A doença dos medicamentos no problema das reacções adversas a medicamentos: estado atual da arte

No século XX, os efeitos colaterais dos medicamentos e as doenças induzidas por medicamentos continuam sendo os problemas médicos e sociais mais urgentes.

Segundo a OMS, os efeitos colaterais dos medicamentos atualmente ocupam o 5º lugar no mundo, depois das doenças cardiovasculares, oncológicas, pulmonares e lesões.

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Causas de doenças induzidas por drogas

As razões para o aumento anual constante de casos de reações adversas a medicamentos e doenças induzidas por medicamentos são:

• violação da ecologia do meio ambiente;
• a presença de pesticidas, conservantes, antibióticos e agentes hormonais em produtos alimentares;
• duração de um curso de tratamento com medicamentos (MP) para muitas doenças;
• polifarmácia (no contexto do estresse, da urbanização, da quimicalização da indústria, da agricultura e da vida cotidiana);
• automedicação;
• irresponsabilidade da política estatal em matéria de venda de medicamentos (sem receita);
• boom farmacológico (crescimento na produção de medicamentos de marca, genéricos, suplementos alimentares).

O boom farmacêutico é evidenciado pelos números de utilização no mercado farmacêutico ucraniano de mais de 7 mil medicamentos em 15 mil formas farmacêuticas, produzidos por 76 países. Esses dados são confirmados pelos volumes de vendas em farmácias de medicamentos de produção nacional e estrangeira em termos monetários, físicos e equivalentes em dólares.

De todas as manifestações de efeitos colaterais de medicamentos, de acordo com o Centro Ucraniano para o Estudo da PDLS, 73% são reações alérgicas, 21% são efeitos colaterais associados à ação farmacológica dos medicamentos e 6% são outras manifestações. Em dermatovenereologia, as manifestações de efeitos colaterais de medicamentos mais frequentemente registradas incluem:

• reações alérgicas verdadeiras (doença medicamentosa e sérica) - 1-30%;
• reações tóxico-alérgicas - 19%;
• reações pseudoalérgicas - 50-84%;
• farmacofobia - sem dados.

Apesar do longo histórico de problemas de efeitos colaterais de medicamentos e doenças induzidas por medicamentos, ainda há muitas questões não resolvidas e discutíveis: a falta de estatísticas oficiais, a falta de uma visão unificada sobre sua terminologia e classificação, a falta de conformidade da terminologia nacional de verdadeiras reações alérgicas a medicamentos com a terminologia da CID-10ª revisão, questões de diagnóstico de efeitos colaterais de medicamentos e doenças induzidas por medicamentos e, em particular, a conveniência de realizar testes cutâneos com medicamentos antes da cirurgia e do início da terapia com antibióticos, questões de terapia para doenças induzidas por medicamentos.

Atualmente, as estatísticas oficiais são apenas a ponta do iceberg, já que praticamente não são mantidas.

Não existe uma classificação universalmente aceita para reações adversas a medicamentos. As principais abordagens (etiológica e clínico-descritiva), utilizadas anteriormente na elaboração das classificações, não se aplicaram neste caso, uma vez que se sabe que um mesmo medicamento pode causar quadros clínicos diferentes e vice-versa. Portanto, o princípio patogênico é frequentemente utilizado como base para as classificações atuais de reações adversas a medicamentos. A classificação que melhor se adapta aos conceitos modernos é aquela que distingue:

• efeito colateral farmacológico;
• efeito colateral tóxico;
• efeito colateral causado por um distúrbio do sistema imunológico;
• reações pseudoalérgicas a medicamentos;
• efeito cancerígeno;
• efeito mutagênico;
• efeito teratogênico;
• efeitos colaterais causados por bacteriólise maciça ou alterações na ecologia dos micróbios (reação de Jarisch-Herxheimer, candidíase, disbacteriose);
• dependência de drogas (dependência de drogas e abuso de substâncias, tolerância, síndrome de abstinência, reações psicogênicas e psicofobia).

Na prática clínica, de todos os tipos de efeitos colaterais da farmacoterapia, os mais comuns são as reações causadas por um distúrbio do sistema imunológico do corpo, as chamadas reações alérgicas verdadeiras. No entanto, a questão de sua terminologia ainda é discutível. Se E. A. Arkin (1901), E. M. Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), N. M. Gracheva (1978) chamaram as manifestações de reações alérgicas verdadeiras a medicamentos de "doença medicamentosa", considerando-a um análogo da "doença do soro", outros pesquisadores - alergia a medicamentos, toxicodermia. Entretanto, de acordo com observações clínicas de longo prazo e estudos experimentais conduzidos por nosso instituto, há motivos para considerar as verdadeiras reações alérgicas a medicamentos não como um sintoma ou síndrome, mas como uma doença multifatorial independente – como uma segunda doença que se desenvolve no contexto de qualquer processo patológico e administração repetida de doses terapêuticas médias de medicamentos, causada não tanto pelas características farmacológicas do medicamento, mas pelas características do sistema imunológico do paciente e sua predisposição constitucional e genética. Os resultados dos estudos indicam que, com o desenvolvimento da doença medicamentosa, todos os sistemas do corpo estão envolvidos no processo patológico, apesar do fato de que clinicamente a doença pode progredir com dano predominante a um deles, mais frequentemente a pele. É por isso que a doença medicamentosa, juntamente com clínicos de todas as especialidades, é de particular interesse principalmente para dermatologistas.

