Novas possibilidades no tratamento de hemangiomas infantis com propranolol

O hemangioma infantil (HI) é um tumor vascular benigno comum que ocorre principalmente em recém-nascidos prematuros e do sexo feminino, localizando-se predominantemente na cabeça e no pescoço. A incidência entre recém-nascidos a termo, segundo diversos autores, varia de 1,1% a 2,6% a 10% a 12%. O hemangioma infantil é diagnosticado ao nascimento ou logo após. Uma característica do hemangioma infantil é a possibilidade de crescimento rápido durante as primeiras semanas e meses de vida, com a formação de um defeito estético grave e comprometimento das funções vitais.

Os hemangiomas fazem parte de um grande grupo de anomalias vasculares. Durante o estudo desta patologia, diversas classificações foram desenvolvidas. Este trabalho baseia-se na classificação aceita na prática mundial, proposta pela Sociedade Internacional para o Estudo de Anomalias Vasculares (ISSVA), segundo a qual todas as anomalias vasculares devem ser divididas em tumores vasculares e malformações vasculares (defeitos de desenvolvimento).

O hemangioma infantil é o tumor vascular mais comum. Os hemangiomas congênitos (HC) são semelhantes aos hemangiomas infantis. Sua peculiaridade é o crescimento tumoral intrauterino máximo, que frequentemente atinge grandes dimensões ao nascimento e pode apresentar focos de necrose como manifestação de regressão espontânea já iniciada.

Tumores vasculares raros incluem angiomas em tufos e hemangioendoteliomas kaposiformes; eles podem ser combinados com trombocitopenia de consumo (síndrome de Kazakh-Merritt).

Malformações vasculares geralmente não são visíveis ao nascimento ou se disfarçam como hemangiomas. Não se caracterizam por regressão espontânea ou crescimento rápido. É possível um aumento no volume da lesão durante períodos de estiramento fisiológico.

O hemangioma infantil passa por quatro fases em seu desenvolvimento. A primeira fase (proliferação rápida) é caracterizada por crescimento rápido; em seguida, o crescimento do tumor desacelera e ocorre uma fase de proliferação lenta. Na fase de estabilização, o tumor não cresce e, na fase de involução, ele sofre desenvolvimento reverso.

Na maioria dos pacientes, a fase de proliferação rápida dura de 1 a 4 meses, a fase de proliferação lenta dura até 6 meses, a fase de estabilização dura até um ano e, após um ano, a fase de involução.

O crescimento patológico de células endoteliais desempenha um papel fundamental na patogênese do hemangioma infantil. Durante a embriogênese, vasos sanguíneos e células sanguíneas são formados a partir do mesoderma. Sob a influência de ativadores específicos da angiogênese, o mesoderma se diferencia em hemangioblastos e, compactando-se de forma desigual, forma grupos angiogênicos: as células endoteliais são formadas a partir das células externas do grupo angiogênico e as células sanguíneas, a partir das internas.

O hemangioma infantil origina-se de hemangioblastos. As células do hemangioma expressam marcadores de células hematopoiéticas e endoteliais. Posteriormente, o grupo angiogênico diferenciado se transforma em um tubo vascular primário (vasculogênese) e, em seguida, ocorre o crescimento dos tubos vasculares já formados, unificando-os em uma rede vascular fechada (angiogênese). A angiogênese normal cessa completamente ao nascimento e é retomada apenas durante períodos de crescimento rápido, em algumas doenças e condições (isquemia, trauma) como reação compensatória, bem como em diversas condições patológicas (por exemplo, tumores).

A regulação da angiogênese é um processo multifatorial complexo, mas dois fatores podem ser identificados como os principais reguladores: VEGF - fator de crescimento endotelial vascular, dependente da fase, e FRF - fator de crescimento de fibroblastos, que aumenta na fase de proliferação rápida e diminui, para então desaparecer completamente nas fases de estabilização e involução.

Em 85-90% dos casos, os hemangiomas infantis sofrem regressão espontânea antes da idade escolar e, na fase de involução, os marcadores de apoptose são determinados nas células tumorais. O mecanismo de início da redução dos hemangiomas infantis não é claro. Sabe-se que sua redução está associada a um aumento no número de mastócitos e a um aumento de cinco vezes no número de células apoptóticas, um terço das quais são endoteliais.

