconselhamento genético. Isso é importante mesmo na ausência de sintomas, porque o risco hereditário às vezes se manifesta como lesões microscópicas que são difíceis de detectar endoscopicamente. [47]

Após o tratamento para Helicobacter pylori ou gastrite crônica, não se deve presumir que o risco desapareceu completamente. Se os sintomas alarmantes persistirem, é necessária uma endoscopia com biópsia, pois o câncer gástrico pode se apresentar como dispepsia comum. [48]

Se o câncer gástrico difuso já tiver sido diagnosticado, é importante procurar encaminhamento para um centro de oncologia especializado sem demora. O tratamento deve ser planejado de forma multidisciplinar: por um cirurgião, oncologista, gastroenterologista, patologista, radiologista, geneticista e nutricionista. [49]

Motivo do recurso	Por que isso é importante?
Perda de peso	Um possível sinal de um processo oncológico
Anemia	Pode ser consequência de sangramento oculto.
Cadeira preta	Possível sangramento estomacal
Saturação precoce	Possível infiltração da parede gástrica
Vomitar	Possível interrupção do fluxo de alimentos
Histórico familiar de câncer difuso	Indicação para avaliação genética
Câncer de mama lobular na família	Possível ligação com CDH1

Diagnóstico

O primeiro passo é uma avaliação clínica: o médico esclarece os sintomas, duração, perda de peso, natureza da dor, presença de vômitos, fezes escuras, anemia, histórico familiar, infecção prévia por Helicobacter pylori, cirurgia estomacal e medicamentos. Esta etapa não estabelece um diagnóstico, mas determina a urgência e o escopo do exame. [50]

O segundo passo é a esofagogastroduodenoscopia, que é um exame endoscópico do esôfago, estômago e duodeno. Se houver suspeita de câncer de estômago, a endoscopia deve ser acompanhada de múltiplas biópsias, pois o exame visual sozinho não é suficiente. [51]

A Sociedade Europeia de Oncologia Médica recomenda que o diagnóstico seja baseado em múltiplas biópsias endoscópicas, tipicamente 5-8 amostras, para obter uma representação suficiente do tumor. Isto é especialmente importante no tipo difuso, onde as lesões mucosas superficiais podem não refletir a lesão subjacente. [52]

A terceira etapa é o exame patológico. O patologista determina se o tumor é adenocarcinoma, se é do tipo difuso, se há células em anel de sinete, quão pouco diferenciado é o tumor e se há material suficiente para testes moleculares. [53]

O quarto passo é o estadiamento usando tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve e, em certas situações, ultrassonografia endoscópica, tomografia por emissão de pósitrons, ressonância magnética ou laparoscopia diagnóstica. O objetivo do estadiamento é determinar se o tumor pode ser removido radicalmente e se existem metástases ocultas. [54]

A quinta etapa é o teste de biomarcadores. No câncer gástrico avançado ou recorrente, o teste de biomarcadores é realizado para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, proteína de morte programada 1 (PDP-1) ou sua positividade combinada, deficiência de reparo de erros de pareamento de DNA, instabilidade de microssatélites, claudina 18.2 e outros marcadores que podem abrir caminho para terapia direcionada ou imunoterapia. [55]

Etapa de diagnóstico	O que eles estão fazendo?	Para que
1	Avaliação de sintomas e riscos	Determine a urgência do exame.
2	Endoscopia	Veja o estômago por dentro.
3	biópsias múltiplas	Confirme o câncer e reduza o risco de diagnósticos tardios.
4	Patomorfologia	Identificar células do tipo difuso e células em anel de sinete
5	tomografia computadorizada	Estime a dispersão
6	laparoscopia diagnóstica	Encontre metástases peritoneais ocultas
7	Biomarcadores	Terapia medicamentosa seletiva