O desenvolvimento de doenças induzidas por medicamentos baseia-se em mecanismos imunológicos que correspondem plenamente aos padrões de quaisquer outras reações alérgicas a um antígeno. Portanto, no curso da doença induzida por medicamentos, como em qualquer processo alérgico, distinguem-se três estágios: imunológico, patoquímico e fisiopatológico (ou estágio das manifestações clínicas). As características da doença induzida por medicamentos manifestam-se apenas no estágio imunológico e consistem no fato de que, nesse estágio, o fármaco passa de um hapteno para um antígeno completo, para o qual os linfócitos p começam a produzir anticorpos e linfócitos sensibilizados em grandes quantidades. Quanto mais antígeno entra no corpo, maior se torna a concentração de anticorpos e linfócitos sensibilizados. Em termos morfológicos e funcionais, as células sensibilizadas não diferem das normais, e uma pessoa sensibilizada é praticamente saudável até que o alérgeno entre novamente em seu corpo e ocorram reações antígeno-anticorpo, acompanhadas por uma liberação maciça de mediadores e distúrbios fisiopatológicos.

O desenvolvimento do processo alérgico em doenças induzidas por medicamentos geralmente ocorre de acordo com quatro tipos de reações alérgicas. Nesse caso, a degranulação dependente de IgE é iniciada apenas por alérgenos específicos, que já estão presentes no corpo e se ligam a moléculas de IgE fixadas na superfície de basófilos e mastócitos devido a um receptor especial de alta afinidade pelo fragmento Fc de IgE. Por sua vez, a ligação de um alérgeno específico à IgE forma um sinal transmitido por meio de receptores e inclui um mecanismo bioquímico de ativação tanto de fosfolipídios de membrana com a produção de trifosfato de inositol e diacilglicerol, quanto de fosfoquinase com subsequente fosforilação de várias proteínas citoplasmáticas. Esses processos alteram a proporção de AMPc e GMPc e levam a um aumento no conteúdo de cálcio citosólico, o que promove o movimento dos grânulos de basófilos para a superfície celular. As membranas dos grânulos e a membrana celular se fundem, e o conteúdo dos grânulos é liberado no espaço extracelular. Durante o processo de desgranulação dos basófilos e mastócitos do sangue periférico, coincidindo com a fase patoquímica da reação alérgica, mediadores (histamina, bradicinina, serotonina) e diversas citocinas são liberados em grandes quantidades. Dependendo da localização dos complexos antígeno-anticorpo (IgE-mastócitos ou basófilos do sangue periférico) em um órgão específico em choque, podem ocorrer diversas manifestações clínicas da doença medicamentosa.

Ao contrário das doenças induzidas por medicamentos, as reações pseudoalérgicas não apresentam estágio imunológico e, portanto, seus estágios patoquímico e fisiopatológico ocorrem sem a participação de anticorpos IgE alérgicos, com liberação excessiva de mediadores, o que ocorre de forma inespecífica. Três grupos de mecanismos participam da patogênese dessa liberação excessiva e inespecífica de mediadores na pseudoalergia: histamina; distúrbios da ativação do sistema complemento; distúrbios do metabolismo do ácido araquidônico. Em cada caso específico, o papel principal é dado a um desses mecanismos. Apesar das diferenças na patogênese das doenças induzidas por medicamentos e das reações pseudoalérgicas, no estágio patoquímico, em ambos os casos, os mesmos mediadores são liberados, o que causa os mesmos sintomas clínicos e torna seu diagnóstico diferencial extremamente difícil.

Em doenças induzidas por medicamentos, além de alterações na homeostase imunológica, ocorrem alterações na regulação neuroendócrina, nos processos de peroxidação lipídica e na proteção antioxidante. Nos últimos anos, o papel da ligação periférica do eritrão tem sido estudado na patogênese de doenças induzidas por medicamentos, o que permitiu identificar um aumento na heterogeneidade da população de eritrócitos circulantes com predominância de suas macroformas, uma alteração nas funções de barreira das membranas eritrocitárias, uma redistribuição dos gradientes potássio-sódio entre o plasma e os eritrócitos, manifestada pela perda do excesso de potássio e um aumento na entrada de íons sódio nas células, indicando uma violação da função de transporte de íons dos eritrócitos. Ao mesmo tempo, foi revelada uma dependência dos indicadores que caracterizam as propriedades físico-químicas dos eritrócitos dos sintomas clínicos de doenças induzidas por medicamentos. A análise desses estudos indica que os eritrócitos são um elo sensível no sistema periférico do eritrão nos mecanismos de desenvolvimento de doenças induzidas por medicamentos e, portanto, seus indicadores morfométricos, bem como o estado funcional de suas membranas, podem ser incluídos no algoritmo de exame de pacientes. Esses dados formaram a base para o desenvolvimento de métodos biofísicos para diagnóstico rápido de doenças induzidas por medicamentos, com base na medição dos níveis de absorção de ultrassom pelos eritrócitos, bem como na avaliação da taxa de sedimentação de eritrócitos na presença de alérgenos suspeitos de medicamentos, que se comparam favoravelmente aos testes imunológicos tradicionais, pois são mais sensíveis e permitem a realização do diagnóstico em 20 a 30 minutos.