Em 10-15% dos casos, os hemangiomas infantis requerem intervenção na fase proliferativa devido à localização com risco de vida (trato respiratório), complicações locais (ulceração e sangramento), defeito cosmético grave e trauma psicológico.

Até agora, o tratamento para hemangioma infantil tem sido bastante padronizado — glicocorticoides (prednisolona ou metilprednisolona) têm sido usados há bastante tempo e em altas doses. Se a terapia hormonal for ineficaz, um medicamento de segunda linha, o interferon, é prescrito e, se não for eficaz, a vincristina.

Os glicocorticoides são especialmente eficazes na fase inicial de proliferação, com altos níveis de VEGF, que é o principal alvo dos esteroides. Eles inibem o crescimento tumoral e reduzem seu tamanho. A frequência de estabilização e remissão incompleta atinge 30-60%, com os primeiros sinais de melhora apenas na 2ª ou 3ª semana. A prednisolona oral é geralmente prescrita na dose de 5 mg/kg por 6 a 9 semanas, seguida de 2 a 3 mg/kg por mais 4 semanas, alternando a ingestão nas 6 semanas seguintes. Os esteroides com este regime posológico devem ser descontinuados gradualmente para evitar crises adrenais e a retomada do crescimento do hemangioma.

O interferon alfa-2a ou 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) induz a involução precoce de grandes hemangiomas ao bloquear a migração de células endoteliais e musculares lisas, bem como de fibroblastos, reduzindo a produção de colágeno e fator de crescimento básico de fibroblastos, com os primeiros sinais de regressão após 2 a 12 semanas de tratamento.

A eficácia da vincristina é próxima de 100% em um regime de dosagem de 0,05-1 mg/m2 ^por infusão uma vez por semana, com sinais iniciais de involução após 3 semanas de tratamento.

No entanto, ao usar medicamentos convencionais, frequentemente ocorrem efeitos colaterais graves. Ao tratar com prednisolona - catarata, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, diabetes, esteatose hepática; com interferon - febre, mialgia, leucopenia, anemia hemolítica, pneumonite, nefrite intersticial; com vincristina - constipação, dor no maxilar inferior, neuropatia periférica, mielotoxicidade.

Métodos alternativos de tratamento de hemangiomas infantis incluem cirurgia a laser, agentes esclerosantes e embólicos, criodestruição, cirurgia ou diversas combinações destes. No entanto, mesmo nesses casos, nem sempre é possível alcançar o resultado desejado.

Portanto, grande interesse foi despertado por novas informações sobre um medicamento promissor para a farmacoterapia da hiperplasia vascular - o propranolol, que há muito é conhecido como um medicamento anti-hipertensivo.

O propranolol é um betabloqueador não seletivo com efeitos antianginosos, hipotensores e antiarrítmicos. Bloqueia os receptores beta-adrenérgicos de forma não seletiva e tem efeitos crono, dromo, batmo e inotrópicos negativos (reduz a frequência cardíaca, inibe a condução e a excitabilidade e reduz a contratilidade miocárdica).

Há muitos anos, o propranolol tem sido usado não apenas em adultos para tratar a hipertensão, mas também em crianças com patologia cardíaca para corrigir defeitos cardíacos congênitos e arritmias. No tratamento de patologias cardíacas em crianças, funcionários do hospital de Bordeaux (França), chefiados pelo Dr. S. Leaute-Labreze, descobriram que o propranolol pode inibir o crescimento e causar a regressão de hemangiomas. Em uma criança com uma patologia combinada – cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva e hemangioma nasal persistente –, no dia seguinte ao início do tratamento com propranolol, observou-se que o tumor tornou-se mais macio e escuro.

A dose de corticosteroides, que havia sido usada para tratar o hemangioma com pouco sucesso, foi reduzida, mas o tumor continuou a diminuir. Após a interrupção do tratamento com corticosteroides, o hemangioma não voltou a crescer e sua superfície tornou-se completamente plana por volta do 14º mês de vida da criança.