Diagnóstico diferencial

O câncer gástrico difuso deve ser diferenciado da gastrite crônica, da dispepsia funcional e da doença ulcerosa péptica. Essas condições podem causar dor, sensação de peso, náusea, azia e perda de apetite, mas se houver sinais alarmantes, anemia, perda de peso ou doença persistente, a endoscopia com biópsia é necessária. [56]

A linitisplastia deve ser diferenciada de outras causas de espessamento da parede gástrica. Achados semelhantes podem incluir linfoma gástrico, metástases gástricas, doenças inflamatórias graves, processos infiltrativos e raras condições benignas, portanto, a imagem sozinha geralmente é insuficiente. [57]

O tumor de células em anel de sinete do estômago às vezes precisa ser diferenciado de metástases gástricas, especialmente em mulheres com câncer de mama lobular. O câncer de mama lobular pode produzir metástases infiltrativas no estômago, portanto, a patologia e a imuno-histoquímica são cruciais. [58]

Também é importante distinguir o câncer gástrico primário de tumores da junção gastroesofágica, tumores neuroendócrinos, tumores estromais gastrointestinais e linfomas. Essas doenças têm regimes de tratamento diferentes, biomarcadores diferentes e abordagens cirúrgicas diferentes. [59]

O câncer gástrico difuso hereditário deve ser diferenciado de agrupamentos familiares de câncer gástrico comum sem uma variante patogênica detectada de CDH1 ou CTNNA1. Em ambos os casos, a família pode necessitar de vigilância, mas a estratégia de gastrectomia profilática e teste genético depende de critérios rigorosos. [60]

Com o que se compara?	Como distinguir
Gastrite	Endoscopia, biópsia, sem células tumorais
Doença ulcerosa péptica	Biópsia das bordas da úlcera e monitoramento da cicatrização.
Linfoma gástrico	Patomorfologia e imuno-histoquímica
Metástase no estômago	Histórico de outros tumores e marcadores especiais
Tumor estromal	Tipos celulares diferentes e marcadores diferentes
Câncer da junção esofagogástrica	Localização anatômica
Síndrome hereditária	Testes genéticos e critérios familiares

Tratamento

O tratamento do câncer gástrico difuso começa com o estadiamento adequado e a discussão em uma reunião multidisciplinar. É importante entender antecipadamente se o tumor pode ser ressecado radicalmente, se existem metástases peritoneais ocultas, o estado geral do paciente, se há perda de peso significativa e quais biomarcadores estão disponíveis para orientar a terapia medicamentosa. [61]

A ressecção endoscópica às vezes é possível para o câncer gástrico precoce, mas essa abordagem é usada com muito mais cautela para os tipos difuso e de células em anel de sinete. Isso ocorre porque os tumores difusos tendem a crescer de forma infiltrativa e podem apresentar um risco maior de subestimar a profundidade da lesão e a disseminação linfática, portanto, a cirurgia padrão geralmente continua sendo uma opção mais confiável. [62]

O tratamento radical primário para o câncer gástrico difuso operável é a remoção cirúrgica de parte ou de todo o estômago e seus linfonodos. A extensão da cirurgia depende da localização e extensão do tumor: gastrectomia distal, gastrectomia total ou cirurgia ampliada podem ser realizadas, se necessário, para obter margens de ressecção limpas. [63]

Para o câncer gástrico localmente avançado e operável, a quimioterapia perioperatória — tratamento antes e depois da cirurgia — é frequentemente utilizada. Seu objetivo é reduzir a massa tumoral, eliminar micrometástases, aumentar a probabilidade de cirurgia radical e reduzir o risco de recorrência. [64]

Algumas opções atuais de quimioterapia perioperatória para pacientes adequados incluem fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatina e docetaxel. No entanto, no carcinoma difuso e no carcinoma de células em anel de sinete, a eficácia da quimioterapia pode ser menos previsível, portanto, a decisão deve levar em consideração o estágio, a idade, a nutrição, as comorbidades e a opinião da equipe especializada. [65]