O papel da síndrome de intoxicação endógena foi estabelecido na patogênese de doenças induzidas por medicamentos, como evidenciado pelo alto nível de peptídeos de molécula média, bem como o aparecimento da fração A com subfrações Al, A2, A3, ausentes em pessoas praticamente saudáveis, durante sua análise cromatográfica. A estrutura dos genes que controlam os mecanismos de resposta farmacológica e são responsáveis pela síntese de imunoglobulinas E e pelo desenvolvimento de alterações de sensibilização. Ao mesmo tempo, condições favoráveis para o desenvolvimento de sensibilização ocorrem principalmente em indivíduos com um fenótipo especial de sistemas enzimáticos, por exemplo, com atividade reduzida da acetiltransferase hepática ou da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase de eritrócitos, portanto, agora, mais do que nunca, é extremamente importante estudar o fenótipo na patogênese de doenças induzidas por medicamentos - manifestações externas do genótipo, ou seja, um conjunto de sinais em indivíduos propensos a desenvolver reações alérgicas a medicamentos.

A diversidade de tipos imunológicos em doenças induzidas por medicamentos é expressa pelo polimorfismo das manifestações clínicas - lesões generalizadas (multissistêmicas) (choque anafilático e condições anafilactoides, doença do soro e doenças semelhantes ao soro, linfadenopatias, febre medicamentosa)

• com lesões cutâneas predominantes:
• frequentemente encontrados (como urticária e edema de Quincke; pitiríase rósea de Gibert, eczema, vários exantemas),
• menos comuns (como eritema multiforme exsudativo; erupções vesiculares semelhantes à dermatite de Duhring; vasculite; dermatomiosite), raras (síndrome de Lyell; síndrome de Stevens-Johnson);
• com danos predominantes em órgãos individuais (pulmões, coração, fígado, rins, trato gastrointestinal);
• com lesão predominante dos órgãos hematopoiéticos (trombocitopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, agranulocitose);
• com dano predominante ao sistema nervoso (encefalomielite, neurite periférica).

Entretanto, ainda não há uma visão unificada sobre a classificação clínica das doenças induzidas por medicamentos.

A ausência na CID-10 de um termo que una as manifestações de reações alérgicas verdadeiras a medicamentos indica, em primeiro lugar, uma discrepância entre a terminologia internacional e a nossa e, em segundo lugar, não permite de fato estatísticas e nos obriga a estudar a prevalência de efeitos colaterais da farmacoterapia principalmente pelo número de solicitações.

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Diagnóstico de doença induzida por drogas

Com uma anamnese alergológica característica e manifestações clínicas típicas, o diagnóstico de doença induzida por medicamentos não causa dificuldades. O diagnóstico é confirmado de forma rápida e fácil quando há uma conexão temporária entre o uso de medicamentos e o desenvolvimento de um processo alérgico, a natureza cíclica do processo e sua remissão relativamente rápida após a suspensão do medicamento mal tolerado. Entretanto, dificuldades no diagnóstico diferencial entre doença induzida por medicamentos e a doença subjacente, para cuja complicação é frequentemente utilizado, não são incomuns, uma vez que os sintomas cutâneos da doença induzida por medicamentos apresentam grande semelhança com o quadro clínico de muitas dermatoses verdadeiras, algumas doenças infecciosas, bem como reações tóxicas e pseudoalérgicas.

Levando em conta o exposto acima, é utilizado um diagnóstico passo a passo da doença induzida por medicamentos:

• avaliação de dados de histórico de alergia e critérios clínicos para doenças induzidas por medicamentos;
• avaliação dos resultados dos exames clínicos e laboratoriais;
• avaliação de exame imunológico específico para identificação do fator etiológico do processo alérgico;
• diagnóstico diferencial entre reações alérgicas verdadeiras e pseudoalérgicas a medicamentos;
• diagnóstico diferencial de doenças induzidas por drogas e reações tóxicas;
• diagnóstico diferencial de doenças induzidas por medicamentos e algumas doenças infecciosas (sarampo, escarlatina, rubéola, varicela, sífilis secundária precoce e recorrente);
• diagnóstico diferencial de doenças induzidas por drogas e dermatoses verdadeiras;
• diagnóstico diferencial de doenças induzidas por drogas e reações psicogênicas (psicofobias).

O diagnóstico de reações alérgicas verdadeiras e pseudoalérgicas baseia-se principalmente em critérios subjetivos de suas diferenças (na pseudoalergia, de acordo com a anamnese alergológica, não há período de sensibilização; a duração das reações pseudoalérgicas é curta; não há reações repetidas com o uso de medicamentos quimicamente semelhantes). Dos critérios objetivos de diagnóstico diferencial, pode-se confiar apenas nos resultados de testes imunológicos específicos em tubo de ensaio, que, nas reações pseudoalérgicas a medicamentos, geralmente são negativos.