A segunda observação no mesmo hospital foi feita em uma criança com um hemangioma capilar infantil superficial localizado no lado direito da cabeça, que impedia a abertura do olho direito. Apesar do tratamento com corticosteroides, o tumor continuou a crescer. Além disso, a ressonância magnética revelou a presença de lesões intracervicais causando compressão da traqueia e do esôfago. A ultrassonografia realizada na paciente mostrou um aumento no débito cardíaco, em conexão com o qual o tratamento com propranolol foi iniciado na dose de 2 mg/kg/dia. Sete dias depois, a criança conseguiu abrir o olho direito, e a massa perto da glândula parótida havia diminuído significativamente de tamanho. O tratamento com prednisolona foi descontinuado no 4º mês de vida da criança, e não houve recidiva do crescimento. Ao 9º mês, o olho direito abriu satisfatoriamente e nenhuma deficiência visual grave foi observada.

Após a obtenção do consentimento informado por escrito dos pais, o propranolol foi iniciado em nove crianças adicionais com hemangiomas capilares infantis graves ou desfigurantes. Todos os pacientes apresentaram alteração na coloração dos hemangiomas, de vermelho intenso para roxo, e um amolecimento perceptível da lesão em até 24 horas após o início do tratamento. Os hemangiomas continuaram a regredir até ficarem quase planos, com telangiectasia residual da pele. Não foram relatados efeitos adversos sistêmicos.

A equipe do Hospital Clínico Infantil de Zurique (Suíça) conduziu uma análise retrospectiva de dados de dezembro de 2008 a dezembro de 2009 sobre a eficácia do propranolol como medicamento de primeira linha para o tratamento da hiperplasia vascular, bem como seu efeito na hemodinâmica. A avaliação foi realizada em um grupo homogêneo de crianças com hemangiomas problemáticos proliferantes tratados com propranolol (2 mg/kg/dia). Hemangiomas problemáticos foram definidos como hemangiomas que inevitavelmente levam a defeitos funcionais ou estéticos na ausência de tratamento. O estudo incluiu pacientes com 9 meses de idade ou menos, que haviam sido submetidos a um exame hospitalar completo de 2 dias e que não haviam recebido terapia prévia com corticosteroides. Os pais dos pacientes tiveram que dar consentimento para o uso do medicamento para fins não aprovados. Além do tratamento com propranolol, nenhuma terapia alternativa ou adjuvante foi administrada (dois bebês haviam sido tratados anteriormente com terapia a laser sem sucesso - seus tumores continuaram a aumentar de tamanho).

O resultado foi avaliado por fotografias usando uma escala visual analógica (VAS), dados de ultrassom e, quando necessário, exame oftalmológico. A resposta à terapia e os parâmetros hemodinâmicos foram registrados desde o início da terapia por um longo período em pontos de tempo fixos. Vinte e cinco crianças (idade média de 3,6 (1,5-9,1) meses) foram incluídas no estudo. O tempo médio de acompanhamento foi de 14 (9-20) meses e 14 pacientes completaram o curso de tratamento com uma idade média de 14,3 (11,4-22,1) meses com uma duração média de tratamento de 10,5 (7,5-16) meses. Todos os pacientes após 7 meses mostraram uma diminuição significativa na intensidade da coloração do hemangioma (para -9 de acordo com a VAS) e uma diminuição significativa no tamanho da hiperplasia (para -10 de acordo com a VAS). A espessura média da lesão detectada por ultrassonografia no início do tratamento e após 1 mês foi de 14 (7-28) mm e 10 (5-23) mm, respectivamente. Em crianças com lesões nas áreas perioculares, o astigmatismo e a ambliopia foram resolvidos em 8 semanas. A tolerabilidade geral do medicamento foi boa, sem alterações hemodinâmicas. Em geral, os eventos adversos durante o tratamento com propranolol são muito pequenos em comparação com os efeitos colaterais graves de corticosteroides e interferon-a (desenvolvimento de diplegia espástica com probabilidade de até 25%). Não foram encontradas diferenças significativas na suscetibilidade entre hemangiomas profundos e superficiais, mas houve alguma impressão de que hemangiomas superficiais deixam para trás alterações telangiectásicas na pele, enquanto hemangiomas profundos têm maior probabilidade de desaparecer completamente.