O tratamento pós-operatório depende do curso do tratamento pré-operatório, do estágio final, da qualidade da dissecção dos linfonodos, das margens de ressecção e da condição do paciente. Em alguns casos, a quimioterapia pós-operatória é continuada, enquanto em outros, considera-se a quimiorradiação ou a observação, mas não existe um regime universal para todos os pacientes com doença do tipo difuso. [66]

Para o câncer gástrico localmente avançado ou metastático inoperável, o tratamento geralmente é sistêmico. Quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada e tratamentos paliativos são usados para controlar os sintomas, como sangramento, estenose, dor, náusea, ascite e desnutrição. [67]

Se o tumor for negativo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano e expressar claudina 18.2, o zolbetuximab em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina-platina foi aprovado nos Estados Unidos desde outubro de 2024 para o tratamento de primeira linha de adenocarcinoma localmente avançado irressecável ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica.[68]

Se o tumor expressar o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, podem ser utilizados medicamentos que tenham como alvo esse receptor, como o trastuzumab na terapia de primeira linha em pacientes apropriados e o trastuzumab deruxtecan em linhas subsequentes quando indicado. O Instituto Nacional do Câncer lista o trastuzumab e o trastuzumab deruxtecan entre os agentes direcionados usados no câncer gástrico. [69]

A imunoterapia é utilizada em alguns pacientes com câncer gástrico avançado, particularmente se o tumor apresentar altos níveis de instabilidade de microssatélites, deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento do DNA ou alta expressão da proteína de morte programada 1 e seu ligante. O Instituto Nacional do Câncer lista o nivolumabe e o pembrolizumabe entre os agentes imunoterapêuticos utilizados no câncer gástrico. [70]

Os cuidados paliativos não significam abandonar o tratamento. Incluem o controle da dor, náuseas, vômitos, nutrição, anemia, ascite, ansiedade, depressão e efeitos colaterais da terapia; no câncer gástrico difuso, o envolvimento precoce de especialistas em nutrição e cuidados paliativos é frequentemente crucial para a qualidade de vida. [71]

Situação clínica	Táticas básicas
Câncer em estágio muito inicial e de baixo risco	Às vezes, a ressecção endoscópica é necessária, mas, no caso do tipo difuso, é preciso ter cuidado.
Câncer operável	Gastrectomia ou ressecção com linfonodos
câncer localmente avançado	Quimioterapia e cirurgia perioperatórias
Lesão peritoneal	Tratamento sistêmico e cuidados paliativos
Câncer positivo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano	Terapia contra esse receptor
Câncer positivo para Claudina 18.2	Zolbetuximabe com quimioterapia em pacientes elegíveis
Alta instabilidade de microssatélites	A imunoterapia pode ser particularmente importante.

Prevenção

A prevenção do câncer gástrico geralmente começa com a detecção e o tratamento do Helicobacter pylori em indivíduos com indicações. Em 2026, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer enfatizou que os programas de "detecção e tratamento" do Helicobacter pylori podem ser uma ferramenta importante para a prevenção do câncer gástrico, particularmente em regiões de alto risco. [72]

A dieta também desempenha um papel: reduzir o consumo de alimentos muito salgados, fumados e mal conservados, deixar de fumar, moderar o consumo de álcool, comer frutas e vegetais suficientes e controlar o peso corporal são medidas gerais para reduzir o risco de câncer de estômago. Essas medidas não garantem proteção contra o tipo difuso, mas reduzem o contexto carcinogênico geral. [73]

Para pessoas com uma variante patogênica do CDH1, a profilaxia tem uma magnitude diferente. O Instituto Nacional do Câncer indica que a gastrectomia total profilática é geralmente considerada a estratégia preferida em pacientes com câncer gástrico difuso hereditário, uma vez que a endoscopia pode não detectar de forma confiável lesões microscópicas pré-cancerosas. [74]

