Aspectos modernos do diagnóstico e tratamento do cancro do ovário

No início do terceiro milênio, o câncer de ovário (CO) continua sendo uma das doenças oncológicas mais graves. Ocupando o terceiro lugar em patologia oncoginecológica em termos de incidência, o câncer de ovário é a principal causa de morte em pacientes com câncer. Na estrutura de morbidade oncológica, os tumores de ovário ocupam do 5º ao 7º lugar, representando 4% a 6% dos tumores malignos em mulheres.

O objetivo da revisão da literatura foi estudar aspectos modernos do diagnóstico e tratamento do câncer de ovário.

De acordo com o Departamento de Ginecologia do Centro Russo de Pesquisa do Câncer, em homenagem a N. N. Blokhin, RAMS, a taxa de sobrevida em 5 anos de pacientes com estágio I da doença foi de 75,2%, com estágio II - 41,1%, com estágio III - 35,0%, com estágio IV - 17%. De acordo com a Federação Internacional de Obstetras e Ginecologistas (1998), com base em 10.912 observações de câncer de ovário em 100 centros oncológicos em todo o mundo, no início do tratamento primário, 64% das pacientes já se encontram em estágios avançados da doença, enquanto a taxa de sobrevida em cinco anos de pacientes em todos os estágios não excede 69%, e nos estágios III-IV varia de 5 a 24% em diferentes países.

Na Ucrânia, a incidência de câncer de ovário é de 16,4 por 100.000 habitantes, e a taxa de mortalidade é de 9,8 por 100.000 habitantes.

A faixa etária das pessoas com câncer de ovário varia entre 40 e 60 anos ou mais. O pico de incidência na Ucrânia ocorre entre 60 e 64 anos. O maior grupo em termos de composição e natureza da lesão é o dos tumores epiteliais. Estes incluem tumores serosos, mucinosos, endometrioides, de células claras, epiteliais mistos, tumores epiteliais não classificados, tumor de Brenner e carcinoma indiferenciado.

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O que causa câncer de ovário?

Não há mais dúvidas de que as neoplasias malignas (incluindo o câncer de ovário) se baseiam em danos ao aparato genético em células terminais (sexuais) e somáticas, tornando-as sensíveis aos efeitos de fatores carcinogênicos ambientais que podem desencadear o processo de malignidade. Dependendo da célula em que a mutação inicial ocorreu – sexual ou somática –, o câncer pode ser hereditário ou esporádico.

Trabalhos fundamentais dedicados à identificação das formas hereditárias de câncer de ovário e da heterogeneidade genética foram os trabalhos de H. Lynch, no qual ele afirmou que aproximadamente 18% dos pacientes com câncer na história familiar têm parentes afetados por câncer de várias localizações, especialmente dos órgãos do sistema reprodutor feminino.

Uma das conquistas significativas dos estudos de genética molecular de formas hereditárias de câncer de ovário e de mama foi a descoberta dos genes BRCA1 (gene associado ao câncer de mama) e BRCA2, cujas mutações terminais aparentemente determinam a predisposição hereditária a essas neoplasias. Supunha-se que a síndrome do câncer de ovário hereditário fosse, pelo menos em parte, resultado da herança autossômica dominante de um gene recessivo com alta penetrância. Em 1990, o primeiro gene, BRCA1, foi mapeado no braço longo do cromossomo 17, que alegava ser um gene supressor para câncer de mama e de ovário. O gene BRCA1 está localizado no locus 17q21. Há versões de que o BRCA1 está envolvido nos processos de regulação da transcrição da divisão celular, indução de apoptose, reparação e recombinação de DNA e manutenção da estabilidade do genoma. Estudos da expressão do BRCA1 também apoiam a ideia de que esse gene está envolvido na regulação do crescimento e/ou diferenciação celular.

A associação da expressão de BRCA1 com a proliferação e diferenciação celular sugere que o BRCA1 está envolvido na regulação do programa genético que garante a diferenciação celular terminal e a capacidade de manter o fenótipo. A região associada à herança de BRCA2 está fisicamente mapeada em 13ql2-13. Perdas frequentes de alelos heterozigotos foram observadas nessa região do cromossomo 13 em cânceres esporádicos de mama e ovário.

Em tumores ovarianos esporádicos, foi detectada uma alta porcentagem de mutações do gene p53 (de 29 a 79%), aumento da expressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (9-17%), expressão dos genes Her2/neu (16-32%) e ativação do gene Kiras.

Como o câncer de ovário é diagnosticado?

O diagnóstico precoce do câncer de ovário é difícil, visto que, nos estágios iniciais, a doença não apresenta sintomas clínicos patognomônicos. Isso leva ao fato de que em 70% dos pacientes a doença é diagnosticada em estágios avançados. A progressão do câncer de ovário ocorre principalmente devido à disseminação pelo peritônio. Isso explica a baixa sintomatologia da doença nos estágios iniciais.