Em dois dos 14 pacientes que completaram o tratamento, observou-se um ligeiro recrescimento e escurecimento da hiperplasia 8 semanas após a interrupção do tratamento. Esses pacientes foram tratados novamente com propranolol por 11 e 8,5 meses, respectivamente, com resultados positivos. Aparentemente, ocorreram recorrências em cerca de 20-40% dos casos. É digno de nota que o recrescimento de hemangiomas após a interrupção do tratamento também foi observado em crianças com mais de 12-14 meses, ou seja, no momento em que se acredita que a fase proliferativa da hiperplasia já esteja concluída. Esse fenômeno inesperado pode indicar que o propranolol retarda o crescimento natural dos hemangiomas. Os sinais que indicam a possibilidade de recrescimento após a interrupção do tratamento ainda não são conhecidos. No entanto, as recorrências de hemangiomas são geralmente leves e os pacientes respondem bem ao retratamento.

Os estudos realizados por médicos suíços se destacaram por rigorosos critérios de seleção, descrevendo grupos de pacientes de diferentes idades, com diferentes estágios e evoluções de hemangiomas e recebendo terapia alternativa juntamente com propranolol. O excelente efeito e a boa tolerabilidade do propranolol foram confirmados, e propôs-se seu uso como medicamento de primeira linha para o tratamento de hemangiomas infantis.

J. Goswamy et al. relataram o uso de propranolol (2 mg/kg/dia, dividido em 3 doses) em 12 crianças (9 meninas) com idade média de 4,5 meses, durante 1 a 9 semanas (média de 4 semanas), previamente tratadas com corticosteroides como terapia de primeira linha. Não houve efeitos colaterais com o tratamento com propranolol, exceto bradicardia transitória em um paciente, que se resolveu espontaneamente. Os autores sugerem que o propranolol pode ser uma opção preferencial para o tratamento de hemangioma infantil como medicamento de primeira linha.

Resultados semelhantes foram obtidos por YBJin et al. em um estudo prospectivo com propranolol como medicamento de primeira linha para o tratamento de hemangioma infantil em 78 crianças com idade média de 3,7 meses (1,1-9,2 meses). A terapia durou em média 7,6 meses (2,1-18,3 meses). Após uma semana de tratamento, a regressão do hemangioma foi observada em 88,5% dos casos e, após 1 mês, em 98,7%. Antes do tratamento, a ulceração dos hemangiomas ocorreu em 14 pacientes, que se resolveram após 2 meses de tratamento com propranolol. Efeitos colaterais leves do propranolol foram observados em 15,4% dos casos e crescimento recorrente do hemangioma após a interrupção do tratamento em 35,9%.

A. Zvulunov et al. relataram os resultados do tratamento com propranolol (2,1 mg/kg/dia, intervalo de 1,5 a 3 mg/kg/dia, por 1 a 8 meses, média de 3,6 meses) em 42 pacientes pediátricos (idade de 7 a 12 meses) com hemangiomas na fase pós-proliferativa. O índice da escala visual de hemangioma diminuiu de 6,8 para 2,6 como resultado do tratamento (p < 0,001). Antes do tratamento, o valor desse índice diminuiu 0,4% ao mês e, durante o tratamento com propranolol, 0,9% (p < 0,001). Os efeitos colaterais foram menores e foram observados em 4 pacientes: 2 apresentaram distúrbios transitórios do sono, 1 dispneia transitória e 1 sonolência. Em nenhum caso foi necessário interromper o tratamento com propranolol. Com base nesses resultados, os autores chegam a uma conclusão razoável de que o propranolol tem eficácia única no tratamento de hemangiomas e pode ser recomendado como medicamento de primeira linha para o tratamento de hemangioma infantil, não apenas na fase proliferativa, mas também na pós-proliferativa.

Assim, de acordo com a literatura, os resultados do uso de propranolol em hemangioma infantil por 3 anos indicam vantagens óbvias deste medicamento em relação à prednisolona, interferon e vincristina usados anteriormente:

• interrompendo não apenas o crescimento, mas também reduzindo o tamanho do tumor com um resultado de 100%;
• os primeiros sinais de melhora (mudança na cor e densidade do tumor) já no primeiro dia de tratamento;
• redução significativa no curso natural do hemangioma infantil;
• possibilidade de descontinuação de glicocorticoides;
• menor duração do tratamento;
• recaídas raras e tratáveis;
• menos e mais leves efeitos colaterais;
• baixo custo do medicamento;
• mecanismo de ação multidirecional.