Se a gastrectomia profilática for adiada ou não realizada, é possível um programa de vigilância endoscópica num centro especializado. No entanto, o paciente deve compreender as limitações: no cancro gástrico difuso hereditário, a endoscopia reduz a incerteza, mas não elimina o risco de não detetar lesões microscópicas. [75]

A prevenção para os familiares inclui aconselhamento genético, revisão dos critérios de teste, discussão sobre a idade para iniciar a vigilância, tomada de decisão informada sobre os testes genéticos e apoio psicológico. Isto é especialmente importante porque a decisão de se submeter a uma gastrectomia profilática é difícil e tem implicações nutricionais para toda a vida. [76]

Medida preventiva	Para quem isso é importante?
Detecção e tratamento da Helicobacter pylori	Pessoas com indicações e regiões de alto risco
Parar de fumar	Todos os grupos de risco
Reduza o consumo de alimentos salgados e defumados.	Prevenção geral
Aconselhamento genético	Famílias com câncer gástrico difuso
Testes de CDH1 e CTNNA1	Quando os critérios forem atendidos
Gastrectomia profilática	Portadores de alto risco após consulta
Observação endoscópica	Quando uma operação está pendente ou não selecionada

Previsão

O prognóstico do câncer gástrico difuso depende principalmente do estágio no momento do diagnóstico. Se o tumor for detectado muito cedo e removido radicalmente, as chances são significativamente maiores; se os linfonodos, o peritônio ou órgãos distantes forem afetados, o prognóstico piora. [77]

O tipo difuso geralmente tem um prognóstico pior do que algumas formas intestinais, especialmente se for diagnosticado tardiamente, acompanhado de linitis plástica, morfologia de células em anel de sinete ou disseminação peritoneal. No entanto, o prognóstico de um paciente específico não pode ser determinado apenas pela palavra "difuso": estágio, margens de ressecção, linfonodos, biomarcadores e resposta ao tratamento são importantes. [78]

As metástases peritoneais pioram significativamente o prognóstico, pois são frequentemente pouco suscetíveis ao tratamento cirúrgico radical e podem causar ascite, dor, obstrução intestinal e desnutrição. Portanto, a laparoscopia diagnóstica em pacientes de alto risco pode evitar cirurgias de grande porte desnecessárias caso já tenha ocorrido disseminação oculta. [79]

Os marcadores moleculares estão gradualmente mudando o prognóstico de subgrupos individuais. O advento da imunoterapia, da terapia anti-receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano e da terapia anti-claudina 18.2 expandiu as opções de tratamento para o câncer gástrico avançado, mas esses tratamentos não são adequados para todos e exigem confirmação por marcadores. [80]

Após o tratamento bem-sucedido, é necessário o acompanhamento: monitoramento da nutrição, deficiências, peso corporal, sintomas de recidiva, complicações cirúrgicas e efeitos colaterais da terapia medicamentosa. Após a gastrectomia, a pessoa precisa de um plano nutricional a longo prazo, suplementação de vitamina B12, níveis de ferro, cálcio e vitamina D, e prevenção da síndrome de dumping. [81]

Fator de previsão	Como isso afeta
Estágio inicial	Melhores chances de recuperação
Envolvimento dos gânglios linfáticos	Aumenta o risco de recaída.
Metástases no peritônio	Piora significativamente o prognóstico
Linitis plástica	Frequentemente associado a um curso mais complexo
Radicalidade da operação	Bordas bem definidas melhoram as perspectivas.
Biomarcadores	Pode abrir o acesso à terapia direcionada.
Nutrição e estado geral de saúde	Afetam a tolerabilidade do tratamento.

