Efeitos do Ozempic no Cérebro? Semaglutida e Tirzepatida Associadas a Menor Risco de Demência e AVC Isquêmico

Um novo estudo de coorte publicado no JAMA Network Open acrescenta mais uma camada de discussão aos "benefícios inesperados" dos medicamentos GLP-1RA (semaglutida e tirzepatida). Uma análise de registros eletrônicos de saúde nos EUA constatou que, em pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade, aquelas que iniciaram o tratamento com semaglutida/tirzepatida apresentaram menor risco de demência, acidente vascular cerebral isquêmico e morte por todas as causas do que pacientes comparáveis que tomaram outros medicamentos antidiabéticos. Trata-se de uma associação, não de prova de causalidade, mas o sinal é convincente e consistente com os mecanismos biológicos de proteção neurovascular.

Contexto do estudo

Diabetes tipo 2 e obesidade aumentam o risco de demência vascular e acidente vascular cerebral isquêmico: inflamação crônica, resistência à insulina no cérebro, dislipidemia, hipertensão e danos à microcirculação contribuem para isso. Mesmo com um bom controle glicêmico, alguns pacientes ainda apresentam alto risco neurovascular, portanto, a atenção está se voltando para terapias que melhoram simultaneamente o metabolismo e o peso corporal e podem afetar a relação vascular e neuroinflamatória.

Os agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) – e especialmente a semaglutida, mas também a tirzepatida (um agonista duplo de GIP/GLP-1) – demonstraram grandes efeitos na perda de peso, na glicemia e em uma série de fatores de risco cardiovascular nos últimos anos. Há uma lógica biológica em seu possível "benefício neurovascular": em modelos animais, a ativação da sinalização de GLP-1 reduz a neuroinflamação, melhora a função endotelial, afeta a patologia da proteína tau-amiloide e, no leito vascular, afeta a reatividade e a trombossuscetibilidade. Clinicamente, isso pode se manifestar como menos acidentes vasculares cerebrais e declínio cognitivo – mas tais descobertas requerem dados em humanos.

Até recentemente, os dados humanos eram fragmentados: amostras de coorte pequenas, acompanhamento curto, desfechos heterogêneos. As comparações observacionais são complicadas pela confusão de indicações e pelo "efeito do usuário saudável": quem recebe medicamentos modernos frequentemente difere no acesso ao tratamento, na motivação e na terapia concomitante. Plataformas modernas de prontuários eletrônicos e correspondência por escore de propensão reduzem esses fatores de confusão, mas não os eliminam completamente; portanto, quaisquer sinais de coortes devem ser interpretados como associações e não como causalidade comprovada.

Nesse contexto, um amplo estudo baseado em EHR representa um passo em direção à resposta a uma questão prática: o início da terapia com semaglutida/tirzepatida em pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade está associado a um menor risco de demência, acidente vascular cerebral isquêmico e morte em comparação com regimes antidiabéticos alternativos? Mesmo com associações positivas, o próximo passo necessário são ensaios clínicos randomizados ou, pelo menos, pragmáticos com desfechos cognitivos e vasculares para entender quanto do efeito se deve à perda de peso e à melhora dos fatores de risco, e quanto se deve aos efeitos diretos da classe no cérebro e nos vasos sanguíneos.

A coisa mais importante em duas linhas

• Amostra: 60.860 adultos (após correspondência 1:1; idade média ~58, 50% mulheres) da rede TriNetX; acompanhados por até 7 anos.
• Resultados: menor risco de demência (HR 0,63; IC 95% 0,50-0,81), acidente vascular cerebral isquêmico (HR 0,81; 0,70-0,93) e morte por qualquer causa (HR 0,70; 0,63-0,78). O efeito é mais pronunciado em pessoas com ≥60 anos, em mulheres e com IMC de 30-40.

Quem e como foi estudado

O estudo é retrospectivo, utilizando dados de prontuários eletrônicos de saúde (TriNetX, dezembro de 2017 - junho de 2024). Dois grupos foram comparados:

• GLP-1RA: semaglutida ou tirzepatida;
• Outros antidiabéticos: metformina, sulfonilureia, inibidores da DPP-4, SGLT2, tiazolidinedionas, α-glicosidase.

Usamos a correspondência de pontuação de propensão para ajustar as características basais e modelos de riscos proporcionais de Cox para calcular HRs para os resultados: demência, doença de Parkinson, ICI, acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia intracerebral e mortalidade total.

O que mudou - em números

• Demência: HR 0,63 (risco relativo de −37%).
• Acidente vascular cerebral isquêmico: HR 0,81 (−19%).
• Morte por qualquer causa: HR 0,70 (−30%).
• Subgrupos: maior benefício em ≥60 anos, mulheres, IMC 30-40.

O que não foi encontrado

• Doença de Parkinson - sem diferenças significativas.
• AVC hemorrágico — também sem diferenças.
  Essas nuances também são enfatizadas pelo resumo editorial do JAMA.

Como isso pode funcionar (pistas mecânicas)

• Efeito anti-inflamatório no sistema nervoso central e nos vasos sanguíneos, redução da neuroinflamação.
• Melhora da função endotelial e do controle metabólico (glicose, peso, pressão arterial) → menor risco vascular.
• Possíveis efeitos diretos da sinalização do GLP-1 no cérebro.
  As hipóteses são consistentes com as descobertas do comunicado à imprensa e dos materiais que o acompanham.

O que isso significa para o paciente e para o médico?

• Em pessoas com diabetes tipo 2 + obesidade, a terapia com semaglutida/tirzepatida pode não apenas ajudar com o açúcar e o peso, mas também estar associada a melhores resultados neurovasculares.
• Isso não constitui prova de causalidade: fatores não observados (estilo de vida, acesso a cuidados, comorbidades) podem ter influenciado as escolhas de tratamento. As decisões de tratamento permanecem individuais e baseadas em indicações clínicas.

Limitações a ter em mente

• Design observacional → confusão residual é inevitável, mesmo com correspondência.
• Com base nos códigos EHR: possíveis erros de classificação de eventos.
• Não há randomização de dose/duração nem controle rigoroso de medicamentos concomitantes.
• São necessários ECRs e confirmação prospectiva do benefício neurovascular.

Resumo

Em pacientes obesos com diabetes tipo 2, a semaglutida/tirzepatida está associada a um menor risco de demência, acidente vascular cerebral isquêmico e morte em até 7 anos. Este é um sinal encorajador, mas observacional: reforça a ideia de que os GLP-1RA podem proporcionar benefícios neurovasculares além do controle glicêmico – e define a agenda para futuros ensaios clínicos randomizados.

Fonte: Lin HT et al. Neurodegeneração e AVC após Semaglutida e Tirzepatida em Pacientes com Diabetes e Obesidade. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Comunicado de imprensa publicado em 15 de julho de 2025.