Consideremos o mecanismo de ação do propranolol com mais detalhes. O propranolol causa vasoconstrição do hemangioma. Como se sabe, é regulado por vários fatores endógenos, entre os quais o papel principal é desempenhado pelo mediador do sistema nervoso autônomo, a adrenalina, que é capaz de causar vasoconstrição pela ativação dos receptores adrenérgicos beta1, ou vasodilatação pela ativação dos receptores adrenérgicos beta2. Dependendo da pressão parcial de oxigênio e dióxido de carbono, o tônus vascular aumenta ou diminui consequentemente. Além disso, esse tônus é regulado por outros mediadores que contraem os vasos (endotelina-1, angiotensina II, vasopressina) ou os dilatam (prostaciclina, óxido nítrico, dopamina).

O efeito vasodilatador da adrenalina, causado pela ativação dos receptores beta2-adrenérgicos, é mediado por uma cascata de transmissão de sinais bioquímicos. Os receptores beta2 ativados pela adrenalina interagem com a proteína Gs nas células endoteliais. Essa proteína trimérica de ligação ao GTP, ao interagir com o receptor, desintegra-se na subunidade α, que é ativada pela troca de GDP por GTP, e na subunidade β-γ (que pode ter atividade própria). A subunidade α interage com a enzima de membrana adenilato ciclase. A adenilato ciclase catalisa a conversão de ATP em monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que atua como um segundo mensageiro e ativa a proteína quinase A (A-quinase dependente de AMPc). Em seguida, as subunidades catalíticas ativadas da A-quinase fosforilam várias proteínas que são seus substratos. Nesse caso, o grupo fosfato é transferido do ATP para um resíduo de aminoácido específico (seri ou treonina). Nas células endoteliais, a α-quinase ativada estimula a NO sintase, o que leva a um aumento na formação e liberação de NO. Por sua vez, o NO difunde-se para as células musculares lisas, onde ativa a guanilato ciclase solúvel, que catalisa a formação de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Este último ativa a proteína quinase G, que induz o relaxamento vascular pela fosforilação da miosina.

O propranolol inibe o efeito vasodilatador da adrenalina, bloqueando os receptores beta2-adrenérgicos. Como resultado da vasoconstrição, o fluxo sanguíneo para o tumor diminui, a cor do tumor e sua tensão mudam (tornam-se mais suaves) 1 a 3 dias após o início do tratamento.

1. Vasodilatação. Controle do tônus vascular. O agonista beta-adrenérgico causa vasodilatação via liberação de NO. Em contraste, antagonistas beta-adrenérgicos, como o propranolol, causam vasoconstrição (via inibição da síntese e liberação de NO).
2. Angiogênese. Os agonistas beta-adrenérgicos estimulam a síntese de fatores proangiogênicos (fatores de crescimento [VEGF] e [bFGF]) e metaloproteinases da matriz [MMP-2] e [MMP-9]) e ativam cascatas proangiogênicas (ERK/MAPK), o que é acompanhado por aumento da angiogênese. O propranolol reduz o nível de proteínas proangiogênicas e inibe a cascata ERK/MAPK, o que é acompanhado por uma diminuição da angiogênese.
3. Apoptose. Agonistas beta-adrenérgicos inibem a apoptose via src. Em contraste, betabloqueadores induzem apoptose.

O propranolol também reduz a expressão do VEGF. Na fase proliferativa do hemangioma, a formação de colagenase IV e fatores pró-angiogênicos aumenta: fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e, em menor extensão, fator de crescimento de fibroblastos. Durante a involução do hemangioma, sua formação diminui. O inibidor tecidual de metaloproteinase (TIMP) é expresso apenas na fase de involução do hemangioma. Sob hipóxia, a expressão do VEGF aumenta devido ao aumento da transcrição do fator induzível por hipóxia HIF-la: a deficiência de oxigênio leva a um aumento na concentração intracelular de HIF-la em sua forma ativa. O HIF-la induz a transcrição do gene VEGF, resultando em aumento da proliferação de células endoteliais próximas e secreção de proteases (metaloproteinases), que são necessárias para a reorganização da matriz extracelular, coordenação da diferenciação das células vasculares (células endoteliais, células musculares lisas, pericitos) e angiogênese. Vasos neoformados aumentam o fornecimento de oxigênio, o que leva à diminuição do nível da forma ativa do HIF-1a e à subsequente expressão do VEGF. Portanto, existem mecanismos fisiológicos que regulam a angiogênese com alterações na pressão parcial de oxigênio.