Os efeitos colaterais tóxicos dos medicamentos são indicados por:

• overdose de drogas; acúmulo de drogas devido à eliminação prejudicada causada por insuficiência hepática e renal; detecção de enzimopatias, que são caracterizadas por uma desaceleração no metabolismo de doses terapêuticas de drogas.
• Um teste intradérmico positivo com solução salina indica psicofobia.
• A maior controvérsia surge ao estabelecer o diagnóstico etiológico da doença induzida por medicamentos.
• Via de regra, o diagnóstico etiológico da doença induzida por medicamentos é realizado por meio de:
• testes provocativos (teste sublingual, teste nasal, testes cutâneos);
• testes imunológicos e biofísicos específicos.

Dos testes provocativos, os testes sublinguais, nasais e conjuntivais são relativamente raramente realizados, embora casos de complicações alérgicas não tenham sido descritos. Tradicionalmente, o estadiamento passo a passo dos testes de gota, aplicação, escarificação e intradérmicos é mais amplamente utilizado, cujo valor diagnóstico permanece discutível há várias décadas. Juntamente com os oponentes do uso de testes cutâneos para fins de prognóstico e diagnóstico de doenças medicamentosas, mesmo aqueles que confiam em seu estadiamento admitem sua inconveniência, associada ao perigo para a vida do paciente e ao baixo conteúdo de informação devido ao desenvolvimento de reações falso-positivas e falso-negativas. Enquanto isso, nos últimos anos, foi emitido um rascunho de uma nova ordem para melhorar o diagnóstico de doenças medicamentosas, na qual a ênfase do diagnóstico continua a ser colocada em testes cutâneos.

As causas mais comuns de reações falso-positivas de testes cutâneos são: aumento da sensibilidade dos capilares da pele à irritação mecânica; ação irritante inespecífica dos alérgenos devido ao seu preparo inadequado (o alérgeno deve ser isotônico e ter reação neutra); dificuldade na dosagem do alérgeno administrado; sensibilidade a conservantes (fenol, glicerina, timerosal); reações metalérgicas (reações positivas em determinada estação do ano com alérgenos aos quais os pacientes não reagem em outras épocas do ano); presença de grupos alergênicos comuns entre alguns alérgenos; uso de soluções não padronizadas para diluição de medicamentos.

São causas conhecidas de reações falso-negativas: ausência do alérgeno medicinal necessário; perda das propriedades alergênicas do medicamento devido ao seu armazenamento prolongado e inadequado ou durante o processo de diluição, uma vez que ainda não existem alérgenos medicinais padronizados; ausência ou diminuição da sensibilidade da pele do paciente causada por:

• ausência de anticorpos sensibilizadores da pele;
• estágio inicial de desenvolvimento de hipersensibilidade;
• depleção das reservas de anticorpos durante ou após uma exacerbação da doença;
• diminuição da reatividade da pele associada ao comprometimento do suprimento sanguíneo, inchaço, desidratação, exposição à radiação ultravioleta e idade avançada;
• tomado pelo paciente imediatamente antes de testar anti-histamínicos.

Um fator importante que limita o uso de testes cutâneos com medicamentos é seu valor diagnóstico relativo, uma vez que o registro de seus resultados positivos indica, até certo ponto, a presença de uma alergia, e os negativos não indicam de forma alguma a ausência de uma condição alérgica no paciente. Esse fato pode ser explicado pelo fato de que, em primeiro lugar, a maioria dos medicamentos são haptenos - alérgenos incompletos que se tornam completos somente quando se ligam às albuminas do soro sanguíneo. É por isso que nem sempre é possível recriar na pele uma reação adequada àquela que ocorre no corpo do paciente. Em segundo lugar, quase todos os medicamentos passam por uma série de transformações metabólicas no corpo, e a sensibilização se desenvolve, em geral, não ao medicamento em si, mas aos seus metabólitos, o que também pode ser considerado uma reação negativa ao medicamento em teste.

Além do baixo conteúdo informativo e do relativo valor diagnóstico, existem muitas outras contraindicações para os testes cutâneos, sendo as principais: fase aguda de qualquer doença alérgica; histórico de choque anafilático, síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson; doenças infecciosas intercorrentes agudas; exacerbação de doenças crônicas concomitantes; condições descompensadas em doenças do coração, fígado, rins; doenças do sangue, doenças oncológicas, sistêmicas e autoimunes; síndrome convulsiva, doenças nervosas e mentais; tuberculose e conversão do teste tuberculínico; tireotoxicose; diabetes mellitus grave; gravidez, amamentação, primeiros 2-3 dias do ciclo menstrual; idade inferior a três anos; período de tratamento com anti-histamínicos, estabilizadores de membrana, hormônios, broncodilatadores.