Perguntas frequentes

O câncer gástrico difuso é sempre estágio 4? Não. A palavra "difuso" descreve o tipo histológico e o padrão de crescimento, não o estágio. O câncer difuso pode ser inicial, localmente avançado ou metastático; o estágio é determinado pela profundidade da invasão, pelos linfonodos e pelas metástases. [82]

Por que o câncer gástrico difuso é difícil de detectar? Ele pode crescer difusamente dentro da parede gástrica, sem um nódulo claro na superfície da mucosa. Portanto, são necessárias múltiplas biópsias, avaliação endoscópica cuidadosa da distensibilidade gástrica e estadiamento baseado no risco de disseminação oculta. [83]

O que é o câncer gástrico de células em anel de sinete? É um tipo de tumor em que as células contêm muito muco e se assemelham a um anel de sinete ao microscópio. Esse tipo de célula está frequentemente associado ao crescimento difuso, mas o diagnóstico final é feito por um patologista. [84]

O que é linitis plástica? É uma forma infiltrativa na qual a parede gástrica se torna densa, espessa e pouco distensível. Frequentemente está associada a câncer difuso e requer estadiamento particularmente cuidadoso, incluindo avaliação do risco de metástases peritoneais. [85]

A gastrectomia total é sempre necessária? Não, a extensão da cirurgia depende da localização e extensão do tumor. No entanto, em casos de crescimento difuso, lesões múltiplas ou síndrome hereditária, a gastrectomia total pode ser considerada com mais frequência do que em casos de doença intestinal limitada. [86]

É possível curar o câncer gástrico difuso sem cirurgia? Se o câncer for ressecável e não houver metástases, a cirurgia geralmente é a parte central do tratamento com o objetivo de cura. Na doença metastática, a terapia sistêmica e os cuidados paliativos costumam ser a principal abordagem. [87]

Quais testes de biomarcadores são necessários? No câncer avançado, o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, a proteína de morte programada 1 e a expressão de seu ligante, a instabilidade de microssatélites, a deficiência de reparo de erros de pareamento de DNA, a claudina 18.2 e, às vezes, outros alvos são tipicamente avaliados. [88]

Os familiares devem ser rastreados? Sim, se houver suspeita de câncer gástrico difuso hereditário: casos de câncer difuso na família, idade jovem ao diagnóstico ou combinação com câncer de mama lobular. Em tal situação, o aconselhamento genético é necessário, não uma endoscopia aleatória sem um plano. [89]

O tratamento da Helicobacter pylori ajuda? O tratamento da Helicobacter pylori reduz o risco geral de câncer de estômago e é uma importante medida preventiva, especialmente em grupos de alto risco. No entanto, não elimina o risco hereditário de CDH1 e não substitui o rastreio de sinais de alerta. [90]

Pergunta	Resposta curta
O tipo difuso é igual ao estágio final.	Não
Diagnóstico principal	Endoscopia com múltiplas biópsias
O principal risco	Crescimento infiltrativo e peritoneal oculto
O principal tratamento para a operabilidade	Cirurgia mais terapia sistêmica, conforme indicado.
Novos medicamentos	Imunoterapia e medicamentos direcionados com base em biomarcadores
Forma hereditária	Mais comumente associado ao CDH1
Prevenção em portadores de CDH1	Aconselhamento genético e discussão sobre gastrectomia profilática.

Principais pontos levantados por especialistas

Hans Prenen, professor de Oncologia Médica na Universidade de Antuérpia e um dos autores das diretrizes da Sociedade Europeia de Oncologia Médica sobre câncer gástrico, afirma: "A principal tese prática das diretrizes europeias atuais é que o tratamento do câncer gástrico deve ser baseado no estágio, operabilidade, marcadores moleculares e discussão por uma equipe multidisciplinar." [91]

Kohei Shitara, MD, oncologista do Hospital do Centro Nacional de Câncer Leste do Japão, é um pesquisador líder no tratamento medicamentoso do câncer gástrico. Sua pesquisa clínica é importante para a prática atual porque a pesquisa em imunoterapia e terapia direcionada transformou o tratamento do câncer gástrico avançado, particularmente na presença de biomarcadores. [92]