É importante ressaltar que a expressão do VEGF é controlada não apenas pela pressão parcial de oxigênio (via HIF-1a), mas também pela estimulação adrenérgica. Foi demonstrado que a epinefrina e a norepinefrina podem induzir a expressão do VEGF. A Src é um mediador da proteína quinase A, que pertence à família das tirosina quinases citoplasmáticas envolvidas na cascata de transdução de sinal da quinase dependente de sinal extracelular (ERK)/proteína quinase estimulada por mitógeno (MAPK). ERK e MAPK são quinases serina/treonina que fosforilam fatores de transcrição nuclear que regulam a expressão de muitos genes envolvidos no controle da proliferação. O próprio VEGF tem efeitos pró-angiogênicos, pelo menos em parte devido à ativação da cascata ERK/MAPK. Assim, a estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos pode ativar a proliferação de células endoteliais por meio de dois mecanismos distintos: regulação positiva da via de sinalização ERK/MAPK (provavelmente via src, que não está associada a um receptor celular) e indução da liberação de VEGF, que por sua vez pode ativar a cascata ERK/MAPK. Portanto, betabloqueadores como o propranolol, ao reduzir a expressão de VEGF, inibem a angiogênese. Considerando que a proliferação prejudicada de células endoteliais é de fundamental importância na patogênese do hemangioma, a capacidade dos betabloqueadores de suprimir a atividade do VEGF pode explicar seu efeito pronunciado na proliferação do hemangioma. Curiosamente, um efeito semelhante foi encontrado para corticosteroides, que ainda são usados no tratamento de hemangiomas.

Outra característica dos betabloqueadores é seu efeito sobre a atividade das metaloproteinases da matriz (MMPs), que são proteinases solúveis e ligadas à membrana que catalisam a degradação e a transformação de proteínas da matriz extracelular. Elas desempenham um papel fundamental em processos fisiológicos e fisiopatológicos, como proliferação, migração e adesão celular, embriogênese, cicatrização de feridas e processos de angiogênese envolvidos no crescimento tumoral e na metástase. Em condições fisiológicas, a atividade das MMPs é regulada em vários níveis: transcrição, ativação de precursores inativos (cimogênios), interação com componentes da matriz extracelular e inibição por inibidores endógenos, como o TIMP.

Crianças com hemangiomas em fase proliferativa apresentam níveis elevados das isoenzimas MMP-2 e MMP-9 em amostras de sangue e tecido. A MMP-9 está envolvida na migração de células endoteliais e na tubulogênese (o estágio inicial da angiogênese). Foi demonstrado que a inibição da MMP-9 retarda a angiogênese em células endoteliais microvasculares humanas.

Há evidências de que a expressão de MMP-9 e MMP-2 é regulada por receptores beta-adrenérgicos. O aumento da expressão de MMP-2 e MMP-9 causado por agonistas (epinefrina e norepinefrina) é inibido pelo propranolol. A diminuição da expressão de MMP-9 pelo propranolol leva à inibição da tubulogênese das células endoteliais, que é o mecanismo do efeito antiangiogênico do propranolol.

Os processos apoptóticos são regulados por diversas capsases, procapsases e proteínas da família do linfoma de células B tipo 2 (bcl-2). Na fase proliferativa, observa-se um baixo nível de apoptose em hemangiomas. No entanto, na fase de involução, a frequência de apoptose aumenta 5 vezes, e a expressão da proteína bcl-2, que inibe a apoptose, diminui paralelamente. O bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos com propranolol pode induzir apoptose em várias células: em células endoteliais ou de câncer pancreático. Curiosamente, o bloqueador beta1-seletivo metoprolol tem um efeito apoptótico significativamente menos pronunciado, e o bloqueador beta2-seletivo butoxamina induz apoptose mais fortemente do que o propranolol. Portanto, a indução de apoptose pode ser outro possível mecanismo do efeito terapêutico do propranolol em hemangiomas infantis.

Apesar de todas as vantagens do propranolol, ele, como qualquer medicamento, também apresenta desvantagens: efeitos colaterais. São eles: a conhecida bradicardia, hipotensão, bloqueio atrioventricular, broncoespasmo (geralmente em crianças com atopia), síndrome de Raynaud e, raramente, reações alérgicas cutâneas.