Um dos pontos importantes que limitam o uso de testes cutâneos é a impossibilidade de prever o desenvolvimento de efeitos colaterais não mediados pela imunoglobulina E. A implementação de testes cutâneos é complicada pela inadequação de medicamentos insolúveis para eles, bem como pela duração de sua implementação quando escalonada, especialmente considerando que o teste, em qualquer modificação, só pode ser realizado com um medicamento por dia, e seu valor diagnóstico é limitado a um curto período de tempo. Obviamente, levando em consideração todas as deficiências dos testes cutâneos com medicamentos, eles não foram incluídos nos padrões diagnósticos, ou seja, na lista de métodos obrigatórios para examinar pacientes com reações tóxico-alérgicas agudas a medicamentos, recomendada pelo Instituto de Imunologia do Ministério da Saúde da Federação Russa e pela Associação Russa de Alergistas e Imunologistas Clínicos. Enquanto isso, em inúmeras publicações não apenas do passado, mas também dos últimos anos, incluindo nos documentos legislativos da Ucrânia, os testes cutâneos continuam sendo recomendados tanto para o propósito de estabelecer um diagnóstico etiológico de uma doença medicamentosa quanto para o propósito de prevê-lo antes do início do tratamento, especialmente antes da administração de antibioticoterapia injetável. Assim, de acordo com a Portaria nº 127 do Ministério da Saúde e da Academia de Ciências Médicas da Ucrânia, de 2 de abril de 2002, "Sobre medidas organizacionais para a implementação de tecnologias modernas para o diagnóstico e tratamento de doenças alérgicas" e o Apêndice nº 2 a ela anexado, na forma de Instruções sobre o procedimento para a realização de diagnósticos de alergia a medicamentos em todas as instituições médicas e preventivas, ao prescrever tratamento a pacientes que utilizam antibióticos e anestésicos injetáveis, são regulamentados os testes cutâneos obrigatórios para prevenir complicações da farmacoterapia. De acordo com as instruções, o antibiótico é diluído com uma solução certificada de forma que 1 ml contenha 1.000 unidades do antibiótico correspondente. O teste cutâneo é realizado no antebraço, após limpeza da pele com solução de álcool etílico a 70% e afastamento de 10 cm da dobra do cotovelo, com intervalo de 2 cm entre os testes, e simultaneamente com no máximo 3 a 4 medicamentos, bem como em paralelo com controles positivo (solução de histamina a 0,01%) e negativo (líquido de diluição). Recomenda-se a realização principalmente de um teste de puntura, que, ao contrário de um teste de escarificação, é mais unificado, específico, estético, econômico, menos perigoso e traumático. Para aumentar ainda mais o conteúdo informativo do teste cutâneo, recomenda-se a realização de um teste de puntura rotacional, cuja essência é que, após a puntura da pele, uma lanceta especial é fixada por até 3 segundos e, em seguida, girada livremente 180 graus em uma direção e 180 graus na outra. A reação é registrada após 20 minutos (com reação negativa - sem hiperemia; com reação questionável - hiperemia de 1-2 mm).com reação positiva - 3-7 mm, com reação positiva - 8-12 mm, em caso de reação hiperérgica - 13 mm ou mais).

Nas Instruções sobre o procedimento para a realização de diagnósticos de alergias a medicamentos, além da natureza discutível da questão da legitimidade do uso de testes cutâneos com medicamentos para essa finalidade, há muitos outros pontos controversos quanto à tecnologia de sua implementação. Assim, de acordo com as instruções, um teste de provocação cutânea pode ser realizado em caso de reação alérgica do tipo reagina, enquanto em caso de reação dos tipos citotóxico e imunocomplexo, são indicados testes laboratoriais, e em caso de reação de hipersensibilidade tardia, testes laboratoriais e testes de aplicação. No entanto, como mostram as observações clínicas, antes de iniciar a antibioticoterapia injetável, é simplesmente impossível prever com antecedência o tipo de reação alérgica em um paciente com histórico alergológico descomplicado, caso essa reação se desenvolva repentinamente.

Não menos controversa é a indicação sobre a possibilidade de realizar testes cutâneos simultaneamente com 3-4 medicamentos, visto que existem opiniões opostas sobre o assunto, segundo as quais um teste cutâneo só pode ser feito com um medicamento no mesmo dia.

É duvidoso que seja possível implementar o postulado da instrução de que os testes cutâneos com medicamentos devem ser realizados sob a supervisão de um alergista ou de médicos que tenham recebido treinamento alergológico especial, incluindo medidas para fornecer cuidados de ressuscitação a pacientes com anafilaxia. Há um número limitado desses especialistas na Ucrânia, representados apenas por médicos de consultórios e hospitais alergológicos municipais e regionais e, portanto, os testes cutâneos com medicamentos em todas as instituições médicas e preventivas, de acordo com os documentos regulatórios, serão realizados, como antes, por profissionais médicos não treinados. De fato, o documento regulatório sobre a organização do serviço alergológico na Ucrânia não tem base econômica para sua implementação, uma vez que, dada a situação econômica do país, atualmente é tão irrealista treinar especialistas competentes em alergologia para todas as instituições médicas quanto fornecer a essas instituições instrumentos e kits de medicamentos padronizados para diagnósticos de triagem.

Considerando todas as deficiências e contraindicações dos testes cutâneos, bem como o aumento anual de reações alérgicas e pseudoalérgicas a medicamentos, a conveniência de seu uso com antibióticos antes do início da antibioticoterapia injetável é questionável, tanto em pacientes com dermatoses comuns com piodermite complicada, quanto em pacientes com infecções sexualmente transmissíveis, no período agudo ou subagudo da doença. Enquanto isso, apesar de todas as contraindicações e perigos dos testes cutâneos, bem como de seu baixo conteúdo informativo, os documentos legislativos relativos ao serviço dermatovenereológico continuam a insistir na conveniência de seu uso antes do início da antibioticoterapia, como evidenciado pelo projeto de nova ordem publicado pelo Ministério da Saúde e pela Academia Nacional de Ciências Médicas da Ucrânia sobre a melhoria do diagnóstico de doenças medicamentosas, no qual a ênfase ainda está nos testes cutâneos.