Vivian E. Strong, cirurgiã do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e participante de trabalhos internacionais sobre câncer gástrico difuso hereditário, disse: "A mensagem principal dessas recomendações é que, em portadores de variantes patogênicas do CDH1, a gastrectomia profilática costuma ser a estratégia de redução de risco mais confiável, porque as lesões iniciais são difíceis de detectar consistentemente por endoscopia. [93]

Carla Oliveira, professora e pesquisadora em câncer gástrico difuso hereditário, é uma das autoras das diretrizes internacionais do CDH1. Sua pesquisa enfatiza que o câncer gástrico difuso hereditário não é apenas câncer de estômago, mas também uma síndrome familiar que requer aconselhamento genético, testes em parentes e discussão sobre o risco de câncer de mama lobular. [94]

As diretrizes da Associação Japonesa de Câncer Gástrico enfatizam o papel central da gastrectomia radical com dissecção linfonodal adequada para câncer gástrico ressecável e seleção cuidadosa de pacientes para tratamento endoscópico de tumores precoces. [95]

A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer da Organização Mundial da Saúde. Sua principal mensagem de prevenção: Helicobacter pylori é a principal causa de câncer de estômago em todo o mundo, e programas para detectar e tratar a infecção podem reduzir significativamente a morbidade e a mortalidade futuras. [96]

Fonte especializada	A principal conclusão prática
Sociedade Europeia de Oncologia Médica	O estadiamento, os biomarcadores e uma solução multidisciplinar são necessários.
Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos	O tratamento depende do estágio da doença e pode incluir cirurgia, quimioterapia, imunoterapia e terapia direcionada.
Associação Japonesa de Câncer Gástrico	A cirurgia com dissecção dos linfonodos continua sendo a principal forma de tratamento curativo.
Diretrizes internacionais para o câncer gástrico difuso hereditário	A CDH1 requer uma abordagem genética e preventiva.
Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos	O zolbetuximab abre uma nova via para o tratamento do câncer positivo para claudina 18.2.
Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer	A bactéria Helicobacter pylori é um alvo fundamental para a prevenção.

Resultado

O câncer gástrico difuso é um tipo histológico específico de adenocarcinoma, no qual as células tumorais crescem de forma dispersa e infiltram a parede gástrica. Pode apresentar-se de forma inespecífica, mascarar-se como dispepsia por um longo tempo e ser mais difícil de detectar com endoscopia convencional, especialmente com linitisplastia. [97]

O diagnóstico requer endoscopia com múltiplas biópsias, confirmação patológica, estadiamento por imagem, avaliação do risco de metástases peritoneais ocultas e testes moleculares. Se houver suspeita de variante hereditária, é necessária a consulta com um geneticista médico. [98]

O tratamento depende do estágio: para doença operável, a cirurgia radical com linfonodos e terapia sistêmica conforme indicado é a base; para doença avançada, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada e cuidados paliativos são os principais pilares. Novos medicamentos, incluindo zolbetuximab para tumores claudina 18.2-positivos, tornam o teste de biomarcadores uma parte obrigatória do manejo moderno. [99]

A prevenção inclui o controle do Helicobacter pylori, a cessação do tabagismo, a modificação da dieta e, em famílias de alto risco, o aconselhamento genético. Para portadores de variantes patogênicas do CDH1, a gastrectomia profilática ou a vigilância endoscópica especializada são consideradas se a cirurgia for adiada. [100]

O mais importante para os pacientes é não ignorar sintomas alarmantes: perda de peso, anemia, fezes escuras, saciedade precoce, dor persistente, vômitos repetidos e histórico familiar de câncer gástrico difuso. Quanto mais cedo for feito um diagnóstico preciso e o tratamento for iniciado por uma equipe especializada, maiores serão as chances de controlar a doença. [101]