Se tais anormalidades estiverem presentes inicialmente, isso constitui uma contraindicação ao uso de propranolol. Daí a necessidade de uma seleção criteriosa dos pacientes antes do início do tratamento com este medicamento. O uso de betabloqueadores deve ser evitado durante a primeira semana de vida, quando os recém-nascidos atingem gradualmente a ingestão ideal de leite e as chances de desenvolver hipoglicemia espontânea são altas. A maioria dos bebês com hemangiomas que recebem tratamento são mais velhos e têm nutrição adequada.

O propranolol é usado em crianças pequenas para diversas indicações (hipertensão, cardiopatias congênitas, taquicardia supraventricular, síndrome do QT longo, tireotoxicose) na dose de até 8 mg/kg/dia. Complicações como hipotensão, bradicardia sinusal e hipoglicemia foram observadas durante o tratamento de hemangiomas com propranolol e não apresentaram significância clínica grave, mas indicaram a necessidade de observação e monitoramento cuidadosos de todos os bebês com hemangiomas tratados com propranolol. Os possíveis efeitos colaterais do propranolol têm significância clínica muito menor em comparação com o efeito colateral grave (diplegia espástica) de medicamentos antiangiogênicos usados anteriormente, como o interferon-α. Os efeitos indesejáveis inerentes à terapia com corticosteroides também são bem conhecidos.

O regime posológico proposto para o propranolol – 2-3 mg/kg em 2-3 doses – não leva em consideração as características individuais dos pacientes. O grau de biotransformação do propranolol varia significativamente entre os pacientes e, portanto, ao prescrever a mesma dose do medicamento, as concentrações podem diferir entre si em 10-20 vezes. Isso se deve ao fato de o propranolol ser metabolizado com a participação da isoenzima CYP2D6 do citocromo B-450, que apresenta polimorfismo genético. Toda a população é dividida em metabolizadores lentos, rápidos e normais. Uma mutação no gene CYP2D6 pode resultar na ausência da síntese dessa enzima, na síntese de uma proteína defeituosa sem atividade ou na redução da atividade. A prevalência de metabolizadores lentos entre diferentes grupos étnicos varia muito. Sabe-se que na população europeia, incluindo os russos, eles representam de 5 a 10%.

A importância clínica do metabolismo lento está no aumento do efeito do propranolol prescrito em doses terapêuticas normais e no desenvolvimento muito mais frequente e precoce (devido à diminuição da depuração) de efeitos colaterais como hipotensão, bradicardia, bloqueio atrioventricular e broncoespasmo.

Os metabolizadores extensivos do CYP2D6 são portadores de um alelo mutante que é uma duplicação do gene CYP2D6.

Nesses pacientes, deve-se esperar uma diminuição no efeito terapêutico devido à biotransformação e eliminação aceleradas do medicamento, portanto, o propranolol deve ser prescrito a eles em uma dose aumentada de 3 mg/kg ou mais frequentemente - 4 vezes ao dia.

No entanto, mesmo com um nível normal de metabolismo do propranolol, seu uso prolongado leva a uma diminuição na biotransformação do fármaco, o que é acompanhado por um aumento no período de sua meia-eliminação. Consequentemente, a frequência de administração do fármaco deve ser reduzida ou a dose deve ser reduzida para 1/4-1/2 da dose inicial. Portanto, seria aconselhável determinar a atividade inicial do CYP2D6 em pacientes com hemangioma infantil antes da prescrição de propranolol, o que permitirá identificar grupos de pessoas com metabolismo lento, rápido e normal de propranolol para selecionar um regime posológico apropriado para cada paciente, a fim de otimizar a dose de propranolol e seu efeito terapêutico. Ao mesmo tempo, se for impossível determinar as isoenzimas do citocromo P450, o tratamento com propranolol pode ser iniciado com uma dose inicial de 1 mg/kg com uma frequência de administração de 2 vezes ao dia e, na ausência de alteração significativa na frequência cardíaca, pressão arterial ou quaisquer outros efeitos colaterais, pode ser aumentado para o nível recomendado de 2 mg/kg 3 vezes ao dia.

Levando em conta o exposto, os autores propõem as seguintes táticas para monitorar pacientes prescritos com propranolol.