O exame de pacientes primários com câncer de ovário é realizado de acordo com as Recomendações da União Internacional Contra o Câncer (UICC) para o diagnóstico refinado e monitoramento de pacientes com câncer de ovário.

Atualmente, a determinação do marcador associado a tumores CA-125 (Antígeno Cancerífero-12.5) em pacientes com tumores ovarianos é amplamente utilizada na clínica para fins de diagnóstico precoce e diferencial. Os anticorpos monoclonais para esse antígeno foram obtidos e descritos pela primeira vez em 1981 por RC Bast et al. O nível discriminatório é considerado 35 U/ml. Durante a embriogênese, o CA-125 é expresso pelas células epiteliais das membranas serosas do feto e seus derivados, e também é encontrado no epitélio do celoma e no extrato placentário. Em adultos, a expressão insignificante da proteína é retida em tecidos derivados das membranas serosas do feto - no mesotélio do peritônio e cavidades pleurais, no pericárdio, endométrio, no epitélio das trompas de Falópio e endocérvice. Ao mesmo tempo, os valores desse marcador no soro sanguíneo são próximos de zero.

Níveis elevados de CA-125 no soro sanguíneo não são característicos apenas de tumores ovarianos. Casos de reações positivas a esse marcador foram descritos em pacientes com hepatite aguda, pancreatite, peritonite, tuberculose, derrames de diversas etiologias, endometriose e durante a menstruação.

Ao examinar o soro sanguíneo de pacientes no estágio I da doença, os valores de CA-125 não diferiram do normal e atingiram uma média de 28,8 U/ml, o que indica que o uso do teste nesses pacientes para diagnóstico precoce é questionável. A partir do estágio II da doença, o nível do marcador aumentou significativamente, atingindo uma média de 183,2 U/ml. Em estágios avançados da doença, o nível do marcador aumenta ainda mais, às vezes atingindo vários milhares de unidades. Quanto mais avançado o estágio da doença e maior a lesão metastática do peritônio, maiores são os valores médios de CA-125.

O marcador CA-125 pode ser usado para monitorar a eficácia do tratamento. Para isso, seu nível deve ser determinado após cada ciclo de quimioterapia.

O uso do CA-125 é possível para a detecção precoce de recidivas da doença. Se um paciente em remissão apresentasse um nível "positivo" de CA-125, isso significava, com quase 100% de probabilidade, a presença de uma recidiva oculta.

Pesquisas estão em andamento para usar o antígeno carcinoembrionário (CEA) e o CA-19-9 para diagnosticar o câncer de ovário.

Os tumores epiteliais malignos de ovário são caracterizados predominantemente por metástase de implantação, que ocorre tanto ao longo do comprimento quanto pela esfoliação das células tumorais da superfície do tecido ovariano afetado com o fluxo de fluido intraperitoneal.

Como o câncer de ovário é tratado?

No tratamento de pacientes com câncer de ovário, são utilizados três métodos principais: cirurgia, medicamentos e radiação.

A intervenção cirúrgica é atualmente considerada de suma importância como método independente e a etapa mais importante de um complexo de medidas terapêuticas. Em quase todos os tumores ovarianos, deve ser realizada uma laparotomia mediana. Ela permite uma revisão completa dos órgãos abdominais e do espaço retroperitoneal.

A radicalidade da operação é avaliada pelo tamanho do tumor residual: cirurgia citorredutora ótima - não há tumor residual, mas o nível de CA-125 permanece elevado, às vezes observa-se ascite ou pleurisia; subtotal - tumor residual de até 2 cm em sua maior dimensão ou pequena disseminação ao longo do peritônio; não ótima - tumor residual maior que 2 cm.

As operações de preservação de órgãos não podem ser realizadas em caso de diferenciação tumoral moderada ou baixa ou na presença de achados intraoperatórios que alterem o estágio da doença. Nesse caso, é realizada a extirpação do útero com anexos.

Dados da literatura indicam que, mesmo em pacientes com câncer de ovário em estágios I-II, considerados pelos médicos como "precoces", metástases para linfonodos retroperitoneais de diversas localizações são diagnosticadas por meio de exame direcionado. De acordo com um amplo estudo cooperativo, a laparotomia demonstrou ser o método mais preciso para determinar o estadiamento do câncer de ovário. Ao mesmo tempo, de 100 pacientes com câncer de ovário em estágios I-II, 28% com presumível estadiamento I e 43% com presumível estadiamento II foram diagnosticados com estágios mais avançados do processo. Há dificuldade na palpação e no diagnóstico visual de metástases para linfonodos retroperitoneais, o que se explica pelo fato de que mesmo os linfonodos afetados pelo tumor não estão aumentados, apresentam consistência elástica densa e são livremente ou relativamente móveis. Além disso, existem de 80 a 120 linfonodos retroperitoneais apenas na zona paraaórtica, e quase todos eles podem ser afetados por metástases.