Em nossa opinião, como os testes cutâneos com medicamentos apresentam muitas contraindicações e limitações, além de serem perigosos para a vida dos pacientes e frequentemente carregados com a possibilidade de obter resultados falso-positivos e falso-negativos, é mais conveniente usar testes imunológicos específicos ao realizar diagnósticos etiológicos. A atitude em relação a eles, bem como aos testes cutâneos, não é menos controversa devido às suas deficiências: duração da implementação; falta de alérgenos de medicamentos de diagnóstico padronizados; dificuldades na aquisição da base material necessária (vivário, laboratório radioimune, microscópio de fluorescência, analisador de imunoensaio enzimático, sistemas de teste, etc.). Além disso, deve-se levar em consideração que ainda não existem alérgenos de medicamentos de diagnóstico padronizados, o que torna necessário trabalhar com alérgenos caracterizados por vários parâmetros físico-químicos, para os quais nem sempre é possível selecionar concentrações ideais, bem como seus solventes. Portanto, nos últimos anos, métodos biofísicos para diagnóstico rápido de doenças induzidas por medicamentos foram desenvolvidos, permitindo que diagnósticos etiológicos sejam realizados em 20 a 30 minutos, enquanto quase todos os testes imunológicos específicos exigem muito tempo para serem realizados.

Dentre esses métodos biofísicos de diagnóstico etiológico expresso de doenças induzidas por medicamentos, desenvolvidos na Instituição Estatal “Instituto de Dermatologia e Venereologia da Academia Nacional de Ciências Médicas da Ucrânia”, com base na avaliação, deve-se observar o seguinte:

• intensidade máxima de luminescência ultrafraca do soro sanguíneo pré-incubado com um alérgeno medicamentoso suspeito e induzido por peróxido de hidrogênio;
• a taxa de início da hemólise dos eritrócitos na presença de alérgenos medicamentosos suspeitos;
• velocidade de hemossedimentação na presença de alérgenos medicamentosos suspeitos;
• o nível de absorção de ultrassom em eritrócitos pré-incubados com um alérgeno medicamentoso suspeito.

Além disso, o instituto desenvolveu dispositivos de diagnóstico para diagnósticos etiológicos rápidos, avaliando: a velocidade de hemossedimentação (em colaboração com a Universidade Técnica Nacional de Rádio Eletrônica); o nível de absorção de ultrassom por eritrócitos pré-incubados com um alérgeno medicamentoso suspeito (em colaboração com a Fábrica de Instrumentos TG Shevchenko Kharkov).

Sistemas automatizados de informação (SIA), desenvolvidos em conjunto com a Universidade Politécnica Nacional de Kharkiv e o Instituto de Rádio Eletrônica de Kharkiv, fornecem grande auxílio no diagnóstico precoce de doenças induzidas por medicamentos. Eles permitem: identificar grupos de risco; quantificar o grau de risco de alergodermatoses para cada indivíduo examinado; avaliar o estado psicoemocional de trabalhadores e empregados de empresas; realizar seleção profissional automatizada de candidatos a emprego; manter registros de doenças alérgicas relacionadas ao trabalho e ocupacionais; analisar a eficácia de medidas preventivas; fornecer recomendações sobre a escolha de um complexo preventivo individual, dependendo do estado de homeostase imunológica e das capacidades adaptativas e compensatórias do corpo.

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Tratamento de doenças induzidas por medicamentos

O tratamento da bronquite medicamentosa é difícil devido à polissensibilização frequente, mesmo a corticosteroides e anti-histamínicos. Baseia-se em dados sobre mecanismos patogênicos e leva em consideração a condição do indivíduo. O tratamento da bronquite medicamentosa é realizado em duas etapas. Na primeira etapa do tratamento, são tomadas medidas para tirar o paciente do quadro agudo, sendo o método mais eficaz a remoção do medicamento ao qual o paciente está sensibilizado do corpo e do ambiente, bem como a exclusão de seu uso posterior, o que nem sempre é viável. Os principais medicamentos para manifestações agudas da bronquite medicamentosa nas condições modernas continuam sendo os corticosteroides. Um lugar importante na terapia é ocupado pelos anti-histamínicos e medidas que visam normalizar o equilíbrio hidroeletrolítico-proteico, por meio da introdução de soluções desintoxicantes (solução isotônica, reopoliglucina, hemodez) e diuréticos (lasix, furosemida, etc.). Enquanto isso, a falta de medicamentos hipossensibilizantes injetáveis modernos cria dificuldades no fornecimento de terapia intensiva a pacientes com choque anafilático.

Um lugar importante no tratamento de doenças medicamentosas com manifestações clínicas agudas é ocupado pela terapia externa. Além de loções, pomadas e cremes com corticosteroides são amplamente utilizados, cuja eficácia depende não apenas do corticosteroide ativo, mas também de sua base. Os cremes Advantan, Elokom e Celestoderm B merecem atenção especial e, em caso de infecção, Celestoderm com Garamicina e Diprogent.

