Reaproveitando medicamentos humanos aprovados para tratar doenças por príons

Príons são agentes patogênicos anormais que podem ser transmitidos e causar o mau dobramento de certas proteínas celulares normais. Doenças por príons é o nome geral para um grupo de doenças neurodegenerativas incuráveis e fatais que afetam não apenas humanos, mas também animais selvagens e domésticos. Essas doenças incluem a doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) em humanos, a encefalopatia espongiforme bovina (BSE, ou “doença da vaca louca”) e a doença debilitante crônica (CWD), que afeta cervos, alces e alces.

O principal acontecimento nestas doenças é a conversão da proteína prião (PrPC) da sua forma normal para uma estrutura patológica (PrPSc), que é tóxica para os neurónios e pode auto-replicar-se ligando-se a moléculas de PrPC não convertidas. Esta capacidade de auto-replicação torna estas proteínas mal dobradas infecciosas, o que tem enormes implicações para a saúde pública.

Em um novo estudo, pesquisadores da Escola de Medicina Chobanian e Avdisian da Universidade de Boston identificaram 10 compostos que foram capazes de reduzir os níveis de PrPSc em células infectadas e mostraram que as moléculas mais potentes também poderiam prevenir a toxicidade observada quando o PrPSc foi aplicado. Para neurônios cultivados.

"É emocionante que cinco dessas moléculas já estejam em uso médico: rimcazol e haloperidol para o tratamento de condições neuropsiquiátricas, (+)-pentazocina para o tratamento da dor neuropática, e SA 4503 e ANAVEX2-73 estão em ensaios clínicos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico e da doença de Alzheimer, respectivamente", explicou o autor principal, Robert S.S. Mercer, Ph.D., que ensina bioquímica e biologia celular na escola.

Os investigadores estudaram inicialmente as propriedades antipriões destas moléculas porque eram conhecidas por se ligarem a receptores sigma (σ1R e σ2R), que se pensava estarem envolvidos na proliferação de priões. Usando a tecnologia de nocaute genético (CRISPR), eles descobriram que os receptores sigma não são os alvos dessas drogas em termos de suas propriedades antipríon.

Usando células Neuro2a (N2a) de um modelo experimental infectado por príon, essas células foram expostas a concentrações crescentes de cada droga e os níveis de PrPSc foram determinados. Eles então usaram a tecnologia CRISPR para “editar” os genes σ1R e σ2R para que eles não codificassem mais a proteína, e descobriram que isso não teve efeito na redução dos níveis de PrPSc observados com os medicamentos. Isto os levou a concluir que σ1R e σ2R não são responsáveis pelos efeitos antiprion destas drogas. Eles então testaram a capacidade desses medicamentos de inibir a conversão de PrPC em PrPSc e descobriram que eles não afetavam essas reações fora das células, indicando que outra proteína estava envolvida nas ações desses medicamentos.

As doenças causadas por priões têm enormes implicações para a saúde pública, desde a segurança do fornecimento de sangue até à desinfecção adequada dos instrumentos cirúrgicos utilizados na neurocirurgia, afirmam os investigadores. “Do ponto de vista clínico, acreditamos que este estudo identificou propriedades antipríon de medicamentos que já se mostraram seguros para uso em humanos. Por causa disso, especialmente dada a falta de tratamentos eficazes para essas doenças, esses compostos poderiam ser reaproveitados para o tratamento de doenças por príons", disse o autor sênior do estudo, David A. Harris, MD, PhD, é professor e presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Celular da escola.

Esses resultados são publicados on-line na revista ACS Chemical Neuroscience.