Em caso de lesões metastáticas dos linfonodos retroperitoneais e ausência de tumor residual na cavidade abdominal após cirurgia padrão, são realizadas cirurgias mais extensas (volume padrão e dissecção dos linfonodos). Nesse caso, são removidos os linfonodos ilíacos, paraaórticos e, se necessário, inguinais.

Na presença de um tumor afetando órgãos vizinhos, é realizada uma operação combinada. Em pacientes com câncer de ovário, as operações combinadas envolvem principalmente a ressecção de parte do intestino, do trato urinário, do fígado e a remoção do baço.

É importante ressaltar que a expansão do escopo padrão da intervenção cirúrgica, ou seja, a realização de cirurgias combinadas, é considerada adequada por muitos autores no caso de uma cirurgia otimizada. Nos casos em que, ao realizar uma cirurgia combinada, há um tumor residual com mais de 2 cm, os resultados do tratamento a longo prazo não melhoram.

Dependendo do tamanho do tumor residual, as operações são divididas nos seguintes tipos:

1. Cirurgia citorredutora primária: remoção da maior parte possível do tumor e das metástases antes do início da terapia subsequente. Seu objetivo deve ser a remoção completa ou da maior parte possível do tumor.
2. Cirurgia citorredutora intermediária: realizada em pacientes após um curto período de quimioterapia de indução (geralmente 2 a 3 ciclos).
3. A operação "Second look" é uma laparotomia diagnóstica realizada para avaliar o tumor residual na ausência de manifestações clínicas da doença após ciclos de quimioterapia.
4. Cirurgia citorredutora secundária: A maioria das cirurgias citorredutoras secundárias é realizada para recorrências localizadas que ocorrem após terapia combinada.
5. Cirurgias paliativas: são realizadas principalmente para aliviar o quadro do paciente, por exemplo, em casos de obstrução intestinal por aderências ou progressão da doença.

A cirurgia pode reduzir o tamanho de um tumor de forma rápida e eficaz, mas não pode eliminar completamente todas as células tumorais viáveis. Portanto, a importância biológica da cirurgia não deve ser superestimada. A redução cirúrgica de um tumor de quilograma para um tumor residual de 1 g reduzirá o número de células de apenas 1012 para 109. Esse esforço é claramente inútil sem tratamentos adicionais, mas é essencial para o sucesso da implementação da quimioterapia.

A quimioterapia, juntamente com a cirurgia, é considerada um componente importante no tratamento de pacientes com câncer de ovário. A maioria dos médicos reconhece a necessidade da quimioterapia em todos os estágios da doença.

A quimioterapia pré-operatória é recomendada para lesões tumorais maciças do peritônio e do omento maior com sinais de crescimento para dentro da parede abdominal anterior; crescimento infiltrativo de tumores ovarianos (evidenciado pela disseminação confluente ao longo do peritônio da pequena pelve, com deslocamento significativo das alças intestinais, alterações na topografia dos órgãos pélvicos, localização retroperitoneal do tumor com sinais de crescimento para dentro dos vasos principais); exsudação grave - pleurisia/ascite.

Após avaliar o efeito da quimioterapia, é realizada a cirurgia citorredutora.

A radioterapia para câncer de ovário, utilizada desde o início do século XX, passou por uma história de desenvolvimento extremamente complexa. Ao longo dos anos, foram feitas tentativas de utilizar todos os tipos e métodos disponíveis de radioterapia para tumores malignos de ovário: desde radioterapia profunda, aplicadores portáteis de cobalto e rádio, administração intravenosa e intracavitária de fármacos radioativos até terapia gama distante. A radioterapia distante variou da irradiação local de focos tumorais individuais à irradiação dos órgãos pélvicos e da cavidade abdominal; em modos estático e rotacional; campos abertos e com blindagem de órgãos vitais. Neste caso, a exposição à radiação foi utilizada em várias combinações e sequências com intervenção cirúrgica e quimioterapia em pacientes com processos tumorais localizados e disseminados.

A radioterapia para câncer de ovário tem sido tradicionalmente usada como tratamento adjuvante para pacientes com tumores que não responderam à quimioterapia e para pacientes com recidivas após o tratamento primário, incluindo quimioterapia e cirurgia. A radioterapia também pode ser útil no tratamento paliativo de pacientes incuráveis com tumores pélvicos sintomáticos ou metástases à distância.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Aspectos modernos do diagnóstico e tratamento do câncer de ovário.