A segunda fase do tratamento inicia-se na fase de remissão, durante a qual se realiza uma série de medidas com o objetivo de alterar a reatividade do paciente e prevenir futuras recaídas. Em caso de polissensibilização a medicamentos, frequentemente associada a alergias alimentares, bacterianas, a pólen, ao sol e ao frio, indica-se uma terapia não específica, que utiliza agentes dessensibilizantes tradicionais (corticosteroides e anti-histamínicos, cálcio, sódio, etc.). Entre os anti-histamínicos, dá-se preferência aos medicamentos de segunda geração (claritin, semprex, histalong) ou terceira geração (telfast, histafen, xizal), que apresentam elevada afinidade e força de ligação aos receptores HI, o que, aliado à ausência de efeito sedativo, permite o uso de medicamentos uma vez ao dia, por um longo período, sem a necessidade de substituí-los por outro anti-histamínico alternativo. Para pacientes com histórico de doenças recorrentes induzidas por medicamentos, o medicamento de escolha atualmente são os anti-histamínicos de terceira geração Telfast, Gistafen, Xyzal, que são livres dos efeitos colaterais dos medicamentos de segunda geração — efeitos nos sistemas nervoso central e cardiovascular.

A enterosorção (carvão ativado, sorbogel, polyphepan, enterodese, etc.) é usada com sucesso.

Com base em dados sobre a regulação neuro-humoral dos processos de imunogênese, são utilizados medicamentos com ação bloqueadora adrenérgica - bloqueadores adrenérgicos domésticos - pirroxano e butiroxano, que atuam seletivamente nos neurônios adrenérgicos concentrados no hipotálamo.

Considerando o papel do sistema nervoso autônomo nos mecanismos de desenvolvimento de doenças induzidas por medicamentos, é eficaz prescrever kvateron (dose diária de 0,04-0,06 g), que tem um efeito normalizador na disfunção do sistema nervoso autônomo devido ao bloqueio dos receptores H-colinérgicos dos gânglios autônomos. Medicamentos antioxidantes (vitaminas A, E, C, etc.), acupuntura e sua variedade, a terapia de qigong, são eficazes. Demonstrou-se um uso mais amplo de outros métodos de tratamento não medicamentosos e fisioterapêuticos, como eletrossono, terapia de micro-ondas nas glândulas suprarrenais, magnetoterapia, terapia de ultrassom, terapia UHF, eletroforese medicamentosa, psicoterapia, hipnose, climatoterapia, hipotermia, etc.

Entre os novos métodos de tratamento de doenças induzidas por medicamentos desenvolvidos no instituto, destacam-se:

• um método complexo-sequencial, que consiste no efeito sequencial de um complexo de medicamentos em vários níveis de integração do corpo, começando pelas partes superiores do sistema nervoso central e terminando nos órgãos de imunogênese;
• um método de tratamento de pacientes com dermatoses alérgicas com anamnese alergológica complicada, que inclui a administração de ultrassom na área de projeção das glândulas supra-renais, que se distingue pelo fato de que um campo magnético alternado com intensidade de 1-2 W/cm2 é adicionalmente administrado diariamente à glândula timo por 10 minutos, em modo constante, enquanto o ultrassom é administrado em dias alternados, usando um emissor com diâmetro de 4 cm, uma técnica lábil, um modo pulsado, uma intensidade de 0,4 W/cm2, a duração do procedimento é de 5 minutos de cada lado até que ocorra a remissão clínica;
• um método de tratamento de pacientes com alergias a medicamentos, incluindo a prescrição de um complexo de agentes farmacológicos e influências fisioterapêuticas, que se distingue pelo fato de que, em caso de alergia verdadeira, o conflito imunológico é normalizado pela prescrição de terapia magnética usando o método transcerebral e ultrassom na área de projeção do timo, que são alternados em dias alternados com terapia de micro-ondas na área dos nódulos simpáticos cervicais e ultrassom na área da projeção do baço e, em caso de pseudoalergia, as relações córtico-hipotálamo-hipofisárias e a função hepática são corrigidas pela prescrição de terapia magnética na zona do colar e ultrassom na área da projeção do fígado, o nível de histamina - com anti-histamínicos, o nível de ácidos graxos insaturados - com antagonistas do cálcio e a atividade do complemento - com inibidores de proteólise, repetindo os regimes de tratamento até que ocorra a remissão clínica;
• um método de tratamento de pacientes com dermatoses alérgicas com anamnese alergológica complicada, incluindo a administração de ultrassom na área de projeção das glândulas supra-renais, que se distingue pelo fato de que a irradiação supracubital a laser é realizada adicionalmente por 15 minutos a uma potência de laser de 5 a 15 W, alternando esses procedimentos em dias alternados, e um campo magnético alternado com uma intensidade de 1-2 W também é administrado à glândula timo diariamente por 10 minutos em modo constante até que ocorra remissão clínica;
• um método de tratamento de dermatoses com anamnese alergológica complicada, incluindo agentes farmacológicos, que se distingue pelo fato de que a eletrossonoforese com pirroxano (com hipertensão concomitante) ou butiroxano (com hipotensão concomitante e pressão arterial normal) é adicionalmente prescrita em dias alternados, e em dias desocupados - terapia de microondas na projeção das glândulas supra-renais;
• um método de tratamento de dermatoses com anamnese alergológica complicada, incluindo agentes farmacológicos, que se distingue pelo fato de que a eletroterapia de alta frequência é adicionalmente prescrita na projeção das glândulas supra-renais, que é alternada com o eletrossono, enquanto nos dias do eletrossono, a fonoforese ultrassônica de acetato de tocoferol é adicionalmente prescrita na projeção do fígado;
• um método de tratamento de dermatoses com anamnese alérgica sobrecarregada, incluindo agentes farmacológicos, que se distingue pelo fato de que a hipotermia local é adicionalmente prescrita, alternando com efeitos de baixa temperatura em 3-4 BAPs de ação reflexa geral e segmentar, enquanto a temperatura de exposição durante o curso da terapia é reduzida de + 20 para - 5 graus Celsius, e o período de exposição é aumentado de 1 para 10 minutos.