Nas primeiras 6 horas após a administração de propranolol, a pressão arterial e o pulso são monitorados a cada hora. Se não houver efeitos colaterais, a criança é liberada para tratamento domiciliar e examinada após 10 dias, e depois uma vez por mês, para avaliar a tolerabilidade do medicamento. Ao mesmo tempo, a pressão arterial, o pulso e o peso são medidos (para ajuste da dose). Se possível, uma ultrassonografia do tumor é realizada no 60º dia de tratamento. A cada consulta, o tumor é fotografado. Uma fita métrica comum também pode ser usada para medir o tumor.

Estudos clínicos do uso de propranolol para o tratamento de hemangioma infantil foram conduzidos no Hospital Clínico Infantil Russo (Moscou).

O objetivo do estudo é determinar indicações, desenvolver regimes de tratamento, monitorar a terapia medicamentosa e os critérios de eficácia no tratamento do hemangioma infantil com bloqueadores da angiogênese.

Foram selecionados pacientes com hemangioma infantil em estágio proliferativo (45 pacientes de 2 meses a 1,5 ano). O estudo não incluiu pacientes com contraindicações à administração de betabloqueadores.

Todos os pacientes incluídos no estudo receberam propranolol por um período de 6 meses. A dose inicial foi de 1 mg/kg/dia. Em caso de regressão tumoral leve, a dose foi aumentada para 3 mg/kg/dia ou prednisolona foi prescrita adicionalmente, e em pacientes com mais de 1 ano de idade, foi realizada oclusão endovascular.

Antes do tratamento, foi realizada uma descrição detalhada do estado local e a coleta de fotografias. Após a prescrição da terapia, o estado local foi avaliado diariamente durante 7 dias e, posteriormente, uma vez por mês.

Para determinar a segurança da terapia, os pacientes foram submetidos a eletrocardiograma com avaliação da frequência cardíaca e da condução atrioventricular antes da prescrição do tratamento. Durante os primeiros 7 dias, a frequência cardíaca foi medida diariamente e, no sétimo dia, o eletrocardiograma foi realizado (e posteriormente, mensalmente). Em pacientes com mais de 10 anos de idade, a pressão arterial também foi monitorada e a função respiratória externa foi avaliada.

Em caso de bradicardia, bloqueios atrioventriculares grau II-III, hipotensão arterial e bronco-obstrução, a terapia foi descontinuada.

Os resultados foram avaliados pela cessação do crescimento e redução do tamanho do hemangioma, pela redução de sua densidade e brilho de cor, bem como pela cura de distúrbios tróficos na superfície do tumor e pela ausência de dinâmica clínica negativa.

O tratamento de seis meses foi concluído em 10 pacientes, o tratamento foi descontinuado em 6 pacientes devido a efeitos colaterais e o tratamento é continuado em 29 pacientes. Todos aqueles que concluíram o tratamento apresentaram regressão completa do hemangioma, mas três pacientes necessitaram de aumento na dose de propranolol e um paciente foi submetido a oclusão endovascular. Naqueles que continuaram o tratamento, os hemangiomas estão em diferentes estágios de regressão, mas a taxa de regressão varia. Em 11 pacientes, é insuficiente, o que exigiu ajustes no tratamento: aumento da dose de propranolol (10 pacientes), adição de outros métodos de tratamento, incluindo a administração de corticosteroides (3 pacientes) e oclusão endovascular (5 pacientes).

Nossos estudos demonstram que o propranolol é eficaz e seguro o suficiente para o tratamento de hemangiomas infantis e pode ser usado como medicamento de primeira linha. O efeito terapêutico pronunciado do propranolol no crescimento do hemangioma pode ser devido a três mecanismos moleculares: vasoconstrição, inibição da angiogênese e indução de apoptose. Todos eles podem estar envolvidos em todas as fases do tratamento: precoce (alteração da cor da superfície do hemangioma), intermediária (cessação do crescimento do hemangioma) e tardia (regressão tumoral). A apoptose nem sempre resulta na regressão completa do hemangioma, e seu crescimento pode ser retomado após a descontinuação do tratamento com propranolol. O tratamento deve ser continuado até que a fase proliferativa do hemangioma esteja completa. Mais estudos são necessários para desenvolver um protocolo de dosagem ideal para cada paciente.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Novas Possibilidades no Tratamento de Hemangiomas Infantis com Propranolol // Medicina Prática. 8 (64) de dezembro de 2012 / Volume 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]