Quanto ao uso de novas tecnologias no tratamento da doença de polissensibilização induzida por medicamentos na fase de remissão, o aplicador de correção de ressonância de cargas de troca de informações "AIRES" pode ser considerado o meio de escolha, se o corpo for considerado um órgão que percebe e transmite um fluxo contínuo de informações, e a doença induzida por medicamentos for o resultado de uma falha de informação.

Considerando a doença induzida por medicamentos como uma quebra dos mecanismos de proteção e adaptação e uma violação da adaptação (má adaptação), que é acompanhada por alterações estruturais e funcionais em todos os níveis e, acima de tudo, por distúrbios dos sistemas neuroendócrino e imunológico, que são a base patogênica para o desenvolvimento da doença, nos últimos anos tem havido um interesse crescente no problema da imunoterapia, ou seja, prescrever aos pacientes um complexo de medicamentos que afetam ativamente a reatividade imunológica do corpo, dependendo dos distúrbios identificados em um ou outro elo do sistema imunológico.

Se considerarmos a doença induzida por medicamentos como um processo crônico recorrente e o estresse associado causado por uma violação da adaptação, isso implica o surgimento de alterações físicas e psicológicas com o desenvolvimento de sinais característicos da síndrome da fadiga crônica com sintomas astênicos, reduzindo a qualidade de vida dos pacientes e exigindo medidas de reabilitação, durante as quais é aconselhável dar preferência aos métodos não medicamentosos ou sua combinação com agentes hipossensibilizantes.

Resumindo tudo o que foi dito acima, deve-se notar que, juntamente com os sucessos no problema da doença medicamentosa, ainda existem muitas questões não resolvidas. Assim, a questão de trabalhar com a Classificação Estatística Médica Internacional de Doenças, Décima Revisão (CID-10) permanece em aberto. Não há estatísticas oficiais sobre a prevalência da doença medicamentosa, o que impossibilita a análise de sua dinâmica por região, complicando a implementação de medidas preventivas, antirrecaída e de reabilitação entre pacientes e grupos de risco. Dificuldades no diagnóstico diferencial de doença medicamentosa e dermatoses verdadeiras (urticária, vasculite, eczema, etc.), algumas doenças infecciosas (escarlatina, sarampo, rubéola, escabiose, sífilis recorrente, etc.), reações psicogênicas e pseudoalérgicas a medicamentos criam uma situação na qual é difícil para um médico fazer um diagnóstico correto, em conexão com o qual os pacientes com doença medicamentosa são frequentemente registrados sob outros diagnósticos. A situação é agravada pelo fato de que, mesmo que, com base na anamnese alergológica e nos dados clínicos, haja suspeita de que o paciente esteja desenvolvendo uma doença induzida por medicamentos, a maioria dos médicos não consegue confirmar seu diagnóstico clínico com os resultados de testes imunológicos específicos, devido ao fato de muitas instituições médicas simplesmente não se envolverem em diagnósticos etiológicos.

Entre as questões controversas, pode-se destacar a falta de uma visão unificada sobre a terminologia e classificação das doenças induzidas por medicamentos, bem como a conveniência ou não de testes cutâneos com medicamentos antes da cirurgia e do início da antibioticoterapia. Não menos controversas são as questões de consenso entre dermatologistas e alergistas sobre o manejo de pacientes com doenças induzidas por medicamentos e outras dermatoses alérgicas. Sabe-se que a responsabilidade funcional dos alergistas é identificar o fator etiológico das alergias e tratá-las principalmente com alérgenos específicos. No entanto, observações de longo prazo mostram que o tratamento específico de doenças induzidas por medicamentos e dermatoses alérgicas praticamente não é usado atualmente. O diagnóstico específico para identificar o medicamento responsável pelo desenvolvimento de uma condição alérgica é importante, mas ainda auxiliar. O papel principal no diagnóstico de doenças induzidas por medicamentos, juntamente com os dados da anamnese alergológica, é o quadro clínico. Portanto, para pacientes com doenças induzidas por medicamentos com manifestações predominantemente cutâneas, que são as mais comuns, o especialista responsável é o dermatologista, pois somente ele é capaz de realizar o diagnóstico diferencial de manifestações clínicas semelhantes a qualquer dermatose verdadeira. Um alergista, mesmo qualificado, mas sem conhecimento em dermatologia, pode interpretar incorretamente as manifestações clínicas e confundir uma doença de pele ou infecciosa com uma doença induzida por medicamentos.

Prof. E. N. Soloshenko. Doenças induzidas por medicamentos no problema dos efeitos colaterais dos medicamentos: estado atual // International Medical Journal - Nº 3 - 2012